Myoepithelial carcinoma of bones and soft tissues in children: a single-center experience

Full Text

Миоэпителиальные опухоли мягких тканей – это гетерогенная группа новообразований, которые имеют общие морфологические, иммунофенотипические и молекулярно-генетические черты со своими аналогами в слюнных железах. Среди миоэпителиальных опухолей выделяют как доброкачественные (миоэпителиома и смешанная опухоль), так и злокачественные (миоэпителиальная карцинома (МК)) [1, 2].

МК мягких тканей (МКМТ) представляет собой агрессивное злокачественное новообразование неопределенного происхождения с морфологическими и иммуногистохимическими (ИГХ) признаками эпителиальной и гладкомышечной дифференцировки. В 40% случаев педиатрических МК отмечается потеря ядерной экспрессии INI1, происходящей в результате делеции гена SMARCB1. До 50% всех миоэпителиальных опухолей мягких тканей демонстрируют наличие аберраций гена EWSR1 или альтернативных перестроек гена FUS [1, 3, 4].

МКМТ относятся к редким опухолям, встречающимся преимущественно у пациентов младше 50 лет. До 10% случаев МКМТ приходится на детскую популяцию, при этом отмечается тенденция к более неблагоприятному течению заболевания у детей. В литературе описаны единичные случаи МК костей (МКК), сведения об эпидемиологических особенностях данных опухолей крайне ограничены [1]. Пятилетняя общая выживаемость (ОВ) пациентов с МК составляет 46–50%, 5-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ) для локализованных форм – 35%. Сведения по показателю БСВ пациентов с метастатической МКМТ в литературе не представлены [2, 5, 6].

На сегодняшний день единых подходов к терапии МК не существует. «Золотым стандартом» лечения пациентов с локализованной формой заболевания является оперативное вмешательство, однако даже при проведении радикальной резекции вероятность развития локального рецидива крайне высока. Отсутствие оптимальной стратегии лечения пациентов с инициально метастатической или местно-распространенной формой заболевания, а также первично нерезектабельных опухолей обусловлено редкостью МК и невозможностью организации проспективных рандомизированных исследований [2, 7].

В данной статье представлен опыт ведения пациентов, страдающих МК, получавших лечение в условиях ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для анализа были отобраны пациенты с диагнозом МКМТ/МКК, установленным в референсной лаборатории НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева на основании характерной морфологии и иммунофенотипа опухоли с одновременной экспрессией маркеров эпителиальной и миогенной дифференцировки. Ядерная экспрессия INI1 оценивалась методом ИГХ-исследования. Молекулярно-генетический анализ образцов МК проводился с использованием методов флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), мультиплексной амплификации лигированных зондов (MLPA), высокопроизводительного секвенирования РНК с помощью панелей TruSight RNA fusion и TruSight RNA exome (Illumina, США), OncoFu Elite, (Nanodigmbio, Китай), полнотранскриптомного секвенирования РНК с использованием набора VAHTS Universal V8 RNA-seq Library Prep Kit for Illumina (Vazyme, Китай), а также секвенирования ДНК с применением кастомизированных панелей генов, задействованных в патогенезе солидных опухолей у детей – QIAseq (Qiagen, Германия) и COP4 (ParSeq Lab, Россия). Метод FISH применялся для оценки наличия перестроек гена EWSR1, а также делеций генов EWSR1 и SMARCB1, метод MLPA – для выявления делеций гена SMARCB1. Секвенирование РНК проводилось в целях обнаружения экспрессии химерных генов, а ДНК – для поиска нуклеотидных вариантов и аномалий числа копий генов.

Инициальная визуализация первичного очага проводилась при помощи мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) и/или магнитно-резонансной томографии (МРТ) с контрастным усилением (КУ). Для оценки распространенности опухолевого процесса выполнялись МСКТ органов грудной клетки с КУ, остеосцинтиграфия с технецием или позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ), с ¹⁸F-фтордезоксиглюкозой (¹⁸F-ФДГ).

Стадирование МКМТ проводилось в соответствии с протоколом Cooperative Weichteilsarkom Study Group [8], МКК – согласно критериям American Joint Committee on Cancer, 8^th Edition [9].

В 6 (85,7%) из 7 случаев специфическая терапия основывалась на рекомендациях итальянского национального проекта по изучению редких опухолей у детей Tumori Rari in Eta` Pediatrica (TREP). В 4 (57,1%) случаях локализованных МК в адъювантном режиме проведены курсы полихимиотерапии (ПХТ) по схеме ICpE (этопозид 60 мг/м² в дни 1–5, цисплатин 20 мг/м² в дни 1–5, ифосфамид 900 мг/м² в дни 1–5). В 1 случае локализованной первично нерезектабельной МКМТ, а также в 1 из 2 случаев метастатической МКМТ в неоадъювантном режиме проведено 4 курса ICpE, после операции – курсы IVE (ифосфамид 3 г/м² в дни 1–3, винкристин 1,5 мг/м² в день 1, этопозид 150 мг/м² в дни 1–3) [7]. Во втором случае метастатической МКМТ, зарегистрированном в 2024 г., подход к лечению основывался на данных H. Aiba и соавт. об успешном использовании комбинации АР: доксорубицин 37,5 мг/м² в дни 1–2, цисплатин 120 мг/м² в дни 1–3 с добавлением винорелбина в дозе 25 мг/м² в день 1 [6].

Тактика локального контроля определялась в рамках междисциплинарного консилиума с учетом возраста пациента, его соматического статуса, гистологического типа опухоли, локализации и размеров первичного очага, наличия или отсутствия отдаленных метастазов. В большинстве случаев в связи с локально агрессивным характером МК предпочтение отдавалось сочетанию оперативного этапа с дистанционной лучевой терапией (ДЛТ).

При развитии прогрессии или рецидива заболевания по решению междисциплинарного консилиума применялись различные комбинации локального контроля, цитостатической и молекулярно-направленной терапии. Оценка результатов лечения проведена по состоянию на 01.08.2025.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика пациентов

В исследование вошли 7 пациентов: 4 мальчика и 3 девочки с МКМТ и МКК, зарегистрированные в НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева в период с февраля 2017 г. по декабрь 2024 г. Медиана возраста составила 9,1 года (диапазон – 1,3–14,2 года). Подробная характеристика выборки представлена в таблице 1.

 

Таблица 1

Характеристика пациентов, вошедших в исследование

Table 1

The characteristics of patients included in the study

Пациент Patient	Пол Sex	Возраст, годы Age, years	Стадия по TNM TNM stage	Стадия по IRS IRS stage	Локализация первичного очага Primary site	Локализация отдаленных метастазов Location of distant metastases
№1	Женский Female	1,3	T2aN0M0	III	Мягкие ткани запястья Soft tissues of the wrist	–
№2	Мужской Male	14,2	T2bN0M0	III	Мягкие ткани подколенной области Soft tissues of the popliteal region	–
№3	Мужской Male	9,1	T2N0M0	–	Локтевая кость The ulna	–
№4	Мужской Male	12,2	T2aN0M0	III	Мягкие ткани запястья Soft tissues of the wrist	–
№5	Женский Female	12,8	T2bN1M1	IV	Мягкие ткани бедра Soft tissues of the thigh	Легкие, ЛУ средостения, паховой области и малого таза Lungs, mediastinal, inguinal, and pelvic lymph nodes
№6	Женский Female	4,6	Т2bN0M0	III	Пояснично- крестцовый отдел позвоночника The lumbosacral spine	–
№7	Мужской Male	3,2	T2bN0M1	IV	Мягкие ткани подвздошной области и бедра Soft tissues of the iliac region and the thigh	Легкие Lungs

 

Локализация опухоли, клиническая картина

Первично опухоль располагалась в мягких тканях у 6 (85,7%) пациентов (конечности – 4, мягкие ткани паравертебральной области – 1, мягкие ткани подвздошной области – 1) и в костях – у 1 (локтевая кость) (рисунок 1). Пять (71,4%) случаев МК носили локализованный характер, в 1 (14,3%) случае отмечалось метастатическое поражение легких, в 1 (14,3%) – поражение легких, лимфоузлов (ЛУ) средостения, малого таза и паховых ЛУ.

 

Рисунок 1

Случай №3: А – МКК, окраска гематоксилином и эозином, ×100. Интратрабекулярные пространства заполнены гиперклеточной опухолевой тканью из мономорфных округлых клеток с гиперхромными ядрами и скудной цитоплазмой; Б – инициальная МРТ предплечья с внутривенным КУ, Т1-взвешенное изображение, серия срезов. Объемное образование правой локтевой кости с наличием мягкотканного компонента – МК. Патологический перелом на границе верхней и средней трети

Figure 1

Case 3: A – myoepithelial carcinoma (MC) of bone, hematoxylin and eosin staining, ×100. The intertrabecular spaces are filled with hypercellular tumor tissue composed of monomorphic rounded cells with hyperchromatic nuclei and scant cytoplasm; Б – initial magnetic resonance imaging of the forearm with intravenous contrast enhancement, T1-weighted image, slice series. A space-occupying lesion of the right ulna with a soft tissue component – MC. A pathologic fracture at the junction of the upper and the middle thirds

 

В случаях МКМТ конечностей заболевание манифестировало с появления безболезненного объемного образования. При первичном поражении пояснично-крестцового отдела позвоночника с интраканальным распространением опухоли и спинальной компрессией у ребенка наблюдались нарушение походки и болевой синдром в нижних конечностях. У пациента с локализацией МКМТ в правой подвздошной области отмечались болевой синдром, а также ограничение объема движений в тазобедренном и коленном суставах. В случае МК локтевой кости первым симптомом стал патологический перелом.

Морфологическая и молекулярно-генетическая характеристика миоэпителиальной карциномы

В 4 (57,1%) из 7 анализируемых случаев по результатам ИГХ-исследования выявлена утрата ядерной экспрессии INI1 (таблица 2, рисунок 2А). Для молекулярно-генетического анализа было доступно 5 (71,4%) из 7 образцов. В 1 из 5 случаев методом FISH определена делеция гена EWSR, в 3 образцах с помощью MLPA были обнаружены делеции гена SMARCB1 (в 2 случаях – гетерозиготная, в 1 – гомозиготная). Анализ нуклеотидных вариантов, проведенный методом секвенирования ДНК, позволил обнаружить мутации в генах RET, NF1, PIK3CA, ROS1, CDKN2B, TSC1, ATM в 4 образцах. Данные аберрации были интерпретированы как обладающие потенциальной предиктивной значимостью (RET c.2777A>T p.His926Leu и NF1 c.1392+1G>A) и варианты с неясным клиническим значением, носящие неспецифический характер. Также в 1 случае была выявлена амплификация гена FGFR1.

 

Таблица 2

Иммуногистохимическая и молекулярно-генетическая характеристика опухолей

Table 2

Immunohistochemical and molecular genetic characteristics of the tumors

Пациент Patient	Ядерная экспрессия INI1 INI1 nuclear expression	Статус гена SMARCB1 SMARCB1 gene status	Статус гена EWSR1 EWSR1 gene status	Перестройки, выявляемые методом секвенирования РНК Rearrangements identified by RNA sequencing	Генетические варианты, выявляемые методом секвенирования ДНК Genetic variants identified by DNA sequencing
№1	Сохранена Retained	Норма Normal	Нет данных No data	Нет данных No data	RET c.2777A>T, p.H926L# NF1 c.1392+1G>A# PIK3CA c.2479C>T, p.Q827*§ ROS1 c.6628C>T, p.Q2210*§
№2	Утрачена Lost	Гомозиготная делеция локуса 22q11.23 (SMARCB1) Homozygous deletion at the 22q11.23 locus (SMARCB1)	Норма Normal	Отсутствуют Absent	CDKN2B c.155A>C, p.Q52P§
№3	Сохранена Retained	Нет данных No data	Нет данных No data	Нет данных No data	Нет данных No data
№4	Утрачена Lost	Гетерозиготная делеция локусов 22q11.22–11.23 (SMARCB1) Heterozygous deletion at the 22q11.22–11.23 loci (SMARCB1)	Гетерозиготная делеция локуса 22q12.2 (EWSR1) Heterozygous deletion at the 22q12.2 locus (EWSR1)	Отсутствуют Absent	Отсутствуют Absent
№5	Утрачена Lost	Гетерозиготная делеция экзона 6 гена SMARCB1 Heterozygous deletion of exon 6 of the SMARCB1 gene	Норма Normal	Отсутствуют Absent	TSC1 c.623G>A, p.S208N§
№6	Утрачена Lost	Нет данных No data	Нет данных No data	Нет данных No data	Нет данных No data
№7	Сохранена Retained	Норма Normal	Норма Normal	Нет данных No data	Амплификация FGFR1 (количество копий гена – 5)# ATM c.5262G>T, p.K1754N§ FGFR1 amplification (gene copy number – 5)# ATM c.5262G>T, p.K1754N§ FGFR1

Примечание. ^# – вариант интерпретирован как имеющий потенциальное предиктивное значение, уровень IIC согласно классификации соматических вариантов AMP/ASCO/CAP; ^§ – вариант интерпретирован как имеющий неясное клиническое значение, уровень III согласно классификации соматических вариантов AMP/ASCO/CAP.

Notes. ^# – variant is interpreted as having a potential predictive value, Tier II Level C according to the AMP/ASCO/CAP guidelines for the interpretation of somatic variants; ^§ – variant is interpreted as a variant of unknown clinical significance, Tier III according to the AMP/ASCO/CAP guidelines for the interpretation of somatic variants.

 

Рисунок 2

Случай №5: А – МКМТ, утрата ядерной экспрессии INI1 с положительным внутренним контролем, ×200; Б – МСКТ органов грудной клетки с внутривенным КУ. Многочисленные полиморфные очаговые образования обоих легких. Жидкостный компонент в правой плевральной полости

Figure 2

Case 5: A – MC of soft tissue, loss of INI1 nuclear expression with positive internal control, ×200; Б – multi-slice computed tomography of the chest with intravenous contrast enhancement. Numerous polymorphic focal lesions in both lungs. A liquid component in the right pleural cavity

 

С учетом вариабельного качества и количества нуклеиновых кислот, выделенных из фиксированного архивного материала, молекулярно-генетическое исследование с использованием секвенирования РНК было информативно не во всех случаях. При проведении высокопроизводительного секвенирования РНК пригодные для анализа данные были получены в 3 случаях. Ни в одном из них клинически значимых перестроек генов (включая EWSR1 и PLAG1) обнаружено не было. Важно отметить, что экспрессия химерных транскриптов с участием гена EWSR1 не отмечалась в образце, где методом FISH была выявлена его делеция. Результаты молекулярно-генетического исследования опухолей представлены в таблице 2.

Объем терапии и результаты лечения

Сводные данные об объеме проведенной терапии в каждом конкретном случае и соответствующих исходах представлены в таблице 3.

 

Таблица 3

Объем проведенной терапии и исходы

Table 3

Treatment administered and outcomes

Пациент Patient	Локальный контроль Local control	Схема ПХТ первой линии, количество курсов First-line multi-agent chemotherapy regimen, number of courses	Событие №1, время до события (мес) Event 1, time to event (months)	Противорецидивная терапия Therapy for relapsed disease	Исход, длительность наблюдения Outcome, follow-up duration
№1	Операция (R0) Surgery (R0)	ICpE №3	Метастатический рецидив, 4 Metastatic relapse, 4	Карбоплатин/паклитаксел №5, резекция очагов в легких, ампутация кисти, поддерживающая терапия по схеме винорелбин/циклофосфан, вандетаниб Carboplatin/paclitaxel (5 cycles), resection of pulmonary foci, amputation of the hand, maintenance therapy with vinorelbine/cyclophosphan/vandetanib	Жив, 98 мес Alive, 98 months
№2	Операция (R1), ДЛТ 60 Гр Surgery (R1), EBRT 60 Gy	ICpE №4	–	–	Жив, 9 мес Alive, 9 months
№3	Операция (R0), ДЛТ 54 Гр Surgery (R0), EBRT 54 Gy	ICpE №4	–	–	Жив, 35 мес Alive, 35 months
№4	Операция (R1), ДЛТ 54 Гр Surgery (R1), EBRT 54 Gy	ICpE №4	–	–	Жив, 16 мес Alive, 16 months
№5	Операция (R1) Surgery (R1)	AP + винорелбин №1 AP + vinorelbine (1 cycle)	Полиорганная недостаточность, смерть, 1 Multiple organ dysfunction, death, 1	–	Смерть от заболевания, 1 мес Death from disease, 1 month
№6	Операция (R2), ДЛТ 55,8 Гр Surgery (R2), EBRT 55.8 Gy	ICpE №4, IVE №3	Метастатическая прогрессия, 14 Metastatic progression, 14	Карбоплатин/паклитаксел №5, R2-резекция, КСО 36 Гр + буст на область метастаза до СОД 48,8 Гр Carboplatin/paclitaxel (5 cycles), R2 resection, CSI 36 Gy + boost to metastatic sites TRD of up to 48.8 Gy	Смерть от заболевания, 31 мес Death from disease, 1 months
№7	Операция (R0), ДЛТ 50,4 Гр Surgery (R0), EBRT 50.4 Gy	ICpE №4, IVE №3	Метастатический рецидив, 6 Metastatic relapse, 6	Карбоплатин/паклитаксел №1, VIT №1, ленватиниб Carboplatin/paclitaxel (1 cycle), VIT (1 cycle), lenvatinib	Смерть от заболевания, 10 мес Death from disease, 10 months

Примечание. СОД – суммарная очаговая доза.

Notes. EBRT – external beam radiation therapy; CSI – craniospinal irradiation; TRD – total radiation dose; AP – doxorubicin, cisplatin; ICpE – ifosfamide, cisplatin, etoposide; IVE – ifosfamide, vincristine, etoposide; VIT – vincristine, irinotecan, temozolomide.

 

Терапевтический план для пациентов с локализованными, первично резектабельными МК (таблица 3, пациенты №2–4) заключался в хирургическом удалении первичной опухоли с последующей химиолучевой терапией. В случае №3 удалось добиться R0-резекции, пациентам №2 и №4 ввиду сложной анатомической локализации была проведена R1-резекция. Впоследствии все пациенты получили 4 курса адъювантной химиотерапии в режиме ICpE. Учитывая склонность МК к местным рецидивам, локальный контроль был усилен ДЛТ. На момент написания работы все 3 пациента живы без событий со сроком наблюдения от 9 до 35 мес (таблица 3).

В случае №1 в ходе повторной операции была достигнута R0-резекция патологического образования, при этом витальные опухолевые клетки обнаруживались на расстоянии менее 1 мм от края резекции. В адъювантном режиме пациенту было проведено 3 курса ICpE, однако спустя 4 мес был зафиксирован метастатический рецидив с поражением легких. Терапия второй линии включала хирургическое удаление метастатических очагов в легких и 5 курсов ПХТ по схеме карбоплатин/паклитаксел, после чего у ребенка была констатирована комбинированная прогрессия заболевания. Пациенту были проведены ампутация кисти и повторная резекция очагов в легких, затем ребенок был переведен на поддерживающую терапию в режиме винорелбин/циклофосфамид. В результате проведения молекулярно-генетических тестов в ткани опухоли был выявлен вариант в гене RET p.H926L, обладающий потенциальной предиктивной значимостью, в связи с чем пациент получал терапию тирозинкиназным ингибитором вандетанибом. По прошествии 3 лет препарат был отменен ввиду длительности лечения и отсутствия данных о прогрессии заболевания. На момент написания работы срок наблюдения за пациентом составил 98 мес, из них 21 мес – после завершения специфической терапии.

Пациенту №6 с инициально нерезектабельной МКМТ было проведено 4 курса ICpE в неоадъювантном режиме, после чего была зафиксирована положительная динамика и выполнена частичная резекция опухоли. По результатам гистологического исследования отмечался полный лекарственный патоморфоз. В дальнейшем ребенок получил 3 курса ПХТ по схеме IVE и ДЛТ. Спустя 7 мес после завершения комплексной терапии у пациента была зафиксирована метастатическая прогрессия заболевания с поражением оболочек спинного мозга. Терапия второй линии, включавшая 5 курсов ПХТ в режиме карбоплатин/паклитаксел, частичную резекцию новообразования, а также краниоспинальное облучение (КСО) с бустом на область метастаза не позволила достичь контроля над заболеванием, и пациент погиб спустя 31 мес от постановки диагноза.

Пациенту №7 (МКМТ правой подвздошной области с метастатическим поражением легких) первоначально также было проведено 4 курса ПХТ по схеме ICpE. После 2 курсов ПХТ отмечалась положительная динамика в виде уменьшения размеров первичной опухоли и нивелирования легочных метастазов, после 4 курсов суммарное сокращение первичной опухоли составило 95%, что позволило провести радикальное удаление образования. В последующем параллельно с адъювантами курсами ПХТ в режиме IVE пациенту была проведена ДЛТ на область инициального распространения опухоли. Несмотря на достижение полного ответа, менее чем через 1 мес после завершения специфической терапии у ребенка был констатирован метастатический рецидив с билатеральным поражением почек (рисунок 3) и легких, при этом поражение почек подтверждено гистологически. Несмотря на противорецидивную ПХТ, включавшую режимы карбоплатин/паклитаксел и VIT (винкристин, иринотекан, темозоломид), а также молекулярно-направленную терапию мультикиназным ингибитором ленватинибом, который был назначен в связи с наличием амплификации гена FGFR1 в ткани опухоли, у ребенка отмечалась дальнейшая прогрессия заболевания. Пациент погиб спустя 10 мес от постановки диагноза.

 

Рисунок 3

Случай №7: А – метастаз МКМТ в паренхиму почки, окраска гематоксилином и эозином, ×200; Б – МРТ органов брюшной полости с внутривенным КУ, Т1-взвешенное изображение. Билатеральное поражение почек субстратом МК

Figure 3

Case 7: А – metastasis of soft tissue MC to the renal parenchyma, hematoxylin and eosin staining, ×200. Б – magnetic resonance imaging of the abdomen with intravenous contrast enhancement, T1-weighted image. Bilateral renal involvement by MC

 

В случае №5 с локализацией первичного очага в области передней поверхности правого бедра и метастатическим поражением легких, ЛУ средостения, малого таза, а также паховых ЛУ (рисунок 2Б) пациенту была выполнена инициальная резекция опухоли с последующим проведением 1 курса ПХТ по схеме АР (цисплатин/доксорубцин) + винорелбин. По данным контрольной визуализации была констатирована положительная динамика в виде уменьшения количества метастатических очагов в легких, а также сокращения размеров пораженных ЛУ. Однако развившийся в постблоковом периоде тяжелый инфекционный эпизод с течением сепсиса в совокупности с острым повреждением почек на фоне терапии цисплатином привел к гибели ребенка в результате полиорганной недостаточности.

Медиана наблюдения за пациентами составила 16 мес (диапазон – 1–98 мес). По состоянию на 01.08.2025 4 из 7 пациентов живы, 3 из них – без событий.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

МКМТ и МКК относятся к исключительно редким злокачественным новообразованиям с агрессивным клиническим течением, полиморфной морфологией и иммунофенотипом. Низкая частота встречаемости МК в педиатрической практике значительно затрудняет процесс постановки диагноза и подбора терапии, единого мнения относительно стратегии лечения не существует.

В представленной серии случаев диагноз МК был установлен 7 пациентам в возрасте от 1,3 до 14,2 года, что согласуется с литературными данными о равномерном возрастном распределении заболеваемости. В 6 случаях была диагностирована МКМТ, у 1 пациента выявлено крайне редкое, по данным мирового опыта, первичное поражение кости. Отмечено характерное преобладание локализованных форм заболевания, а также расположение первичного очага в области конечностей [5, 7, 10].

Сложность постановки гистологического диагноза, связанная с морфологической гетерогенностью МК, отражена в случаях №2 и №3 (таблицы 1, 2). У пациента № 2 МКМТ была верифицирована только при пересмотре гистологического материала в референс-центре, при этом по месту жительства устанавливался диагноз синовиальной саркомы. Диагностический поиск в случае №3 (МКК) занял 2 мес. Ошибки, допущенные в локальной лаборатории на преаналитическом этапе во время декальцинации образца, привели к повреждению материала, что сделало невозможным проведение ИГХ-исследования и любых молекулярно-генетических тестов. Таким образом, на основании имеющихся данных ребенку первоначально был установлен некорректный диагноз – саркома Юинга и лишь после проведения локального контроля в объеме хирургического удаления первичной опухоли диагноз был изменен на МК.

Среди обследованных пациентов в 3 случаях методом MLPA была выявлена делеция гена SMARCB1, обусловливающая отсутствие ИГХ экспрессии INI1. Описанный в литературе опыт ведения таких пациентов свидетельствует о схожести биологического поведения SMARCB1/INI1-негативных опухолей с их классическим прототипом – злокачественной рабдоидной опухолью, что проявляется склонностью новообразований к быстрому росту, отдаленному метастазированию и сочетается с крайне неблагоприятным прогнозом [4, 10]. В представленной когорте только 1 из 3 пациентов с INI1-негативной МКМТ имел первично метастатическую форму заболевания. При этом за время, потребовавшееся для верификации диагноза, клинически была отмечена выраженная отрицательная динамика в виде присоединения дыхательной недостаточности, ассоциированной с ростом метастатических очагов в легких и развитием гидроторакса. Проведение химиотерапии по схеме АР + винорелбин позволило добиться положительной динамики со стороны метастазов, однако в дальнейшем пациент погиб от инфекционных осложнений в совокупности с лекарственно-индуцированным острым повреждением почек. Пациенты №2 и №4 с локализованными INI1-негативными МКМТ живы без событий после проведения комплексной терапии, срок наблюдения составляет 9 и 16 мес соответственно.

Около половины МК детского возраста демонстрируют наличие аберраций с участием генов EWSR1 или FUS. В рамках настоящего исследования при проведении секвенирования РНК ни в одном случае не было выявлено диагноз-образующих перестроек, однако у пациента №4 (INI1-негативная МКМТ) была обнаружена делеция гена EWSR1 методом FISH. Оба гена, SMARCB1 и EWSR1, картированы на длинном плече хромосомы 22. Локус SMARCB1 занимает регион 22q11.23, а локус EWSR1 – 22q12.2. Ввиду близкого расположения генов крупные делеции на длинном плече хромосомы 12 могут захватывать локус EWSR1, что в некоторых случаях визуализируется при FISH-исследовании в виде исчезновения сигналов от одного из аллелей гена EWSR1 (рисунок 4) [11].

 

Рисунок 4

Случай №4: А – моноаллельная делеция гена SMARCB1 (по данным FISH). Количество сигналов от контрольного региона превышает количество сигналов от исследуемого гена – 1R2G. Зеленые сигналы – контрольный регион на центромере хромосомы 22. Красные сигналы – ген SMARCB1 (22q11.23). ДНК-зонд – SMARCB1/CEN22 контрастирование ядер – DAPI, ×630; Б – моноаллельная делеция 3’участка гена EWSR1 (по данным FISH). Количество сигналов от 5’ участка гена превышает количество сигналов 3’ участка гена – 1R1RG. Желтые сигналы – слитный сигнал от обоих концов (5’ и 3’) гена EWSR1 (22q12.2). Красные сигналы – 5’-участок гена EWSR1. ДНК-зонд – EWSR1 break apart контрастирование ядер – DAPI, ×630

Figure 4

Case 4: A – a monoallelic deletion of the SMARCB1 gene (by FISH). The number of control signals exceeds the number of SMARCB1 signals – 1R2G. Green signals represent the control region on the centromere of chromosome 22. Red signals represent the SMARCB1 gene (22q11.23). DNA probe –SMARCB1/CEN22 nuclear staining – DAPI, ×630; Б – a monoallelic deletion of the 3’ region of the EWSR1 gene (by FISH). The number of signals from the 5’ region of the EWSR1 gene exceeds the number of signals from the 3’ region – 1R1RG. Yellow signals – fusion signal from both ends (5’ and 3’) of the EWSR1 gene (22q12.2). Red signals – the 5’ EWSR1 gene. DNA probe – EWSR1 break-apart, nuclear staining – DAPI, ×630

 

Молекулярная диагностика не является обязательной для МК, однако в тех случаях, где морфологический диагноз вызывает сомнение, она может быть использована в качестве вспомогательного метода. Согласно одному из наиболее крупных исследований, при МКМТ как во взрослой, так и в детской популяции частота обнаружения перестроек гена EWSR1 и его гена-гомолога FUS с такими генами-партнерами, как POU5F1, PBX3, PBX1, ZNF444, KLF15 и KLF17 достигает 81%. Некоторые перестройки гена EWSR1, обнаруживаемые методом FISH, не удается подтвердить при помощи секвенирования РНК и их значение в настоящее время неясно [12, 13].

Для МК слюнных желез характерно преобладание перестроек генов PLAG1 и HMGA2. Наиболее частым химерным транскриптом в детской популяции является EWSR1::KLF15, ассоциированный с недифференцированной морфологией и агрессивным течением заболевания. В литературе также описаны мутации в гене ARID1A, ассоциированные с неблагоприятным прогнозом [14]. Среди проанализированных примечателен случай №1, где высокопроизводительное секвенирование ДНК позволило выявить одновременно значительное количество генетических вариантов: активирующая миссенс-мутация RET p.H926L в сочетании с мутацией в каноническом сайте сплайсинга NF1 c.1392+1G>A позволяют однозначно предположить активацию сигнального пути MAPK в данной опухоли, а нонсенс-мутации в протоонкогенах PIK3CA и ROS1 – зависимость опухоли от пролиферативного сигнализирования через протеинкиназу RET. С высокой долей вероятности этим можно объяснить успех молекулярно-направленной терапии ингибитором RET вандетанибом.

Традиционно в лечении МКМТ применяются те же подходы, что и при злокачественных опухолях слюнных желез у взрослых, где ключевая роль принадлежит радикальной резекции опухоли. Лучевая терапия проводится в случаях высокого риска локорегионарного рецидива при положительных или недостаточно широких краях резекции и вовлечении регионарных ЛУ. Серьезной проблемой остается выбор оптимального режима ПХТ для пациентов с метастатической или местно-распространенной МК, который бы сочетал препараты, активные в отношении опухолевых клеток как мезенхимального, так и эпителиального происхождения. В литературе описан опыт применения режимов циклофосфамид/доксорубицин/цисплатин (CAP), гемцитабин/карбоплатин, карбоплатин/паклитаксел, цисплатин/винорелбин с частотой объективных ответов 24–60% [15–20].

В крупнейшей серии случаев педиатрической МКМТ описано 25 пациентов с локализованной и 4 – с метастатической формой заболевания. Результаты исследования подчеркивают корреляцию статуса краев резекции с риском локального рецидива (р = 0,01). Помимо этого, продемонстрировано отсутствие преимуществ от применения режимов терапии для педиатрических мягкотканных сарком (VAC/VAI, в том числе с добавлением доксорубицина). Размер опухоли >5 см, ее глубокое расположение, а также присутствие некрозов, по мнению исследовательской группы, могут выступать в качестве факторов неблагоприятного прогноза (р < 0,05) [10].

Итальянский проект TREP представил свою серию из 7 случаев локализованной МКМТ. Данное исследование демонстрирует позитивный опыт применения режима ICpE с добавлением 3 курсов IVE для пациентов со стадией III по IRS в сочетании с методами агрессивного локального контроля. Шесть пациентов, получивших указанный объем терапии, оставались живы без признаков заболевания со средним сроком наблюдения 2,5 года [7].

Исследование H. Aiba и соавт., опубликованное в 2023 г., представляет анализ исходов 33 случаев МКМТ и МКК с медианой наблюдения 58,5 мес. Медиана возраста пациентов составила 53 года (диапазон – 13–86 лет). У 20 из 33 пациентов опухоль первично локализовалась в мягких тканях, у 13 – в костях. Пациенты с локализованной формой заболевания подвергались хирургическому вмешательству в объеме резекции en-block. Лучевая терапия проводилась в случаях резекций без инициального планирования или при получении недостаточно широких краев. ПХТ рассматривалась для пациентов с нерезектабельными опухолями, метастатической стадией процесса, а также в случае неполной резекции локализованных МК. Наиболее часто применялся режим АР, объективный ответ был достигнут у 5/6 (83%) пациентов. Пятилетняя ОВ составила 50% для всех пациентов, 63% – для пациентов с локализованной стадией и 12% – для пациентов с инициальными метастазами. Разницы в показателях ОВ для МКМТ и МКК отмечено не было. Пятилетняя БСВ оценивалась только для локализованной МК и составила 35% [6].

В нашей группе наблюдения терапевтический подход в 6 из 7 случаев основывался на опыте итальянского проекта TREP [7]. Пациенты №2–4 с локализованной стадией заболевания, получившие указанный объем терапии, живы без событий, в том числе пациенты с подтвержденной делецией гена SMARCB1, а также пациент с МКК (таблица 3).

В случае №1 отмечалось развитие метастатического рецидива на фоне терапии первой линии по схеме ICpE. Однако в дальнейшем проведение комплексного противорецидивного лечения, сочетавшего агрессивные методы хирургического контроля, ПХТ (в том числе в метрономном режиме), а также терапию ингибитором протеинкиназы RET, позволило добиться длительного контроля над опухолью, с одной стороны, свидетельствуя о потенциальной эффективности проведенного лечения, с другой – об индолентном течении заболевания у данного ребенка.

У пациента №6 после проведения биопсии был зафиксирован стремительный рост новообразования, что проявлялось прогрессированием неврологического дефицита и болевого синдрома, потребовавшего незамедлительного начала специфической терапии. Несмотря на проведение ПХТ по схеме группы TREP, частичную резекцию новообразования и ДЛТ, спустя 14 мес была констатирована метастатическая прогрессия.

Случай №7 примечателен локализацией очагов поражения в рецидиве заболевания. В рамках поиска очагов инфекции на фоне длительного субфебрилитета в постблоковом периоде пациенту проводилась МСКТ органов грудной клетки и брюшной полости, где помимо метастазов в правом легком были визуализированы многочисленные гиподенсные новообразования в паренхиме обеих почек, подозрительные в отношении абсцессов. Ребенку была проведена толстоигольная биопсия одного из очагов, гистологическое исследование биоптата подтвердило поражение почек субстратом МК. Описаний подобной локализации метастазов МК в литературе нами найдено не было. Неуклонная прогрессия заболевания на фоне 2 линий противорецидивной терапии, в том числе с применением мультикиназного ингибитора ленватиниба, привела к гибели пациента.

В случае №5 с INI1-негативной МКМТ бедра с метастатическим поражением легких, отдаленных и регионарных ЛУ терапевтический план основывался на опыте H. Aiba и соавт. После проведения 1 курса АР + винорелбин был зафиксирован объективный ответ, однако ребенок погиб в исходе осложнений терапии (таблица 3).

Перечисленные серии случаев подчеркивают потенциальное преимущество комплексного применения радикальной хирургической операции, лучевой терапии и ПХТ. Несмотря на это, по данным международного опыта, у 40–45% пациентов с МКМТ и МКК отмечается развитие местных рецидивов или метастазов на первой линии терапии [6, 7, 15]. В нашей группе пациентов отмечено развитие 2 метастатических рецидивов и 1 метастатической прогрессии в срок от 4 до 14 мес от постановки диагноза (медиана – 6 мес). В 2 из 3 случаев в ходе терапии второй и последующих линий положительной динамики добиться не удалось. В то же время интересен случай продолжительного контроля над заболеванием с использованием различных комбинаций противоопухолевых препаратов и хирургического лечения у пациента №1. Таким образом, вопрос о выборе оптимальной противорецидивной терапии в случае МК остается нерешенным.

Невозможность проведения проспективных исследований ввиду исключительной редкости МК среди пациентов младше 18 лет затрудняет определение вклада конкретного метода лечения, а также факторов прогноза, влияющих на объем терапии. Небольшой размер выборки, представленной в данной работе, не позволяет сделать вывод о преимуществах той или иной терапевтической стратегии, однако свидетельствует об эффективности комплексного подхода в лечении детей и подростков с МК.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные в настоящем исследовании данные во многом согласуются с мировым опытом и дополнительно характеризуют МК как опухоль с неоднородным фенотипом и агрессивным биологическим поведением. Представленная группа наблюдения является одной из самых крупных среди педиатрических МК, в которой проведена молекулярно-генетическая характеристика новообразований, а также проанализированы исходы терапии. Стандартов лечения МК детского возраста не существует, тем не менее улучшение результатов терапии возможно в условиях обеспечения междисциплинарного подхода и международного объединения данных.

ВКЛАД АВТОРОВ

В.О. Шестюк: сбор и анализ данных, анализ научного материала, написание текста рукописи;

Е.И. Коноплева: разработка дизайна статьи, сбор и анализ данных, анализ научного материала;

И.В. Сидоров, К.Ю. Синиченкова, А.С. Шарлай, А.В. Панферова, Н.В. Гегелия, Р.Х. Абасов, А.Ю. Артёмов, Н.А. Большаков, М.М. Строженков, М.В. Телешова: сбор и анализ данных;

А.Е. Друй, Д.Ю. Качанов, А.И. Карачунский: анализ научного материала, научное редактирование статьи, литературное редактирование статьи, руководство исследованием.

AUTHOR CONTRIBUTIONS

V.O. Shestyuk: data collection and analysis, research material analysis, manuscript writing;

E.I. Konopleva: article design, data collection and analysis, research material analysis;

I.V. Sidorov, K.Yu. Sinichenkova, A.S. Sharlai, A.V. Panferova, N.V. Gegeliya, R.Kh. Abasov, A.Yu. Artemov, N.A. Bolshakov, M.M. Strozhenkov, M.V. Teleshova: data collection and analysis;

A.E. Druy, D.Yu. Kachanov, A.I. Karachunskiy: research material analysis, scientific revision of the manuscript, editing of the manuscript, study supervision.

ЭТИЧЕСКАЯ ЭКСПЕРТИЗА

Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

ETHICS REVIEW

The study was approved by the Independent Ethics Committee and the Scientific Council of the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Health of the Russian Federation.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Данное исследование не имело финансовой поддержки от сторонних организаций.

FUNDING

No funding was received for this study.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTEREST

The authors declare no conflict of interest.

About the authors

Valeriya O. Shestyuk

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Health of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: valeriya.shestyuk.99@mail.ru
ORCID iD: 0009-0004-8970-2267

a pediatric oncologist at the Department of Adolescent Oncology and Hematology 

Russian Federation, Moscow

E. I. Konopleva

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: valeriya.shestyuk.99@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6848-8714
Russian Federation, Moscow

I. V. Sidorov

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: valeriya.shestyuk.99@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8578-6572
Russian Federation, Moscow

K. Yu. Sinichenkova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: valeriya.shestyuk.99@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1661-4205
Russian Federation, Moscow

A. S. Sharlai

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: valeriya.shestyuk.99@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5354-7067
Russian Federation, Moscow

A. V. Panferova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: valeriya.shestyuk.99@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8580-3499
Russian Federation, Moscow

N. V. Gegeliya

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: valeriya.shestyuk.99@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6208-6557
Russian Federation, Moscow

R. Kh. Abasov

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: valeriya.shestyuk.99@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9179-8430
Russian Federation, Moscow

M. M. Strozhenkov

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: valeriya.shestyuk.99@mail.ru
ORCID iD: 0009-0005-1303-567X
Russian Federation, Moscow

A. Yu. Artemov

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: valeriya.shestyuk.99@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2210-6431
Russian Federation, Moscow

N. A. Bolshakov

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: valeriya.shestyuk.99@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6313-6712
Russian Federation, Moscow

M. V. Teleshova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: valeriya.shestyuk.99@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4042-0125
Russian Federation, Moscow

A. E. Druy

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: valeriya.shestyuk.99@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1308-8622
Russian Federation, Moscow

D. Yu. Kachanov

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: valeriya.shestyuk.99@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3704-8783
Russian Federation, Moscow

A. I. Karachunskiy

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: valeriya.shestyuk.99@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9300-198X
Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files