Pediatric myelodysplastic syndrome

Full Text

Миелодиспластический синдром (МДС) – это группа клональных заболеваний гемопоэза, которая характеризуется развитием цитопении в одной миелоидной клеточной линии или более при наличии признаков дисплазии в костном мозге (КМ). Патогенетические аспекты МДС у детей и взрослых различны (таблица 1). В педиатрической популяции он встречается достаточно редко и составляет менее 5% всех гематологических злокачественных заболеваний. МДС у детей часто ассоциирован с врожденными синдромами костномозговой недостаточности (ВСКМН) и наследственными синдромами предрасположенности или же может развиваться вторично как результат воздействия миелотоксических веществ (в первую очередь алкилирующих агентов и ингибиторов топоизомеразы II). В педиатрической практике крайне редко встречается рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами, которая во взрослой когорте составляет 25% всех вариантов МДС. МДС у детей характеризуется специфическим генетическим профилем – мутациями в генах RAS, RUNX1, SETBP1, ASXL1, которые редко обнаруживаются у взрослых. И наоборот, соматические драйверные мутации в генах TET2, DNMT3A, в генах сплайсинга, наблюдаемые у взрослых пациентов, не вовлечены в патогенез МДС у детей. Наиболее частой цитогенетической аномалией у детей является моносомия 7-й хромосомы, тогда как у взрослых часто встречается синдром 5q–. Несмотря на описанные выше различия, как у детей, так и у взрослых пациентов МДС связан с повышенным риском трансформации в острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) [1–3].

 

Таблица 1

Сравнительная характеристика МДС у детей и взрослых [1]

Table 1

Differences in myelodysplastic syndromes (MDSs) between children and adults [1]

Параметр Parameter	Дети Children	Взрослые Adults
Заболеваемость на 1 млн Incidence per million	1–4	>40
Наличие ВСКМН или синдромов предрасположенности The presence of IBMFSs or predisposition syndromes	>30%	< 5%
Морфологическая презентация: рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами Morphology: refractory anemia with ringed sideroblasts	< 1%	25%
Хромосомные аберрации: Chromosomal aberrations: –7/7q– –5/5q–	25–30% 1%	10% 20%
Генетические аберрации Molecular aberrations	Герминальные мутации (например, GATA2), реже соматические мутации, отсутствуют или крайне редко встречаются мутации сплайсинга Germ line mutations (eg, GATA2), less frequent somatic mutations; absent or exceptional spliceosomal mutations	Часто – соматические мутации и мутации сплайсинга, реже – герминальные мутации Frequent somatic mutations, spliceosomal mutations are common; germ line mutations are less common
Цель лечения Aim of treatment	Излечение Curative	Часто паллиативная терапия Often palliative

Note. IBMFS – inherited bone marrow failure syndrome.

 

Цель исследования – проанализировать и систематизировать доступную научную информацию о МДС у детей.

Методология поиска источников

Выполнен поиск научных работ по МДС у детей в базе данных Pubmed и национальной электронной библиотеке (elibrary.ru). В качестве ключевых запросов для поиска использовали: «миелодиспластический синдром», «дети», «цитопения», «дисплазия», «аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток», “myelodysplastic syndrome”, “children”, “cytopenia”, “dysplasia”, “allogeneic hematopoietic stem cell transplantation”.

Диагностические критерии

МДС характеризуется сочетанием стойкой одно-, двух- или трехлинейной цитопении и признаков дисплазии КМ в одной или нескольких линиях гемопоэза. Для взрослых пациентов диагностически значимым считается снижение уровня гемоглобина < 110 г/л, тромбоцитов < 100 × 10⁹/л и абсолютного числа нейтрофилов < 1,8 × 10⁹/л. Пороговые значения цитопении у детей определяются согласно возрастным значениям. Цитопения должна носить стойкий характер, т. е. сохраняться в течение длительного периода времени (обычно на протяжении 4 мес и более) [4–6].

Наличие морфологических признаков дисплазии является другим не менее значимым критерием МДС. Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2016 г. черты дисплазии, выявляющиеся не менее чем в 10% клеток миелоидной линии кроветворения (эритроидной, гранулоцитарной или мегакариоцитарной), считаются диагностически значимыми [4, 5, 7]. Основные морфологические признаки дисмиелопоэза описаны в таблице 2 [8].

 

Таблица 2

Морфологические признаки дизэритропоэза, дисгранулоцитопоэза и дисмегакариоцитопоэза [8]

Table 2

Morphological features of dyserythropoiesis, dysgranulopoiesis, and dismegakaryocytopoiesis [8]

Параметр Parameter	Морфологические признаки Morphological features
Дизэритропоэз Dyserythropoiesis	Многоядерность, мегалобластоидность ядерного хроматина, асинхронизм созревания ядра/цитоплазмы, цитоплазматические и межъядерные мостики, тельца Жолли, базофильная пунктация, вакуолизация цитоплазмы, неправильная конфигурация ядер с почкованием Multinuclearity, megaloblastoid nuclear chromatin, asynchronous maturation of nucleus and cytoplasm, cytoplasmic and internuclear bridges, Howell–Jolly bodies, basophilic stippling, cytoplasmic vacuolation, irregular shape of nuclei and nuclear budding
Дисгранулопоэз Dysgranulopoiesis	Маленькие или необычно большие клетки, нарушение процесса сегментации ядер с образованием гиполобулярных форм (круглоядерные, кольцевые, бисегментированные, псевдопельгеровские) или с гиперсегментацией ядер, гипогранулярность цитоплазмы, гранулы псевдо-Чедиака–Хигаши Small or abnormally large cells, nuclear segmentation abnormalities including hypolobular abnormalities (round, ring-shaped, round, ring-shaped, bisegmented, pseudopelgerian) or nuclear hypersegmentation, cytoplasmic hypogranularity, and pseudo-Chediak–Higashi granules
Дисмегакариоцитопоэз Dysmegakaryocytopoiesis	Наличие микромегакариоцитов*, гиполобулярность ядер (моно- и диплоидные формы), множественные полиплоидные ядра, разделение цитоплазмы на центральную часть со специфическими гранулами и периферическую стекловидную с вакуолизацией The presence of micromegakaryocytes*, hypolobular nuclei (mono- and bilobular), multiple polyploid nuclei, the division of the cytoplasm into a central zone containing specific granules and a peripheral zone of glassy appearing cytoplasm with vacuolation

Примечание. ^* – микромегакариоциты могут быть обнаружены при проведении иммуноцитохимического исследования к CD61 [1].

Note. ^* – micromegakaryocytes can be detected by immunostaining for CD61 [1].

 

У большинства пациентов предварительный диагноз МДС может быть установлен на основании общего анализа крови и выявления признаков диспоэза в мазках КМ. В других случаях признаки дисплазии не выявляются, и здесь на помощь приходит обнаружение типичных аномалий кариотипа (–7, 5q– и др.). Однако для пациентов с нормальным кариотипом и без признаков дисплазии гистологическое исследование вносит существенный вклад в верификацию МДС [6, 9]. Гистологическое исследование трепанобиоптата КМ позволяет оценить клеточность КМ, преобладающую клеточную линию (линии) гемопоэза, наличие фиброза и/или других стромальных изменений, признаки дисмегакариоцитопоэза (которые легче выявить при исследовании гистопрепаратов, нежели мазков КМ) и нарушение гистоархитектоники [4, 9, 10]. При гистологическом исследовании трепанобиоптатов у детей с МДС патоморфологическими признаками являются наличие атипично локализованных незрелых миелоидных предшественников (abnormal localization of immature precursors, ALIP), образующих агрегаты (>5 миелоидных предшественников) или кластеры (3–5 миелоидных предшественников) в центральных отделах лакун КМ при их исчезновении из паратрабекулярных зон, наличие кластеров из микромегакариоцитов, нарушение нормальной топографии клеток в КМ (рисунок 1А). Картина ALIP в основном наблюдается при вариантах МДС с повышенным количеством бластов и ассоциирована с плохим прогнозом и повышенной частотой прогрессии в острый лейкоз [8, 10]. Вспомогательную роль в выявлении незрелых миелоидных предшественников (миелобластов, промиелоцитов) играет иммуногистохимическое исследование к антигену CD34 (рисунок 1) [4, 9, 10].

 

Рисунок 1

Гистологическая картина КМ при МДС у детей. МДС с повышенным количеством бластов [10]: А – ALIP (стрелки), окраска гематоксилином и эозином; Б – иммуногистохимическая окраска к антигену CD34 подтверждает наличие большого количества бластов

Figure 1

Bone marrow (BM) histology in children with MDS. MDS with excess blasts [10]: А – ALIP (arrows), hematoxylin and eosin staining; Б – immunohistochemistry for CD34 confirms the presence of an increased number of blasts

 

МДС должен быть исключен при следующих состояниях [4, 5]:

• число бластных клеток в КМ ≥20%;
• inv(16)(p1;q22), t(16;16)(p13.1;q22), t(8;21)(q22;q22.1), t(15;17) (q12;q11–12), даже при уровне бластных клеток < 20%;
• лейкоцитоз (число лейкоцитов ≥13 × 10⁹/л);
• тромбоцитоз (число тромбоцитов ≥450 × 10⁹/л) при отсутствии изолированной del(5q) или inv(3)/t(3;3);
• моноцитоз (число моноцитов ≥0,5 × 10⁹/л и ≥10% от числа лейкоцитов).

Дифференциальный диагноз

Дифференциальная диагностика МДС у детей должна включать ряд заболеваний, наиболее важными из которых являются приобретенные апластические анемии, ОМЛ и ВСКМН (анемия Фанкони, анемия Даймонда–Блекфена, синдром Швахмана–Даймонда, теломеропатии, тяжелая врожденная нейтропения, врожденная амегакариоцитарная тромбоцитопения). Диагностика МДС требует комплексного обследования: сбор семейного анамнеза, физикальный осмотр с выявлением особенностей фенотипа, обязательно проведение морфологического, цитогенетического и молекулярно-генетического исследований КМ, а также взятие трепанобиоптата для гистологического и иммуногистохимического исследований. Немаловажным является проведение функциональных тестов. Например, тест на ломкость хромосом (тест с диэпоксибутаном) позволяет исключить анемию Фанкони, а определение длины теломер является важным тестом для диагностики врожденного дискератоза [1, 11, 12]. Признаки дисплазии в диагностически значимом количестве (>10% клеток одного ростка миелопоэза или более) часто наблюдаются у пациентов со вторичной цитопенией. Именно поэтому перед постановкой диагноза МДС необходимо исключить вторичные причины цитопении: дефицит витамина В₁₂, фолиевой кислоты, витамина Е, отравление тяжелыми металлами (свинец, мышьяк), вирусные инфекции (парвовирус В19, цитомегаловирус, вирус Эпштейна–Барр, вирус герпеса 6-го типа, вирус иммунодефицита человека), прием лекарственных препаратов – цитостатики, противовирусные препараты, некоторые антибиотики [4, 7, 8]. Алгоритм диагностики при подозрении на МДС, предложенный R.P. Hasserjian и соавт., представлен на рисунке 2.

 

Рисунок 2

Алгоритм диагностики при подозрении на МДС

Диагностический поиск при подозрении на МДС начинается с исключения вторичных причин цитопении. Если на основании анамнеза, физикального осмотра, анализов крови причина цитопении не выявлена, рекомендовано комплексное исследование КМ. Согласно результатам последних исследований для взрослых пациентов с необъяснимой анемией и подозрением на МДС анализ соматических мутаций в ДНК периферической крови (ПК) (пунктирная линия) считается клинически обоснованным и надежным скрининговым методом [4]

Figure 2

Diagnostic workup of suspected MDS

The diagnostic approach to suspected MDS begins with the exclusion of the secondary causes of cytopenia. If no cause of cytopenia is identified based on history, physical examination, and screening blood tests, a BM examination is recommended for diagnostic evaluation. According to recent studies, somatic mutation analysis on DNA from peripheral blood (PB) cells (dotted line) is supposed to be a feasible and reliable method to screen adult individuals with unexplained anemia for the likelihood of MDS

 

Классификация

Впервые термин «миелодиспластический синдром» был предложен в 1982 г. международной группой исследователей из Франции, Америки и Великобритании (FAB). Тогда же FAB-группой были описаны основные варианты МДС: рефрактерная анемия, рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами, рефрактерная анемия с избытком бластов, рефрактерная анемия с избытком бластов в трансформации и хронический миеломоноцитарный лейкоз [8, 13, 14]. FAB-классификация являлась стандартом для характеристики пациентов с МДС на протяжении почти 2 десятилетий. В педиатрическую практику FAB-классификация вошла не сразу, что связано с морфологическими особенностями и специфичностью течения МДС у детей [14]. С 2000 г. при верификации диагноза МДС использовали классификации ВОЗ. В 2017 г. в классификацию ВОЗ после очередного пересмотра были внесены существенные изменения – исключен термин «рефрактерная анемия», на замену которому пришло понятие «миелодиспластический синдром». Характеристики показателей крови и КМ при различных вариантах МДС согласно классификации ВОЗ 2017 г. представлены в таблице 3 [6].

 

Таблица 3

Классификация МДС ВОЗ 2017 г. [6]

Table 3

The WHO 2017 classification of MDS [6]

Вариант Variant	Дисплазия, количество ростков Dysplasia, number of lineages	Цитопения1, количество ростков Cytopenia1, number of lineages	Кольцевые сидеробласты (при мутации SF3B1), % Ring sideroblasts (in case of SF3B1 mutation), %	Бластные клетки в КМ и ПК, % Blasts in BM and PB, %	Особенности кариотипа Karyotype
МДС с линейной дисплазией MDS with single lineage dysplasia	1	1–2	< 15 (< 5)	КМ < 5, ПК < 1, палочки Ауэра отсутствуют BM < 5, PB < 1, no Auer rods	Любой кроме 5q– Any except 5q–
МДС с мультилинейной дисплазией MDS with multilineage dysplasia	2–3	1–3	< 15 (< 5)	КМ < 5, ПК < 1, палочки Ауэра отсутствуют BM < 5, PB < 1, no Auer rods	Любой кроме 5q– Any except 5q–
МДС с кольцевыми сидеробластами и линейной дисплазией MDS with ring sideroblasts and single lineage dysplasia	1	1–2	≥15 (≥5)	КМ < 5, ПК < 1, палочки Ауэра отсутствуют BM < 5, PB < 1, no Auer rods	Любой кроме 5q– Any except 5q–
МДС с кольцевыми сидеробластами и мультилинейной дисплазией MDS with ring sideroblasts and multilineage dysplasia	2–3	1–3	≥15 (≥5)	КМ < 5, ПК < 1, палочки Ауэра отсутствуют BM < 5, PB < 1, no Auer rods	Любой кроме 5q– Any except 5q–
МДС с изолированной делецией длинного плеча 5-й хромосомы (5q) MDS with isolated del(5q)	1–3	1–2	Нет или любые None or any	КМ < 5, ПК < 1, палочки Ауэра отсутствуют BM < 5, PB < 1, no Auer rods	5q– ± 1 добавочная аномалия за исключением –7/7q– 5q– ± 1 additional aberration except –7/7q–
МДС с избытком бластов-1 MDS with excess blasts-1	1–3	1–3	Нет или любые None or any	КМ < 10 (5–9), ПК < 5 (2–4), палочки Ауэра отсутствуют BM < 10 (5–9), PB < 5 (2–4), no Auer rods	Любой Any
МДС с избытком бластов-2 MDS with excess blasts-2	1–3	1–3	Нет или любые None or any	КМ 10–19, ПК 5–19, палочки Ауэра (±) BM 10–19, PB 5–19, Auer rods (±)	Любой Any
МДС неклассифицируемый с 1% бластов в ПК MDS, unclassifiable with 1% of blasts in PB	1–3	1–3	Нет или любые None or any	КМ < 5, ПК – 12, палочки Ауэра отсутствуют BM < 5, PB – 12, no Auer rods	Любой Any
МДС неклассифицируемый с линейной дисплазией и панцитопенией MDS, unclassifiable with single lineage dysplasia and pancytopenia	1	3	Нет или любые None or any	КМ < 5, ПК < 1, палочки Ауэра отсутствуют BM < 5, PB < 1, no Auer rods	Любой Any
МДС неклассифицируемый, на основании цитогенетических изменений MDS, unclassifiable, in the presence of cytogenetic changes	0	1–3	< 153	КМ < 5, ПК < 1, палочки Ауэра отсутствуют BM < 5, PB < 1, no Auer rods	МДС-аномалии4 MDS-anomalies4

Примечание. Дисплазия считается значимой, когда признаки выявлены в ≥10% клеток эритроидного, гранулоцитарного, мегакариоцитарного ростков. ¹ – гемоглобин < 100 г/л, нейтрофилы < 1,8 × 10⁹/л, тромбоциты < 100 × 10⁹/л, моноциты < 1,0 × 10⁹/л; ² – если бласты в ПК определены в 2 анализах и более; ³ – если кольцевых сидеробластов ≥15%, то это МДС с кольцевыми сидеробластами и линейной дисплазией; ⁴ – аномалии кариотипа, наиболее часто встречающиеся при МДС: –5/5q–, –7/7q–, изохромосома 17q/t(17p), –13/13q–, 11q–, 12p–/t(12p), 9q–, idic(X)(q13), t(11;16), t(3;21), t(1;3), t(2;11), inv(3)/t(3;3), t(6;9), аномалии кариотипа +8, 20q–, –Y без морфологических критериев не являются поводом верифицировать МДС.

Notes. Dysplasia is considered significant when the signs of dysplasia are seen in ≥10% of cells of the erythroid, granulocytic, and megakaryocytic lineages. ¹ – hemoglobin < 100 g/L, neutrophils < 1.8 × 10⁹/L, platelets < 100 × 10⁹/L, monocytes < 1.0 × 10⁹/L; ² – if PB blasts are detected in 2 or more analyses; ³ – if ring sideroblasts ≥15% then this is MDS with ring sideroblasts and single lineage dysplasia; ⁴ – karyotype anomalies most commonly observed in MDS: –5/5q–, –7/7q–, isochromosome 17q/t(17p), –13/13q–, 11q–, 12p–/t(12p), 9q–, idic(X)(q13), t(11;16), t(3;21), t(1;3), t(2;11), inv(3)/t(3;3), t(6;9). Karyotype anomalies such as +8, 20q–, –Y are not considered to be MDS-defining in the absence of morphologic features of MDS.

 

В 5-м издании классификации ВОЗ (2022 г.) термин «миелодиспластический синдром» заменен на понятие «миелодиспластическое новообразование» (МДН). Ввиду того, что МДН у детей биологически и генетически отличаются от таковых у взрослых пациентов, в 5-м издании отдельно выделена классификация МДС у детей. Термин «рефрактерная цитопения детского возраста» заменен на «миелодиспластическое новообразование детского возраста с низким количеством бластов», который включает два подтипа – гипоклеточный и без дополнительных уточнений. И выделяется МДН детского возраста с повышенным количеством бластов (прежнее название «миелодиспластический синдром с избытком бластов») (таблица 4) [3, 15].

 

Таблица 4

Классификация ВОЗ (2022 г., 5-е издание) [15]

Table 4

The WHO 2022 classification (5^th edition) [15]

Подтипы Subtypes	Число бластов в КМ и ПК Blast count in BM and PB
МДН детского возраста с низким количеством бластов (гипоклеточный вариант, без дополнительных уточнений) Childhood MDN with low blasts (hypocellular, not otherwise specified)	< 5% в КМ, < 2% в ПК < 5% in BM, < 2% in PB
МДН детского возраста с повышенным количеством бластов Childhood MDN with increased blasts	5–19% в КМ, 2–19% в ПК 5–19% in BM, 2–19% in PB

Notes. MDN – myelodysplastic neoplasm.

 

Прогностические факторы

Наиболее часто для прогнозирования общей выживаемости и эволюции в острый лейкоз с 1977 г. используется Международная прогностическая система (International Prognostic Scoring System, IPSS), которая оценивает уровень цитопении в ПК, процентное содержание бластов в КМ и особенности кариотипа. В дальнейшем прогностические критерии были пересмотрены и создана система IPSS-R, которая включает иные пороговые значения цитопении и более полную цитогенетическую картину МДС. На сегодняшний день IPSS-R является стандартным инструментом для определения группы риска при МДС (таблица 5) [16–18].

 

Таблица 5

Прогностическая шкала IPSS-R [6]

Table 5

The Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) [6]

Прогностические факторы Prognostic factors	Баллы Scores
	0	0,5	1	1,5	2	3–4
Кариотип Karyotype	Очень хороший Very good	–	Хороший Good	–	Промежуточный Intermediate	Плохой и очень плохой Poor and very poor
Бласты в КМ, % BM blasts, %	≤2		>2–< 5	–	5–10	>10
Гемоглобин, г/л Hemoglobin, g/L	≥100	–	80–99	< 80	–	–
Тромбоциты, ×109/л Platelets, ×109/L	≥100	50–99	< 50	–	–	–
Нейтрофилы, ×109/л Neutrophils, ×109/L	≥0,8	< 0,8	–	–	–	–
Группа риска Risk group	Сумма баллов Total scores	Медиана общей выживаемости, мес Median overall survival, months		Медиана времени до трансформации в ОМЛ 25% пациентов, мес Median time to transformation to acute myeloid leukemia in 25% of patients, months
Очень низкая Very low	≤1,5	9,3		Не достигнута Not achieved
Низкая Low	>1,5–3	6,3		Не достигнута Not achieved
Промежуточная Intermediate	>3–4,5	3,4		2,4
Высокая High	>4,5–6	1,2		0,8
Очень высокая Very high	>6	0,6		0,6
Вариант кариотипа Karyotype variant	Данные цитогенетического исследования Cytogenetics
Очень хороший Very good	–Y, del(11q)
Хороший Good	Нормальный, del(5q), del(12p), del(20q), del(5q) с дополнительной хромосомной аберрацией Normal, del(5q), del(12p), del(20q), del(5q) with an additional chromosomal abnormality
Промежуточный Intermediate	del(7q), +8, +19, iso(17q), любая другая изолированная или двойная аберрация del(7q), +8, +19, iso(17q), any other single or double independent clones
Плохой Poor	–7, inv(3)/t(3q)/del(3q), двойная аберрация с –7/7q–, комплексный кариотип (3 аберрации) –7, inv(3)/t(3q)/del(3q), double abnormality including –7/7q–, complex karyotype (3 abnormalities)
Очень плохой Very poor	Комплексный кариотип (>3 аберраций) Complex karyotype (>3 abnormalities)

 

Наиболее частой формой МДС у детей является МДН с низким количеством бластов (прежнее название «рефрактерная цитопения детского возраста»). Девочки и мальчики болеют с одинаковой частотой, медиана возраста составляет 7–8 лет. В отличие от взрослых, у которых обычно развивается изолированная анемия, у детей помимо анемии зачастую наблюдаются тромбоцитопения и/или нейтропения. МДН детского возраста с низким количеством бластов диагностируется при выявлении < 5% бластов в КМ и < 2% бластов в ПК и признаках диспоэза, наиболее часто выявляющихся в эритроидной и мегакариоцитарной линиях гемопоэза [1].

В сравнении с МДС с повышенным количеством бластов, при котором изменения в кариотипе встречаются у ~60% пациентов, в 70–80% случаев МДС с низким количеством бластов не выявляются хромосомные аберрации. Наиболее частой цитогенетической аномалией у детей является моносомия 7-й хромосомы, которая встречается у ~11% пациентов с МДС с низким числом бластов. Отмечается, что преимущественно моносомия 7-й хромосомы наблюдается у детей с нормоклеточным или гиперклеточным КМ, в отличие от гипоклеточного КМ [1].

Лечение миелодиспластического синдрома с низким количеством бластов

Поскольку пациенты с МДС обладают высоким риском трансформации в ОМЛ, единственной куративной опцией и, соответственно, терапией выбора является проведение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. HLA-типирование потенциальных родственных доноров должно быть инициировано сразу же после постановки диагноза МДС. При отсутствии совместимого родственного донора должен быть начат поиск неродственного донора. Для пациентов с нормальным кариотипом и числом нейтрофилов >1000/мкл, отсутствием трансфузионной зависимости может быть выбрана наблюдательная тактика. Пациенты с моносомией 7-й хромосомы или сложным кариотипом (≥3 хромосомных аберраций) имеют повышенный риск развития МДН с повышенным количеством бластов и трансформации в острый лейкоз. Поэтому для этих пациентов тактика «наблюдай и жди» неприменима. Единственным методом излечения является проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в максимально ранний срок [1, 2, 8].

Исторически дети с МДС получали миелоаблативные режимы кондиционирования, которые были ассоциированы с довольно высокой частотой смертности, связанной с токсичностью. В связи с этим режимы кондиционирования с пониженной интенсивностью могут быть рассмотрены для пациентов с гипоклеточным КМ и нормальным кариотипом. Для пациентов с гиперклеточным КМ, неблагоприятным цитогенетическом профилем предпочтительно миелоаблативное кондиционирование [1, 2].

При отсутствии совместимого донора пациентам с гипоклеточным КМ и отсутствием цитогенетических аберраций высокого риска может быть предложено проведение иммуносупрессивной терапии антитимоцитарным глобулином и циклоспорином. Обоснование к проведению подобного лечения основано на наблюдении о том, что патофизиология приобретенной апластической анемии и рефрактерной цитопении детского возраста имеет сходство и может быть обусловлена Т-клеточноопосредованной супрессией кроветворения [1, 8].

Алгоритм терапии пациентов с МДН с низким количеством бластов представлен на рисунке 3.

 

Рисунок 3

Алгоритм терапии пациентов с МДН с низким количеством бластов [1]

Figure 3

A treatment algorithm in MDN with low blast count [1]

 

МДН детского возраста с повышенным количеством бластов устанавливается при наличии критериев МДС и ≥2% бластов в ПК или от 5 до 19% бластов в КМ. В классификации ВОЗ 2008 г. выделялся вариант МДС с избытком бластов в трансформации, который определялся при числе бластов в КМ от 20 до 29%. На сегодняшний день при выявлении ≥20% бластов в КМ устанавливается диагноз ОМЛ. Однако стоит отметить, что в дифференциальной диагностике МДС с избытком бластов и ОМЛ важным является не только процентное содержание бластов в КМ, но и обнаружение цитогенетических аномалий, таких как моносомия 7-й хромосомы, наиболее характерная для МДС, чем для ОМЛ, а также исключение патогномоничных для ОМЛ генетических аберраций (inv(16)(p13.1q22)/t(16;16)/CBFb–MYH11; t(8;21)(q22;q22.1)/RUNX1–RUNX1T1; t(15;17)(q12;q11–12)/PML–RARa; перестройки гена KMT2A), отсутствие гепатоспленомегалии и быстрой прогрессии заболевания. Выявление представленных выше транслокаций должно расцениваться как ОМЛ при любом количестве бластов в КМ [1, 2, 4, 8].

Терапия выбора для пациентов с МДН с повышенным количеством бластов – аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток с миелоаблативным кондиционированием. Роль интенсивной химиотерапии для пациентов с продвинутыми стадиями МДС остается предметом дискуссий. Рутинно не рекомендуется проведение ОМЛ-ориентированной химиотерапии для пациентов с МДС с повышенным количеством бластов, однако для пациентов с ОМЛ, ассоциированным с МДС, возможно проведение одного цикла циторедуктивной химиотерапии в целях уменьшения числа бластных клеток до трансплантации [1].

В последние годы благодаря активному применению методов молекулярной диагностики, в частности секвенирования нового поколения (next-generation sequencing), появляется все больше информации о врожденных синдромах предрасположенности к МДС/ОМЛ, ассоциированных с герминальными мутациями в таких генах, как GATA2, SAMD9, SAMD9L, ETV6, RUNX1, PAX5, SRP72, ANKRD26, DDX41, MECOM, TP53, ERCC6L2, MYSM1 [1, 3, 19, 20]. Когортные исследования показали, что в 7–31% педиатрических случаев МДС обнаруживались герминальные мутации в генах, предрасполагающих к его развитию. Наиболее распространенными драйверными мутациями являются мутации гена GATA2 и синдром SAMD9/SAMD9L, которые в совокупности составляют 15% первичных МДС у детей (из них приблизительно 8% приходится на герминальные мутации в генах SAMD9/SAMD9L и 7% на GATA2-дефицит) [3, 21]. Данное открытие привело к тому, что эти синдромы стали рассматриваться как отдельная категория в пересмотренной классификации миелоидных новообразований ВОЗ 2016 г. Высокий риск развития МДС с последующей трансформацией в ОМЛ определяют необходимость проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в кратчайшие сроки, минуя этап иммуносупрессивной терапии. А потенциальные родственные доноры должны быть обследованы на наличие герминальных мутаций [1, 20].

В классификации ВОЗ 2016 г. в группу миелоидных новообразований, связанных с терапией, были включены ассоциированные с лечением МДС (т-МДС) и ОМЛ (т-ОМЛ). Данные состояния возникают после проведенной химиотерапии и/или лучевой терапии по поводу выявленного ранее злокачественного заболевания и имеют плохой прогноз [1, 22].

Пациенты с лимфомой Ходжкина были первой группой относительно равномерно лечившихся с длительной выживаемостью. После продолжительного периода катамнестического наблюдения были описаны сотни случаев ассоциированного с терапией острого лейкоза. Вскоре стало ясно, что пациенты с другими видами рака, такими как рак молочной железы, множественная миелома, герминогенноклеточные опухоли и даже некоторые незлокачественные заболевания, подвержены риску т-МДС/т-ОМЛ в случае, если они получали цитотоксическую химиотерапию. Кумулятивная частота развития т-МДС или т-ОМЛ у детей, получавших лечение по поводу солидных злокачественных опухолей, варьируется от 5 до 11%. Среди пациентов, лечившихся по поводу острого лимфобластного лейкоза, этот показатель ниже и составляет от < 1 до 5% [1]. Ассоциированные с терапией МДС и/или ОМЛ возникают через 5–7 лет после воздействия химио- или лучевой терапии. Спустя 10 лет после завершения лечения риск развития т-МДС, т-ОМЛ значительно снижается [22].

Чаще всего данные состояния возникают после лечения алкилирующими препаратами, ингибиторами топоизомеразы II и лучевой терапии. Ионизирующее излучение и химиопрепараты приводят к повреждению ДНК, и в случае, если не происходит репарации генетического материала, клетка погибает. Это лежит в основе противоопухолевого эффекта. Однако иногда в соматических клетках происходят мутации (например, однонуклеотидная замена, делеция или инактивация гена-супрессора опухолевого роста и др.), которые не приводят к гибели клеток. Таким образом, «субстратом» для развития т-МДС и т-ОМЛ служат клетки, которые не погибли под действием химио- или лучевой терапии и в которых случились мутации в генах, играющих роль в онкогенезе. Лучевая терапия обладает слабой мутагенной активностью ввиду своей высокой цитотоксичности. Можно предположить, что низкие и промежуточные дозы лучевой терапии более лейкозогенны, нежели высокие дозы облучения. Проведение лучевой терапии вызывает различные повреждения ДНК. Неправильная «сшивка» двухцепочечных разрывов может приводить к потере целых генов в результате делеции или реаранжировки. В отличие от лучевой терапии алкилирующие агенты вызывают точечные мутации, которые могут приводить к активации онкогенов, таких как RAS. Кроме того, под действием алкилирующих препаратов происходят делеции и несбалансированные транслокации. Потеря генетического материала приводит к инактивации генов-супрессоров опухолей. Наконец, ингибиторы топоизомеразы II – важнейшего фермента, участвующего в репликации ДНК, связаны с хромосомными транслокациями, приводящими к формированию химерных генов. Описанные выше механизмы лежат в основе патогенеза т-МДС/т-ОМЛ [22].

Применение алкилирующих агентов (мелфалан, хлорамбуцил, циклофосфамид, ломустин, прокарбазин, дакарбазин) ассоциировано с развитием т-МДС с характерными делециями или потерей 5-й или 7-й хромосомы с последующей прогрессией в течение нескольких месяцев в т-ОМЛ. Наиболее часто развиваются М1-, М2- и М4-варианты ОМЛ согласно FAB-классификации. Развитие лейкемии после предшествующего применения ингибиторов топоизомеразы II впервые было описано у пациентов, вылечившихся от немелкоклеточного рака легкого, а также у детей, которые получали терапию эпиподофиллотоксином по поводу острого лимфобластного лейкоза. После применения ингибиторов топоизомеразы II (этопозид, актиномицин D, доксорубицин, митоксантрон) зачастую развивается т-ОМЛ и выявляются транслокации, затрагивающие локусы 11q23 с вовлечением гена KMT2A (прежнее название MLL), 21q22 с вовлечением гена AML1, а также inv(16), t(15;17) и t(9;22). Чаще встречаются морфологические варианты М4 и М5, реже – М1 и М2, а также острый лимфобластный лейкоз L1. Эта форма т-ОМЛ отличается от ассоциированной с алкилирующими препаратами по нескольким моментам. Во-первых, острый лейкоз возникает без предшествующей фазы МДС. Обычно отмечается бурная картина острой лейкемии с высоким количеством лейкоцитов в крови. Во-вторых, латентный период при приеме ингибиторов топоизомеразы II значимо короче и составляет в среднем 2–3 года от момента проведения цитотоксической терапии. А в некоторых случаях лейкоз может развиваться через 12 мес. И, в-третьих, эта форма т-ОМЛ отличается хорошим ответом на инициальную химиотерапию. Несмотря на это, пациенты зачастую нуждаются в проведении аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток [22].

Лечение пациентов с т-МДС и т-ОМЛ представляет собой непростую задачу. Наилучшие показатели выживаемости ассоциированы с проведением аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, тогда как стандартные режимы химиотерапии зачастую неэффективны [1, 22]. Возможно, резистентность химиотерапии можно объяснить тем, что т-МДС и т-ОМЛ возникают в результате предшествующего применения цитотоксической терапии [22]. Мультифакторный анализ, проведенный O.M. Maher и соавт., показал, что единственным фактором, ассоциированным с лучшими показателями общей выживаемости, был более короткий период времени от момента постановки диагноза до проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Это диктует необходимость как можно более раннего проведения трансплантации у пациентов с т-МДС и т-ОМЛ [1].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

МДС у детей представляет собой группу клональных заболеваний с неэффективным гемопоэзом и признаками дисплазии в одной миелоидной клеточной линии или более. В отличие от взрослых пациентов, у детей МДС может развиваться на фоне ВСКМН, а в последнее время стало известно о так называемых семейных формах МДС, ассоциированных с мутациями в генах GATA2, SAMD9/SAMD9L и некоторых других. Редкость и гетерогенная природа заболевания создают трудности для диагностики, классификации и систематического изучения МДС в педиатрической популяции. Единственным способом излечения является проведение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Тактика терапии, в том числе срок проведения трансплантации, режим кондиционирования, зависят от множества факторов – цитогенетических характеристик, трансфузионной зависимости, абсолютного числа нейтрофилов, клеточности КМ, а также наличия HLA-совместимого донора. Дальнейшее изучение молекулярно-генетического профиля МДС у детей позволит лучше понять механизмы развития заболевания, оптимизировать систему стратификации и терапевтические подходы.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Не указан.

FUNDING

Not specified.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTEREST

The authors declare no conflict of interest.

ВКЛАД АВТОРОВ

С.В. Лущевич: определение концепции, анализ данных, написание черновика, пересмотр и редактирование текста статьи;

Л.А. Хачатрян: руководство, пересмотр и редактирование текста статьи.

Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты настоящей работы, гарантируют надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой ее части.

AUTHOR CONTRIBUTIONS

S.V. Lushchevich: article conception, data analysis, writing of the draft, revision and editing of the article;

L.A. Khachatryan: guidance, revision and editing of the article.

All the authors approved the manuscript (a version for publication) and agreed to be accountable for all the aspects of the work to ensure that issues related to the accuracy or integrity of any part of the work are properly investigated and resolved.

About the authors

Sofia V. Lushchevich

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: sofia.lushchevich@mail.ru
ORCID iD: 0009-0005-3396-5794

a hematologist 

Russian Federation, Moscow

L. A. Khachatryan

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: sofia.lushchevich@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7265-0414
Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files