Treatment of pediatric patients with localized Ewing sarcoma

Full Text

Саркома Юинга (СЮ) – это недифференцированная мелкокруглоклеточная саркома высокой степени злокачественности с наличием транслокации гена семейства FET (чаще EWSR1) с одним из генов семейства ETS (чаще FLI1). Это заболевание составляет 2% от всех злокачественных новообразований у детей и 27% от всех первичных злокачественных опухолей костей в возрастной группе 15–29 лет, в 1,5 раза чаще встречается у мальчиков, чем у девочек. Заболеваемость составляет 2,9 случая на 1 млн детского населения, среди подростков этот показатель составляет 9–10 случаев [1–3].

Наиболее часто СЮ поражает плоские кости (в 28% случаев – кости таза, в 12% – позвонки, в 14% – ребра, грудину и ключицу, в 3% – кости черепа) и кости нижних конечностей (26%) [2]. Стадирование СЮ выполняется в соответствии с классификациями TNM и AJCC. AJCC, однако, неприменима при локализациях первичного очага в области позвоночника и костей таза. Опухоль метастазирует с одинаковой частотой независимо от локализации первичного очага, чаще всего в легкие, кости и костный мозг [4, 5]. Поэтому выделяют локализованную и метастатическую формы СЮ. Среди первичных больных на долю локализованных форм приходится 65–70% всех случаев [1, 6, 7].

В Европе лечение СЮ проводится по протоколам международной исследовательской группы Euro Ewing (руководитель Ута Дирксен (Uta Dirksen), центральный офис исследования находится в г. Эссен, Германия). Однако результаты применения этих протоколов у больных СЮ на территории Российской Федерации, опубликованные отдельными центрами, противоречивы и отличаются от таковых основного международного исследования [8, 9].

С ноября 2015 г. после мультицентровой встречи в рамках группы «Москва–Берлин» началось проспективное мультицентровое регистрационное исследование в целях создания общей базы данных и оптимизации терапии пациентов с установленным диагнозом СЮ, прежде всего этапа локального контроля. Основной идеей данного исследования является совместное планирование локального контроля на междисциплинарной конференции научно-клинической группы по изучению сарком опорно-двигательного аппарата в НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева и организация его своевременного проведения в условиях данного Центра, особенно у больных со сложными локализациями, при условии проспективной регистрации пациентов в единой базе данных. При этом фрагменты индукционной и постоперационной химиотерапии (ХТ) проводились в условиях локального центра-участника мультицентровой группы.

Критически важным в лечении пациентов с СЮ является мультидисциплинарный подход, что позволяет пациенту получить адекватную ХТ и локальный контроль в оптимальные сроки. В нашей стране данная стратегия и результаты лечения впервые были представлены в 2018 г. [10]. В этой работе проанализированы результаты лечения первых 69 пациентов, получавших терапию по протоколу EWING 2008 в НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева в период с 2012 по 2017 г.

На основе данных международного рандомизированного исследования Euro Ewing 2012 была изменена концепция ХТ СЮ, и с 2019 г. все первичные пациенты с данным заболеванием, зарегистрированные в базе данных научно-клинической группы по изучению сарком опорно-двигательного аппарата НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, в качестве первой линии терапии получают режим ХТ, основанный на рукаве В протокола Euro Ewing 2012.

Цель данной работы – провести анализ эффективности терапии больных с локализованной формой СЮ в рамках режимов ХТ в соответствии с протоколами EWING 2008 и Euro Ewing 2012.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Нерандомизированное проспективное многоцентровое исследование выполнено с февраля 2012 г. по декабрь 2024 г.

В данный анализ включены пациенты с локализованной СЮ, удовлетворяющие следующим критериям:

• морфологически и иммуногистохимически подтвержденный диагноз СЮ;
• перестройка гена EWSR1, подтвержденная молекулярно-генетическими методами (цитогенетическое и/или исследование методом полимеразной цепной реакции);
• проспективная регистрация в исследовании с февраля 2012 г. по декабрь 2024 г.;
• возраст от 0 до 18 лет;
• лечение в клинике, входящей в исследование, в соответствии с протоколом EWING 2008 или ветви В протокола Euro Ewing 2012;
• отсутствие поражения костного мозга при морфологическом исследовании;
• отсутствие очагов в легких по данным мультиспиральной компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки с контрастным усилением;
• отсутствие очагов поражения по данным сцинтиграфии костей скелета с технецием и/или позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с КТ, всего тела с флудезоксиглюкозой;
• отсутствие тяжелых фоновых заболеваний;
• подписанное информированное согласие пациента и/или его законного представителя на комплексное лечение.

В исследовании принимали участие центры детской онкологии/гематологии из Оренбурга, Воронежа, Орла, Екатеринбурга, Челябинска, Томска, Пензы, Ростова-на-Дону, Улан-Удэ, Нижневартовска, Хабаровска, Волгограда, Симферополя, Барнаула, Уфы, Благовещенска, Нальчика, Казани, Рязани, Красноярска, Ярославля, Читы, Архангельска, Самары, Тулы, Мурманска, Липецка, Иркутска, Краснодара, Сыктывкара, Новокузнецка, Новосибирска, Якутска, Ижевска, Кемерова, Перми и Владивостока.

Гистологический диагноз пациентам, получавшим терапию в любой региональной клинике, устанавливался патоморфологом НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, исследование мутации гена EWSR1 и анализ генов-партнеров слияния проводились в патологоанатомическом отделении и лаборатории молекулярной онкологии НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева в рамках референса первичной диагностики. Всем больным выполнялась полная инициальная радиологическая диагностика (магнитно-резонансная томография (МРТ) первичного очага и всех костей с контрастным усилением при подозрении на их метастатическое поражение, КТ органов грудной клетки с внутривенным контрастированием, сцинтиграфия костей скелета или позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с КТ, всего тела с флудезоксиглюкозой, а также морфологическое исследование пунктата костного мозга (2–4 пунктата)).

Стадирование проводилось по системе AJCC 8-го пересмотра с учетом результатов, полученных при инициальных КТ/МРТ и исследовании костного мозга за исключением локализации первичного очага в позвоночнике и костях таза. Во всех случаях проводилось стадирование по TNM.

Все пациенты получали терапию по протоколам, основанным на протоколе EWING 2008 или рукаве В протокола Euro Ewing 2012, отличающегося жестким соблюдением тайминга ХТ и своевременным выполнением локального контроля. Подробное описание терапии представлено в оригинальном протоколе и публикациях руководителей группы Euro Ewing [6, 11].

Пациенты с локализованной формой СЮ, как в протоколе EWING 2008, так и в протоколе Euro Ewing 2012 были разделены на 2 группы риска: R1 – группа стандартного риска с инициальным объемом опухоли менее 200 мл и с лечебным патоморфозом IV степени по шкале Huvos grading system (менее 10% витальных опухолевых клеток в удаленном первичном очаге после завершения неоадъювантной фазы лечения) и R2loc – группа высокого риска с объемом опухоли более 200 мл и/или лечебным патоморфозом I–III степени. Терапия по протоколу EWING 2008 для пациентов группы стандартного риска включала 6 курсов индукционной ХТ по схеме VIDE (винкристин, ифосфамид, доксорубицин, этопозид) с интервалом 21 день с последующим локальным контролем в объеме хирургического вмешательства ± лучевая терапия, после которого проводилось 8 курсов адьювантной ХТ по схеме VAI (винкристин, актиномицин D, ифосфамид) с интервалом 21 день. Пациенты группы высокого риска были разделены на две подгруппы: в первой подгруппе проводилось лечение в соответствии с группой стандартного риска, во второй – 6 курсов индукционной терапии VIDE с интервалом 21 день, после чего 1 курс VAI и высокодозная ХТ (ВДХТ) по схеме Bu-Mel (бусульфан, мелфалан) с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) (рисунок 1). Разделение больных на две подгруппы высокого риска началось в 2017 г. и проводилось по решению научно-клинической группы по изучению сарком опорно-двигательного аппарата НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева в соответствии с показаниями для ВДХТ, принятыми в оригинальном протоколе Euro Ewing 2012. Всем пациентам проводилась комплексная оценка эффекта после 2-го и 4-го курсов ХТ по схеме VIDE по системе стадирования Huvos с выполнением МРТ первичного очага с контрастным усилением, КТ органов грудной клетки с внутривенным контрастированием, пункций костного мозга. Режимы химиотерапии представлены в таблицах 1–6.

 

Рисунок 1

Дизайн протокола EWING 2008 и рукава В протокола Euro Ewing 2012

Figure 1

Design of the EWING 2008 protocol and Arm B of the Euro Ewing 2012 protocol

ES – Ewing sarcoma; Auto-HSCT – autologous hematopoietic stem cell transplantation

 

Таблица 1

Блок ХТ VIDE

Table 1

VIDE chemotherapy cycle

Препарат Drug	Разовая доза, путь введения Single dose, route of administration	Дни введения Days of administration	Суммарная доза Cumulative dose	Примечание Note
Винкристин Vincristine	1,5 мг/м2/сут, внутривенно струйно медленно 1.5 mg/m2/day, slow intravenous bolus	1	1,5 мг/м2/цикл 1.5 mg/m2 per cycle	Максимальная разовая доза 2 мг Maximum single dose 2 mg
Ифосфамид Ifosfamide	3 г/м2/сут, внутривенная инфузия – 1–3 ч 3 g/m2/day, intravenous infusion over 1–3 h	1–3	9 г/м2/цикл 9 g/m2 per cycle	Плюс месна* Plus mesna*
Доксорубицин Doxorubicin	20 мг/м2/сут, внутривенная инфузия – 4 ч 20 mg/m2/day, intravenous infusion over 4 h	1–3	60 мг/м2/цикл 60 mg/m2 per cycle
Этопозид Etoposide	150 мг/м2/сут, внутривенная инфузия – 1 ч 150 mg/m2/day, intravenous infusion over 1 h	1–3	450 мг/м2/цикл 450 mg/m2 per cycle
Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор Granulocyte colony-stimulating factor	5 мкг/кг/сут 5 µg/kg/day	5–13
*Месна (рекомендованные дозировки и режим) *Mesna (recommended doses and regimen)	1,0 г/м2/сут 1.0 g/m2/day 3,0 г/м2/сут 3.0 g/m2/day	1 1–3		Внутривенно струйно за 1 ч до ифосфамида Administered as an intravenous bolus 1 h before ifosfamide Внутривенная инфузия – 24 ч A 24-hour intravenous infusion

 

Таблица 2

Блок ХТ VAI

Table 2

VAI chemotherapy cycle

Препарат Drug	Разовая доза, путь введения Single dose, route of administration	Дни введения Days of administration	Суммарная доза Cumulative dose	Примечание Note
Винкристин Vincristine	1,5 мг/м2/сут, внутривенно струйно медленно 1.5 mg/m2/day, slow intravenous bolus	1	1,5 мг/м2/цикл 1.5 mg/m2 per cycle	Максимальная разовая доза 2 мг Maximum single dose 2 mg
Актиномицин D Actinomycin D	0,75 мг/м2/сут, внутривенно струйно медленно 0.75 mg/m2/day, slow intravenous bolus	1, 2	1,5 мг/м2/цикл 1.5 mg/m2 per cycle	Максимальная разовая доза 1,5 мг/сут Maximum single dose 1.5 mg/day
Ифосфамид Ifosfamide	3 г /м2/сут, внутривенная инфузия – 1–3 ч 3 g/m2/day, intravenous infusion over 1–3 h	1, 2	6 г/м2/цикл 6 g/m2 per cycle	Плюс месна* Plus mesna*
Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор Granulocyte colony-stimulating factor	5 мкг/кг/сут 5 µg/kg/day			По показаниям As needed
*Месна (рекомендованные дозировки и режим) *Mesna (recommended doses and regimen)	1,0 г/м2/сут 1.0 g/m2/day 3,0 г/м2/сут 3.0 g/m2/day	1 1– 3		Внутривенно струйно за 1 ч до ифосфамида Administered as an intravenous bolus 1 h before ifosfamide Внутривенная инфузия – 24 ч A 24-hour intravenous infusion

 

Таблица 3

Режим кондиционирования при ауто-ТГСК

Table 3

Conditioning regimen for autologous bone marrow transplantation

Препарат Drug	Время, ч Time, h	День введения Day of administration								Примечание Note
		–7	–6	–5	–4	–3	–2	–1	0
Бусульфан Busulfan	0 6 12 18		+ + + +	+ + + +	+ + + +	+ + + +				Внутривенно, взрослые – 0,8 мг/кг массы тела, дети и подростки: < 9 кг – 1 мг/кг массы тела, 9 – < 16 кг – 1,2 мг/кг массы тела, 16–23 кг – 1,1 мг/кг массы тела, >23–34 кг – 0,95 мг/кг массы тела, >34 кг – 0,8 мг/кг массы тела Intravenous: adults – 0.8 mg/kg body weight; children and adolescents: < 9 kg – 1 mg/kg body weight; 9–< 16 kg – 1.2 mg/kg body weight; 16–23 kg – 1.1 mg/kg body weight; >23–34 kg – 0.95 mg/kg body weight; >34 kg – 0.8 mg/kg body weight
Мелфалан Melphalan							+			140 мг/м2, внутривенная инфузия – 30 мин 140 mg/m², intravenous infusion over 30 min
Клоназепам Clonazepam		+	+	+	+	+	+	+		Перорально, внутривенно от 0,025 до 0,1 мг/кг/сут Oral or intravenous, 0.025–0.1 mg/kg/day
Реинфузия стволовых клеток Stem cell reinfusion									+	Минимально 3 × 106/кг CD34+ Minimum 3 × 106/kg CD34+

 

Таблица 4

Блок ХТ VDC

Table 4

VDC chemotherapy cycle

Препарат Drug	Разовая доза, путь введения Single dose, route of administration	Дни введения Days of administration	Суммарная доза Cumulative dose	Примечание Note
Винкристин Vincristine	2 мг/м2/сут, внутривенно струйно медленно 2 mg/m2/day, slow intravenous bolus	1	2 мг/м2/цикл 2 mg/m2 per cycle	Максимальная разовая доза 2 мг Maximum single dose 2 mg
Доксорубицин Doxorubicin	37,5 мг/м2/сут, внутривенная инфузия – 24 ч 37.5 mg/m2/day, intravenous infusion over 24 h	1, 2	75 мг/м2/цикл 75 mg/m2 per cycle
Циклофосфамид Cyclophosphamide	1200 мг/м2/сут, внутривенная инфузия – 1 ч 1200 mg/m2/day, intravenous infusion over 1 h	1	1200 мг/м2/цикл 1200 mg/m2 per cycle	Плюс месна* Plus mesna*
Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор Granulocyte colony-stimulating factor	5 мкг/кг/сут 5 µg/kg/day	4–13		По показаниям As needed
*Месна (рекомендованные дозировки и режим) *Mesna (recommended doses and regimen)	0,24 г/м2/сут 0.24 g/m2/day 1,2 г/м2/сут 1.2 g/m2/day	1   1		Внутривенно струйно за 1 ч до циклофосфамида Administered as an intravenous bolus 1 h before cyclophosphamide Внутривенная инфузия – 24 ч A 24-hour intravenous infusion

 

Таблица 5

Блок ХТ IE

Table 5

IE chemotherapy cycle

Препарат Drug	Разовая доза, путь введения Single dose, route of administration	Дни введения Days of administration	Суммарная доза Cumulative dose	Примечание Note
Ифосфамид Ifosfamide	1800 мг/м2/сут, внутривенная инфузия – 1 ч 1800 mg/m2/day, intravenous infusion over 1 h	1–5	9 г/м2/цикл 9 g/m2 per cycle	Плюс месна* Plus mesna*
Этопозид Etoposide	100 мг/м2/сут, внутривенная инфузия – 2 ч 100 mg/m2/day, intravenous infusion over 2 h	1–5	500 мг/м2/цикл 500 mg/m2 per cycle
Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор Granulocyte colony-stimulating factor	5 мкг/кг/сут 5 µg/kg/day	7–13		По показаниям As needed
*Месна (рекомендованные дозировки и режим) *Mesna (recommended doses and regimen)	0,4 г/м2/сут 0.4 g/m2/day 2,0 г/м2/сут 2.0 g/m2/day	1   1–5		Внутривенно струйно за 1 ч до ифосфамида Administered as an intravenous bolus 1 h before ifosfamide Внутривенная инфузия – 24 ч A 24-hour intravenous infusion

 

Таблица 6

Блок ХТ VC

Table 6

VC chemotherapy cycle

Препарат Drug	Разовая доза, путь введения Single dose, route of administration	Дни введения Days of administration	Суммарная доза Cumulative dose	Примечание Note
Винкристин Vincristine	2 мг/м2/сут, внутривенно струйно медленно 2 mg/m2/day, slow intravenous bolus	1	2 мг/м2/цикл 2 mg/m² per cycle	Максимальная разовая доза 2 мг Maximum single dose 2 mg
Циклофосфамид Cyclophosphamide	1200 мг/м2/сут, внутривенная инфузия – 1 ч 1200 mg/m2/day, intravenous infusion over 1 h	1	1200 мг/м2/цикл 1200 mg/m2 per cycle	Плюс месна* Plus mesna*
Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор Granulocyte colony-stimulating factor	5 мкг/кг/сут 5 µg/kg/day	3–13		По показаниям As needed
*Месна (рекомендованные дозировки и режим) *Mesna (recommended doses and regimen)	0,24 г/м2/сут 0.24 g/m2/day 1,2 г/м2/сут 1.2 g/m2/day	1   1		Внутривенно струйно за 1 ч до циклофосфамида Administered as an intravenous bolus 1 h before cyclophosphamide Внутривенная инфузия – 24 ч A 24-hour intravenous infusion

 

Терапия по рукаву В протокола Euro Ewing 2012 включала 9 альтернирующих курсов ХТ по схеме VDC/IE (винкристин, доксорубицин, циклофосфамид/ифосфамид, этопозид) с интервалом 14 дней с последующим локальным контролем в объеме хирургического вмешательства ± лучевая терапия, после которого пациенты группы стандартного риска получали еще 5 курсов ХТ по схеме IE/VC (ифосфамид, этопозид/винкристин, циклофосфамид) с интервалом 14 дней, а пациенты группы высокого риска – 1 курс VAI с последующей ВДХТ по схеме Bu-Mel и ауто-ТГСК (рисунок 1).

Всем пациентам проводилась комплексная оценка эффекта после 3-го и 6-го курсов ХТ по схеме VDC/IE с выполнением МРТ первичного очага с контрастным усилением, КТ органов грудной клетки с внутривенным контрастированием.

Метод локального контроля определялся в рамках регулярно проводимой междисциплинарной конференции. При выполнении хирургического локального контроля резекция R0 определялась, если в области краев не обнаруживалось опухолевых клеток, R1 – если хирургом опухоль считалась полностью удаленной, однако хотя бы в одном из краев резекции обнаруживались опухолевые клетки, и R2 – если хирургом либо при КТ/МРТ обнаруживалась остаточная опухоль, и, наконец, Rx – если при отсутствии макроскопически видимой остаточной опухоли информация о краях резекции отсутствовала.

Результаты терапии СЮ оценивали по числу пациентов, у которых была достигнута хирургическая ремиссия (резекция R0), количеству рефрактерных случаев (прогрессия первичной опухоли или появление новых метастатических очагов в процессе индукционной ХТ), летальности во время лечения, количеству локальных рецидивов/метастазов после завершения лечения и числу пациентов, находящихся в продолжительной полной ремиссии, а также по показателям общей (overall survival, ОS) и бессобытийной (event free survival, EFS) выживаемости, рассчитанным по методу Каплана–Майера. Для сравнения кривых выживаемости использовали непараметрический критерий log-rank. Выживаемость рассчитывалась от даты диагностики СЮ до даты наступления неблагоприятного события или даты последнего контакта с пациентом. При сравнении групп пациентов по категориальным признакам использовали критерий c² или критерий Фишера. Статистическая обработка проводилась в среде R (v4.3.1) и программы GraphPad Prism 5.0

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

C февраля 2012 г. по декабрь 2024 г. в базе данных научно-клинической группы по изучению сарком опорно-двигательного аппарата НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева в соответствии с критериями включения, описанными выше, были зарегистрированы 193 пациента с локализованной формой СЮ, среди которых 83 получали терапию по протоколу EWING 2008 и 110 – по протоколу Euro Ewing 2012. Сравнительный анализ данных пациентов по возрасту и полу представлен в таблице 7, из которой видно, что никаких существенных различий по возрасту между двумя группами обнаружено не было. В таблице 8 представлен сравнительный анализ пациентов с СЮ в зависимости от локализации первичного очага. Локализации первичного очага в бедренной, плечевой костях, костях предплечья, стопы, таза, позвоночника и черепа встречались примерно с одинаковой частотой. Значительно чаще в группе Euro Ewing 2012 встречались пациенты с СЮ с локализацией в области ребер (17,3%) по сравнению с таковыми в группе EWING 2008 (7,2%; р = 0,039).

 

Таблица 7

Распределение больных СЮ, включенных в протоколы EWING 2008 и Euro Ewing 2012, по возрасту и полу

Table 7

The distribution of patients with ES included in the EWING 2008 and Euro Ewing 2012 protocols by age and sex

Параметр Parameter	Всего, n (%) Total, n (%)	EWING 2008, n (%)	Euro Ewing 2012, n (%)	p
Всего Total	193 (100,0)	83 (100,0)	110 (100,0)
Пол: Sex: мальчики boys девочки girls	105 (54,4) 88 (45,6)	47 (56,6) 36 (43,4)	58 (52,7) 52 (47,3)	0,59
Возраст, годы: Age, years: < 5 ≥5 и/and < 10 ≥ 10 медиана median	22 (11, 4) 49 (25,4) 122 (63,2) 11,83	11 (33,3) 20 (24,1) 52 (62,7) 11,60	11 (10,0) 29 (26,4) 70 (63,6) 12,00	0,48 0,72 0,89 0,74

 

Таблица 8

Локализация первичного очага СЮ

Table 8

The site of the primary ES lesion

Параметр Parameter	Всего, n (%) Total, n (%)	EWING 2008, n (%)	Euro Ewing 2012, n (%)	p
Всего Total	193 (100,0)	83 (100,0)	110 (100,0)
Конечности: Limbs: бедренная кость femur большеберцовая кость tibia малоберцовая кость fibula плечевая кость humerus предплечье forearm стопа foot	84 (43,5)   27 (14,0)   23 (11,9)   13 (6,7)   16 (8,3)   3 (1,6)   2 (1,0)	42 (50,6)   12 (14,5)   13 (15,7)   7 (8,4)   8 (9,6)   1 (1,2)   1 (1,2)	42 (38,2)   15 (13,6)   10 (9,1)   6 (5,5)   8 (7,3)   2 (1,8)   1 (0,9)	0,08   0,87   0,16   0,41   0,56   0,73   0,84
Кости таза Pelvic bones	20 (10,4)	9 (10,8)	11 (10,0)	0,85
Грудная клетка: Thoracic cage: ребро rib лопатка scapula ключица clavicle грудина sternum	41 (21,2)   25 (13,0)   10 (5,2)   5 (2,6)   1 (0,5)	10 (12,0)   6 (7,2)   2 (2,4)   2 (2,4)   0 (0,0)	31 (28,2)   19 (17,3)   8 (7,3)   3 (2,7)   1 (0,9)	< 0,01   0,039   0,13   0,89   0,38
Позвоночник Spine	30 (15,5)	13 (15,7)	17 (15,5)	0,97
Череп Skull	18 (9,3)	9 (10,8)	9 (8,2)	0,53

 

В таблице 9 и на рисунке 2 представлены результаты лечения СЮ. Видно, что EFS и ОS для всех больных за 12 лет наблюдения составили 68,7 ± 4,0% и 86,4 ± 2,9% соответственно, а кумулятивный риск возникновения рецидива или появления вторичных метастазов оказался равным 26,8 ± 3,7%. Около 1,6% больных оказались рефрактерными к проводимой индукционной терапии, у 79,3% пациентов удалось добиться хирургической ремиссии (резекция R0), 75,1% больных находятся в полной продолжительной ремиссии. К сожалению, 1 больной из группы Euro Ewing 2012 умер от осложнений лечения (таблица 9).

 

Таблица 9

Результаты лечения больных с локализованной формой СЮ

Table 9

Treatment outcomes in the patients with localized ES

Параметр Parameter	Всего, n (%) Total, n (%)	EWING 2008, n (%)	Euro Ewing 2012, n (%)	p
Всего Total	193 (100,0)	83 (100,0)	110 (100,0)
Рефрактерность к терапии Refractoriness to therapy	3 (1,6)	1 (1,2)	2 (1,8)	0,7331
Хирургическая ремиссия Surgical remission	153 (79,3)	68 (81,9)	85 (77,3)	0,43
Рецидив/метастазы Relapse/metastases	42 (21,8)	25 (30,1)	17 (15,5)	0,0145
Следующая опухоль New tumor	2 (1,0)	1 (1,2)	1 (0,9)	0,8408
Смерть от терапии Treatment-related death	1 (0,5)	0 (0,0)	1 (0,9)	0,3838
Потерян из-под наблюдения Lost to follow-up	0 (0,0)	0 (0,0)	0 (0,0)	–
Без событий No events	145 (75,1)	56 (67,5)	89 (80,9)	0,0325

 

Рисунок 2

Результаты лечения пациентов с локализованной формой СЮ

CIR– кумулятивный риск развития рецидива; TRD – смерть, обусловленная лечением

Figure 2

Treatment outcomes in the patients with localized ES

EFS – event-free survival; OS – overall survival; CIR – cumulative incidence of relapse; TRD – treatment-related death

 

Сравнительный анализ результатов лечения и выживаемости в зависимости от режима ХТ, представленный в таблице 9 и на рисунке 3, показал, что достоверных статистических различий между двумя группами обнаружено не было (5-летняя EFS в группе EWING 2008 составила 68,0 ± 5,2%, в группе Euro Ewing 2012 – 74,2 ± 5,1% (р = 0,51)). Десятилетняя EFS в группе EWING 2008 составила 66,3 ± 5,3%. Пятилетняя ОS в группе Euro Ewing 2012 также оказалась несколько выше по сравнению с таковой в группе EWING 2008, составив 90,1 ± 3,9% против 83,8 ± 4,1% соответственно (р = 0,3257), статистически достоверных различий между ними не обнаружено. Кумулятивный риск развития рецидива заболевания оказался существенно ниже в группе Euro Ewing 2012 по сравнению с таковым в группе EWING 2008, составив 21,7 ± 5,0% против 30,8 ± 5,2% соответственно (р = 0,24), хотя достоверные различия не зарегистрированы.

 

Рисунок 3

Результаты лечения пациентов с СЮ в зависимости от протокола лечения

В скобках указаны 12-летние показатели для EWING 2008

Figure 3

Treatment outcomes in the patients with ES according to the treatment protocol

The 12-year rates for EWING 2008 are indicated in parentheses

 

Тем не менее количество рецидивов и вторичных метастазов (таблица 9) в группе Euro Ewing 2012 оказалось значительно (в 2 раза) и достоверно ниже, чем таковое среди больных в группе EWING 2008 (15,5% против 30,1% соответственно; р = 0,01).

В таблице 10 представлены результаты локального контроля у пациентов с локализованной формой СЮ в обеих группах. Хирургическое удаление опухоли было выполнено 170 (88,1%) больным, среди которых оперативное лечение в 100% случаев выполнялось при локализации СЮ в конечностях и черепе. Невозможность выполнения удаления опухоли наблюдалась при поражении костей таза (10%), грудной клетки (4,9%), позвоночника (63,3%).

 

Таблица 10

Локальный контроль больных СЮ

Table 10

Local control in the patients with ES

Параметр Parameter	Все пациенты, n (%) All patients, n (%)	Конечности, n (%) Limbs, n (%)	Кости таза, n (%) Pelvic bones, n (%)	Грудная клетка, n (%) Thoracic cage, n (%)	Позвоночник, n (%) Spine, n (%)	Череп, n (%) Skull, n (%)
Всего Total	193 (100,0)	84 (100,0)	20 (100,0)	41 (100,0)	30 (100,0)	18 (100,0)
Завершили индукционную терапию Completed induction therapy	192 (99,5)	84 (100,0)	20 (100,0)	41 (100,0)	29 (96,7)	18 (100,0)
Прогрессия до операции Progression before surgery	3 (1,6)	1 (1,2)	0 (0,0)	2 (4,9)	0 (0,0)	0 (0,0)
Неоперабельная локализация Inoperable location	23 (11,9)	0 (0,0)	2 (10,0)	2 (4,9)	19 (63,3)	0 (0,0)
Операция Surgery	170 (88,1)	84 (100,0)	18 (90,0)	39 (95,1)	11 (36,7)	18 (100,0)
R0	153 (79,3)	84 (100,0)	17 (85,0)	32 (78,0)	6 (20,0)	14 (77,8)
R1	13 (6,7)	0 (0,0)	1 (5,0)	6 (14,6)	2 (6,7)	4 (22,2)
R2	3 (1,6)	0 (0,0)	0 (0,0)	0 (0,0)	3 (10,0)	0 (0,0)
RX	1 (0,5)	0 (0,0)	0 (0,0)	1 (2,4)	0 (0,0)	0 (0,0)
Хирургический локальный контроль Surgical local control	93 (48,2)	74 (88,1)	1 (5,0)	5 (12,2)	4 (13,3)	9 (50,0)
Лучевая терапия Radiotherapy	99 (51,3)	10 (11,9)	19 (95,0)	36 (87,8)	25 (83,3)	9 (50,0)
Монотерапия (только лучевая терапия) Monotherapy (radiotherapy only)	21 (10,9)	0 (0,0)	2 (10,0)	2 (4,9)	17 (56,7)	0 (0,0)
Хирургия + облучение Surgery + radiotherapy	78 (40,4)	10 (11,9)	17 (85,0)	34 (82,9)	8 (26,7)	9 (50,0)

 

Резекцию опухоли в формате R0 удалось получить почти у 80% прооперированных пациентов. При локализации опухоли в конечностях операция R0 была выполнена в 100% случаев, в то время как при поражении позвоночника радикальное удаление опухоли было выполнено лишь у 1/5 пациентов. В других группах пациентов (расположение опухоли в костях таза, грудной клетки, черепа) резекции R0 удалось добиться примерно в 80% случаев. Резекция R0 при локализациях в области осевого скелета (за исключением черепа) в группе EWING 2008 была достигнута в 66% (21/32) случаев, а в группе Euro Ewing 2012 – лишь в 58% (34/59). Половине больных была проведена лучевая терапия, причем в 10% случаев это был единственный вариант локального контроля.

Анализ лечебного патоморфоза опухоли после индукционной ХТ показал, что у 70% больных был обнаружен хороший ответ опухоли на лечение и доля живых опухолевых клеток оказалась меньше 10%. На рисунке 4А показано, что EFS у больных с патоморфозом I–III степени оказалась ниже, чем таковая у больных с патоморфозом IV степени (72,6 ± 5,1% против 63,7 ± 7,2% соответственно; р = 0,0366).

 

Рисунок 4

Факторы прогноза EFS у больных СЮ

А – в зависимости от степени лечебного патоморфоза (< />10% живых клеток в удаленной опухоли); Б – в зависимости от проведения ВДХТ в группе высокого риска; В – в зависимости от локализации первичного очага; Г – в зависимости от степени хирургической резекции

Figure 4

Prognostic factors for EFS in the patients with ES

A – depending on the degree of pathologic response to the treatment (< />10% of viable tumor cells in the resected tumor); Б – depending on the use of high-dose chemotherapy (HDCT) in the high-risk group; В – depending on the primary lesion site; Г – depending on the extent of surgical resection

 

Из всех пациентов с локализованной формой СЮ в группу высокого риска были отнесены 92 (47,6%), среди которых ВДХТ с последующей ауто-ТГСК была проведена в 19 случаях. EFS в группе больных с ВДХТ оказалась клинически значимо выше по сравнению с таковой среди пациентов, получивших стандартную ХТ (83,6 ± 8,7% против 56,3 ± 6,9% соответственно; р = 0,1395).

На рисунке 4В показаны результаты EFS у пациентов с СЮ в зависимости от локализации опухоли. Наиболее высокий уровень выживаемости оказался у пациентов с поражением черепа – 82,1 ± 9,5%, а самый низкий – при поражении осевого скелета – 62,2 ± 7,1%. При локализации опухоли в конечностях EFS составила 72,0 ± 5,7%. EFS в зависимости от степени резекции опухоли представлена на рисунке 4Г, статистически достоверных различий среди больных с уровнями резекции R0/R1/RX и с R2/неоперабельность опухоли обнаружено не было.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Согласно результатам исследования AEWS0031 группы COG, проведение ХТ по схеме VDC/IE в сокращенные интервалы (каждые 2 нед вместо 3 нед) у пациентов с локализованной формой СЮ позволило увеличить 5-летнюю EFS до 73% и 5-летнюю ОS до 83%. Данный вариант ХТ был включен в версию международного рандомизированного протокола – Euro Ewing 2012, в котором исследовались 2 группы пациентов: рукав А (неоадъювантная ХТ по схеме VIDE и адъювантная ХТ по схеме VAI, проведение ХТ 1 раз в 3 нед) и рукав В (неоадъювантная ХТ по схеме VDC/IE и адъювантная ХТ по схеме IE/VC, проведение ХТ 1 раз в 2 нед) [12, 13].

По результатам данного исследования было отмечено преимущество интенсивного режима ХТ: 3-летняя EFS составила 67% в рукаве В и 61% в рукаве А. В данной работе проводился анализ как локализованных (74% всех больных), так и метастатических форм, что объясняет более низкие результаты выживаемости по сравнению с группой COG [13].

В этой статье представлены результаты лечения пациентов с локализованной формой СЮ, согласно которым терапия, основанная на схеме рукава В протокола Euro Ewing 2012, оказалась более эффективной, чем применявшаяся ранее ХТ, основанная на протоколе EWING 2008 (5-летняя EFS составила 74,2 ± 5,1% и 68,0 ± 5,2% соответственно (р = 0,5053), 5-летняя ОS – 90,1 ± 3,9% и 83,8 ± 4,1% соответственно (р = 0,3257)).

Аналогичные результаты в 2022 г. были опубликованы исследователями оригинального протокола Euro Ewing 2012 (3-летняя EFS составила 67% в рукаве В и 61% в рукаве А, 3-летняя ОS – 82% и 74% соответственно). В международное открытое рандомизированное контролируемое исследование III фазы за 5 лет наблюдения были включены 640 пациентов (локализованная и метастатическая формы заболевания) в возрасте от 2 до 49 лет из 10 европейских стран. Из общего числа больных на долю пациентов младше 14 лет приходилось 41,4% (n = 265) [13].

В нашем исследовании представлен опыт мультицентрового исследования с ведущей ролью научно-клинической группы по изучению сарком опорно-двигательного аппарата при организации взаимодействия и логистики больных с региональными клиниками нашей страны (22 пациента получили все этапы терапии в НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева и 171 пациент получал ХТ в региональных клиниках и только этап локального контроля – в условиях НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева). Нами были проанализированы пациенты только детского возраста, период наблюдения составил 12 лет. Полученные результаты оказались несколько выше сравнительно с результатами оригинального протокола Euro Ewing 2012. Вероятно, данные изменения в первую очередь связаны с тем, что зарубежные коллеги опубликовали результаты как для локализованных, так и для метастатических форм заболевания. По данным исследовательской группы Euro Ewing 2012, среди всех пациентов на долю локализованных форм заболевания приходилось 74% (n = 472) [13]. В нашей популяции пациентов с локализованной формой СЮ оказалось меньше – 52,7% (n = 193), что может быть объяснено более поздним обращением ряда больных в медицинские клиники на первом этапе диагностики и лечения.

Отдельное внимание необходимо уделить проведению ВДХТ у пациентов с локализованной формой СЮ из группы высокого риска. Наши результаты 3-летней EFS превысили результаты исследовательской группы Euro Ewing, составив 83,6 ± 8,7% против 69,0% (95% доверительный интервал 60,2–76,6) соответственно. Вероятно, данные изменения в первую очередь связаны с тем, что в нашей популяции было очень небольшое число пациентов, которым была выполнена ВДХТ (19 у нас против 122 в международном исследовании Euro Ewing). Во-первых, систематическое применение ауто-ТГСК при СЮ в нашей клинике началось лишь с 2017 г. Во-вторых, многим пациентам из группы высокого риска ВДХТ не была проведена из-за позднего обращения для проведения афереза и невозможности собрать достаточное количество стволовых клеток.

Можно выделить несколько причин для столь высоких результатов лечения СЮ в нашей исследовательской группе:

1. интенсификация режима индукционной терапии с применением схемы VDC/IE не сопровождалась значимым увеличением химиоиндуцированной токсичности по сравнению со стандартной ХТ по схеме VIDE с интервалом 21 день;
2. проведение пациентам из группы высокого риска ВДХТ по схеме Bu-Mel с ауто-ТГСК;
3. жесткое соблюдение тайминга терапии;
4. адекватная сопроводительная терапия;
5. работа в мультидисциплинарной команде, что позволяет на первом этапе в оптимальные сроки выполнить диагностику, провести референс визуализации и гистологических препаратов, молекулярно-генетические исследования, а на последующих этапах вести тщательный мониторинг пациентов и в оптимальные сроки определить вариант локального контроля и запланировать его.

Ограничения исследования

К ограничениям нашего исследования можно отнести нерандомизированный характер исследования.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Опыт работы научно-клинической группы по изучению сарком опорно-двигательного аппарата показывает, что дальнейшая оптимизация терапии и улучшение результатов лечения возможны только при условии объединения всех детских онкологических клиник в единую команду в рамках контролируемого мультицентрового исследования.

БЛАГОДАРНОСТЬ

Авторы выражают благодарность коллегам из региональных клиник:

Л.Б. Гурулевой, врачу – гематологу, детскому онкологу, заведующей онкологическим отделением ГАУЗ «Детская республиканская клиническая больница» Минздрава Республики Бурятия (Улан-Удэ);

И.В. Фисюну, врачу – гематологу, детскому онкологу, аллергологу-иммунологу, заведующему отделением детской онкологии и гематологии БУЗ ОО «Научно-клинический многопрофильный центр медицинской помощи матерям и детям им. З.И. Круглой» (Орел);

Н.А. Данилюк, главному внештатному детскому гематологу, детскому онкологу Минздрава Пензенской области, заведующей отделением детской гематологии ГБУЗ «Пензенская областная детская клиническая больница им. Н.Ф. Филатова»;

Е.П. Мацехе, канд. мед. наук, врачу-гематологу, заведующему отделением детской онкологии и гематологии ГУЗ «Забайкальский краевой онкологический диспансер» Минздрава Забайкальского края (Чита);

Е.П. Ереге, врачу – гематологу, детскому онкологу, заведующей отделением детской онкологии и гематологии КГБУЗ «Детская краевая клиническая больница им. А.К. Пиотровича» (Хабаровск);

А.Н. Зайчикову, врачу-детскому онкологу, заведующему отделением детской онкологии №1 ГАУЗ СО «Областная детская клиническая больница» (Екатеринбург);

О.В. Сурьяниновой, врачу-гематологу высшей квалификационной категории, заведующей отделением гематологии и химиотерапии ГБУЗ ЯО «Областная детская клиническая больница» (Ярославль);

Н.Б. Юдиной, заведующей онкогематологическим отделением химиотерапии БУЗ ВО «Воронежская областная детская клиническая больница №1»;

Н.А. Комогоровой, главному внештатному специалисту детскому гематологу, детскому онкологу Департамента здравоохранения Курганской области, заведующей гематологическим отделением ГБУ «Курганская областная детская клиническая больница им. Красного Креста»;

а также врачам и коллективам региональных центров, непосредственно участвующих в лечении пациентов с саркомами костей и находящихся в постоянном контакте с научно-клинической группой по изучению сарком опорно-двигательного аппарата НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева.

ЭТИЧЕСКАЯ ЭКСПЕРТИЗА

Исследование одобрено независимым этическим комитетом (№7э/2025 от 13.05.2025) и утверждено решением ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева.

ETHICS REVIEW

The study was approved by the Independent Ethics Committee (No.7э/2025 dated 13.05.2025) and the Scientific Council of the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Данное исследование не имело финансовой поддержки от сторонних организаций.

FUNDING

No funding was received for this study.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, о которм необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTEREST

The authors declare no conflict of interest.

ВКЛАД АВТОРОВ

И.Г. Вилесова: работа с данными, анализ данных, проведение исследования, подготовка списка литературы, написание текста рукописи;

О.И. Быданов: валидация;

Е.И. Коноплева: работа с данными, анализ данных, проведение исследования, подготовка списка литературы, написание текста рукописи, научная редакция статьи;

Л.Л. Рабаева, А.В. Пшонкин, Н.А. Большаков, А.В. Быкова: работа с данными, анализ данных, проведение исследования;

И.В. Сидоров, Д.В. Рогожин: морфологическая диагностика;

С.В. Орлов: рентгенологическая диагностика;

М.М. Строженков: работа с данными, анализ данных, проведение исследования;

Ю.Н. Ликарь, Н.С. Грачев: администрирование проекта, обеспечение исследования, пересмотр и редактирование рукописи;

А.И. Карачунский: концепция исследования, разработка и организация базы данных, взаимодействие с центрами, внесение данных в базу данных, общее руководство исследованием.

AUTHOR CONTRIBUTIONS

I.G. Vilesova: data handling and analysis, conduction of the study, preparation of the list of references, manuscript writing;

O.I. Bydanov: validation;

E.I. Konopleva: data handling and analysis, conduction of the study, preparation of the list of references, manuscript writing, scientific revision of the manuscript;

L.L. Rabaeva, A.V. Pshonkin, N.A. Bolshakov, A.V. Bykova: data handling and analysis, conduction of the study;

I.V. Sidorov, D.V. Rogozhin: morphological diagnosis;

S.V. Orlov: X-ray diagnosis;

M.M. Strozhenkov: data handling and analysis, conduction of the study;

Yu.N. Likar, N.S. Grachev: project administration, provision of resources, manuscript revision and editing;

A.I. Karachunskiy: conceptualization, database development and organization, interaction with centers, entering data into the database, overall study supervision.

About the authors

Irina G. Vilesova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: galanthus@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6296-4305

a pediatric oncologist at the Short-Term Treatment Facility 

Russian Federation, Moscow

O. I. Bydanov

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: galanthus@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3232-2322
Russian Federation, Moscow

E. I Konopleva

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: galanthus@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6848-8714
Russian Federation, Moscow

L. L Rabaeva

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: galanthus@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9450-125X
Russian Federation, Moscow

I. V Sidorov

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: galanthus@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8578-6572
Russian Federation, Moscow

D. V. Rogozhin

The N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: galanthus@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0777-9152
Russian Federation, Moscow

S. V. Orlov

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: galanthus@mail.ru
ORCID iD: 0009-0006-0515-0288
Russian Federation, Moscow

M. M. Strozhenkov

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: galanthus@mail.ru
ORCID iD: 0009-0005-1303-567X
Russian Federation, Moscow

A. V. Pshonkin

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: galanthus@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2057-2036
Russian Federation, Moscow

N. A. Bolshakov

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: galanthus@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6313-6712
Russian Federation, Moscow

A. V. Bykova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: galanthus@mail.ru
ORCID iD: 0009-0002-3533-7108
Russian Federation, Moscow

Yu. N. Likar

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: galanthus@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6158-2222
Russian Federation, Moscow

N. S. Grachev

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: galanthus@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4451-3233
Russian Federation, Moscow

A. I. Karachunskiy

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: galanthus@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9300-198X
Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files