Email this article The effect of monoclonal antibodies on herpes virus reactivation and graft failure in children in the early period after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation
- Authors: Yudintseva O.S.1, Kozhokar P.V.1, Tsvetkova L.A.1, Rakhmanova Z.Z.1, Efizova E.V.1, Osipova A.A.1, Bykova T.A.1, Antonova T.V.1, Pobegalova O.E.1, Paina O.V.1, Semenova E.V.1, Zubarovskaya L.S.1
-
Affiliations:
- I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian Federation
- Issue: Vol 24, No 4 (2025)
- Pages: 143-151
- Section: ORIGINAL ARTICLES
- Submitted: 16.09.2025
- Accepted: 22.09.2025
- Published: 29.01.2026
- URL: https://hemoncim.com/jour/article/view/1026
- DOI: https://doi.org/10.24287/j.1026
- EDN: https://elibrary.ru/WPSYGC
- ID: 1026
Cite item
Full Text
Abstract
Aim: To study herpes virus reactivation in the early post-transplant period in children treated with monoclonal antibodies and subsequent allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) as well as analyze the effect of herpes virus infections on the development of graft failure and macrophage activation syndrome (MAS).
Materials and methods. The study included a total of 249 patients who had received their first allo-HSCT between January 2018 and December 2023. We studied the incidence of virus reactivation, MAS and graft failure and analyzed graft failure risk factors. Fifty-three (21%) patients were found to have not been tested for viral infections and therefore, excluded from the study.
Results. Virus reactivation before Day +100 was identified in 155 (79%) patients at a median of 24 days after allo-HSCT. A total of 81 (32.5%) patients developed graft failure, with prior herpes virus reactivation registered in 66 (75%) of them. MAS was diagnosed in 33 (13.2%) cases, with 29 of these patients later developing graft failure (mostly, primary graft failure – 18 (54%) cases). Seventy-two enrolled patients received monoclonal antibodies prior to allo-HSCT. Out of these, 46 (63.8%) children developed a viral infection, and 28.9% also experienced graft failure (chiefly, primary graft failure).
Conclusion. Herpes virus reactivation, MAS and treatment with monoclonal antibodies prior to allo-HSCT are risk factors for graft failure. Pre-transplant monoclonal antibody therapy is also a risk factor for herpes virus reactivation, MAS and graft failure.
Full Text
Острые лейкозы занимают первое место среди всех онкологических заболеваний у детей, составляя около 50%. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) является эффективным методом лечения рецидивов и резистентных форм острых лейкозов [1, 2]. Однако применение алло-ТГСК сопряжено с множеством осложнений в раннем посттрансплантационном периоде, включая осложнения, вызванные герпесвирусными инфекциями [3].
Значимость герпесвирусных инфекций определяется их широкой распространенностью в популяции. По данным вирусологических и серологических исследований, к исходу третьего года жизни более 80% детей инфицированы различными видами герпесвирусов, а у детей школьного возраста и взрослого населения частота инфицирования составляет около 90%. Герпесвирусы способны долгие годы персистировать в организме человека и реактивироваться при снижении иммунной защиты [3–7]. Среди герпесвирусов особое значение в посттрансплантационном периоде имеют цитомегаловирус (ЦМВ), вирус Эпштейна–Барр (ВЭБ) и вирус герпеса человека 6-го типа (ВГЧ-6) [3, 5, 6]. Хотя большинство вирусных инфекций протекают бессимптомно или субклинически, они могут привести к фатальным осложнениям у пациентов с тяжелым иммунодефицитом. Реактивация латентных инфекций, таких как герпесвирусные, часто происходит на фоне иммуносупрессии, сопровождающей алло-ТГСК [8, 9]. Исследования показывают, что осложнения, связанные с реактивацией герпесвирусных инфекций после алло-ТГСК, встречаются у 68,2% пациентов детского возраста [9]. Так, миелоаблативный режим кондиционирования (MAC), необходимость применения иммуносупрессивных препаратов и связанная с этим иммуносупрессия могут приводить к активации латентных инфекций [8–11]. В проведенном ранее многофакторном анализе eдинственным выявленным фактором риска повышения уровня вирусной нагрузки ВГЧ-6 более 87 копий/мл была трансплантация пуповинной крови (p = 0,0032; отношение шансов 7,10; 95% доверительный интервал 1,98–30,00). Кроме того, реактивация ВГЧ-6 была связана с острой реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ) II–IV степени (p < 0,001; отношение рисков 9,957; 95% доверительный интервал 2,68–37,06) и не ассоциирована со смертностью от рецидива [12].
Особое место среди осложнений алло-ТГСК занимают различные нарушения функционирования трансплантата, такие как его гипофункция, первичное неприживление, вторичное отторжение после начального приживления [13, 14]. Герпесвирусные инфекции служат одной из причин развития костномозговой недостаточности у пациентов после алло-ТГСК и ассоциированы с повышением посттрансплантационной летальности [14]. Некоторые вирусы, такие ЦМВ, ВЭБ, ВГЧ-6, признаны причинами подавления костного мозга и несостоятельности трансплантата [6, 13–15].
В литературе опубликовано множество случаев влияния герпесвирусных инфекций на развитие синдрома активации макрофагов (САМ) [14–18]. В частности, ВЭБ и ЦМВ могут также оказывать влияние на развитие САМ после алло-ТГСК, особенно в сочетании с РТПХ, что может приводить к высокой посттрансплантационной летальности [17–19].
Значительный научный интерес представляет применение моноклональных антител (МАТ) в предтрансплантационной подготовке. Современные протоколы лечения острых B клеточных лейкозов все шире внедряют иммунотерапию MAT (блинатумомаб, инотузумаб озогамицин, комбинированная иммунотерапия) в качестве подготовки к алло-ТГСК.
Несмотря на то, что МАТ широко используются в онкогематологии, до настоящего времени в доступной литературе отсутствуют данные об их влиянии на реактивацию вирусов после алло-ТГСК, а также на последующее развитие острой РТПХ и несостоятельность трансплантата. Этот аспект важен в понимании механизмов развития посттрансплантационных осложнений у детей после алло-ТГСК.
Таким образом, комплексное исследование взаимосвязи предтрансплантационной терапии МАТ, реактивации герпесвирусных инфекций, развития САМ и несостоятельности трансплантата представляет практический интерес в современной онкогематологии и трансплантологии, имеющей важное значение для улучшения результатов алло-ТГСК и в целом для лечения детей с онкогематологическими заболеваниями.
Цель исследования – изучить реактивацию герпесвирусных инфекций с учетом влияния предтрансплантационной терапии МАТ у детей в раннем периоде после алло-ТГСК, оценить влияние герпесвирусных инфекций на несостоятельность трансплантата и развитие САМ.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В исследование включены 249 пациентов, которым была выполнена первая алло-ТГСК в период с января 2018 г. по декабрь 2023 г. (5 лет). Медиана возраста детей составила 9 лет. Общая характеристика пациентов представлена в таблице 1.
Таблица 1
Основные характеристики реципиентов алло-ТГСК
Table 1
Key characteristics of the recipients of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)
Параметр Parameter | Число пациентов (n = 249), n (%) Number of patients (n = 249), n (%) |
Пол: Gender: женский female мужской male |
85 (74)
66 (26)
|
Линейность острого лимфобластного лейкоза: Lineage of acute lymphoblastic leukemia: B-клеточный B-cell T-клеточный Т-cell смешанный фенотип mixed phenotype |
182 (73)
57 (23)
10 (4)
|
Статус заболевания Disease status: 1-я ремиссия first complete remission 2-я ремиссия second complete remission вне ремиссии not in first complete remission/second complete remission |
81 (32)
101 (40)
77 (31)
|
MRD+ | 25 |
Режим кондиционирования: Conditioning regimen: MAC RIC |
167 (67) 81 (32,5) |
Донор: Donor: полностью совместимый родственный донор + полностью совместимый неродственный донор fully matched related donor + fully matched unrelated donor гаплоидентичный haploidentical |
53 (21)
195 (78,3)
|
MAT перед алло-ТГСК: MAbs prior to allo-HSCT: проводилась received не проводилась not received |
72 (29)
176 (70,7)
|
Вид MAT: Type of MAbs блинатумомаб blinatumomab инотузумаб озогамицин inotuzumab ozogamicin блинатумомаб + инотузумаб озогамицин blinatumomab and inotuzumab ozogamicin |
36 (14,5)
27 (10,8)
9 (3,6)
|
Примечание. RIC – кондиционирование пониженной интенсивности.
Note. MAC – myeloablative conditioning; RIC – reduced-intensity conditioning; MAbs – monoclonal antibodies.
Верификацию герпесвирусных инфекций проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с определением вирусной нагрузки (ВН) в копиях ДНК на миллилитр (копий/мл) или международных единицах на миллилитр (МЕ/мл). Исследовали следующие биологические образцы: периферическую кровь, костный мозг, бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ), а также мазок из ротоглотки при наличии клинических симптомов со стороны верхних дыхательных путей или органов дыхания.
Реактивацию герпесвирусов оценивали по следующим критериям:
- ЦМВ: положительный результат ПЦР крови с ВН ≥1000 копий/мл или ≥400 МЕ/мл [19, 20]. Обнаружение ДНК ЦМВ в костном мозге, моче или БАЛ вне зависимости от ВН рассматривали как потенциальную локализацию активной инфекции [20, 21];
- ВЭБ: положительный результат ПЦР в периферической крови ≥10 000 копий/мл или ≥500 МЕ/мл [20, 21]. Наличие вирусной ДНК ВЭБ в костном мозге, БАЛ или моче учитывалось как потенциально значимое при наличии клинических проявлений [20, 21];
- ВГЧ-6: положительный результат ПЦР в крови при ВН ≥10 000 копий/мл или ≥500 МЕ/мл [20, 21]. Присутствие ДНК ВГЧ-6 в БАЛ или моче учитывалось при анализе этиологии органоспецифических осложнений, таких как пневмония или цистит [20, 21].
Использовали коммерческие тест-системы для метода ПЦР в реальном времени в соответствии с рекомендациями производителей и стандартами сертифицированных лабораторий. Обследование проводили до алло-ТГСК, а затем через 10, 30, 40, 60, 100 дней после нее, а также при появлении клинических симптомов – в дополнительные сроки. Полное обследование до дня +100 было выполнено у 158 (63,5%) пациентов после первой алло-ТГСК. В остальных случаях пациенты были обследованы частично: только на ЦМВ, ЦМВ + ВЭБ, ЦМВ + ВГЧ-6. У 53 (21%) пациентов диагностика герпесвирусных инфекций не проводилась.
Контрольную костномозговую пункцию выполняли до алло-ТГСК, а также по факту приживления или отсутствия признаков восстановления на день +30. Первичное неприживление и вторичное отторжение определяли согласно критериям Международной ассоциации трансплантации костного мозга (EBMT, 2024) [22]. Критериями первичного неприживления являлись снижение уровня нейтрофилов менее 0,5 × 106/л более чем через 28 дней после трансплантации, тромбоцитов менее 20 × 106/л более чем через 60 дней после алло-ТГСК без признаков самостоятельного восстановления кроветворения, уровень химеризма донорских клеток менее 5% в периферической крови или костном мозге на сроке 28–42 дня после трансплантации.
Вторичное отторжение трансплантата определяли как потерю ранее установленного донорского кроветворения после начального приживления. Основные диагностические критерии: предшествующее восстановление кроветворения с уровнем нейтрофилов более 0,5 × 106/л и тромбоцитов более 20 × 106/л, уровень донорского химеризма более 95% на ранних сроках после алло-ТГСК, последующее снижение уровня нейтрофилов и/или тромбоцитов ниже пороговых значений, химеризма менее 95% или полная его утрата. Унифицированных критериев для оценки гипофункции трансплантата не существует. Гипофункция трансплантата после алло-ТГСК в нашем исследовании определялась как снижение показателей в периферической крови: уровня лейкоцитов менее 1,0 × 106/л и нейтрофилов менее 0,5 × 106/л более 28 дней после алло-ТГСК, тромбоцитов менее 50,0 × 106/л более 60 дней после трансплантации при отсутствии рецидива основного заболевания и наличии донорского химеризма в костном мозге не менее 95% [22]. САМ определяли по критериям HLH/MAS, MD Anderson [23, 24]. Исследование влияния герпесвирусных инфекций на развитие костномозговой недостаточности проводили с использованием методов описательной статистики, вероятность общей выживаемости оценивали методом Каплана–Майера. Для выявления факторов риска несостоятельности трансплантата был проведен многофакторный анализ, основанный на матрице корреляций. Статистически значимыми считались различия при p < 0,05. Анализ выполнен с помощью программного обеспечения Statistica 10.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Из 196 пациентов, обследованных на герпесвирусы, в 41 случае отсутствовали их маркеры до алло-ТГСК и на протяжении 100 дней после нее. Реактивация инфекций до дня +100 была выявлена у 155 (79%) пациентов, чаще всего наблюдали реактивацию ЦМВ-инфекции – 23% (n = 44), на втором месте по частоте была реактивация ВГЧ-6 – 18% (n = 36). Медиана времени реактивации герпесвирусных инфекций после алло-ТГСК составила 24 дня, что указывает на наиболее критический период для развития вирусных осложнений. Частота реактивации герпесвирусных инфекций в ранний посттрансплантационный период представлена на рисунке 1.
Рисунок 1
Частота реактивации герпесвирусных инфекций у пациентов после алло-ТГСК (до дня +100)
Figure 1
The incidence of herpesvirus reactivation in the patients after allo-HSCT (up to day +100)
CMV – cytomegalovirus; EBV – Epstein–Barr virus; HHV-6 – human herpes virus 6
Приживление трансплантата наблюдалось у 143 (84,6%) пациентов. Медиана восстановления по нейтрофилам – день +20 (дни +10…+38).
Несостоятельность трансплантата развилась у 32,5% (n = 81) пациентов. Следует отметить, что у большинства из них (n = 66; 75%) это произошло после реактивации герпесвирусных инфекций в раннем периоде после алло-ТГСК. Реактивация ЦМВ развилась у 17,2% (n = 14) пациентов, ВГЧ–6 – у 12,3% (n = 10), ВЭБ – у 4,93% (n = 4), смешанные герпесвирусные инфекции наблюдались у 57,5% (n = 38). Полученные данные свидетельствуют о том, что у большинства пациентов развитию несостоятельности трансплантата предшествовала реактивация моно- и смешанных герпесвирусных инфекций.
Наиболее частым вариантом несостоятельности трансплантата была его гипофункция, что наблюдалось у 46 (18,4%) пациентов, из них в 37 (71,7%) случаях до развития гипофункции трансплантата отмечалась реактивация герпесвирусных инфекций. Медиана времени реактивации после алло-ТГСК составила 25 дней.
Первичное неприживление трансплантата зарегистрировано у 26 (10,4%) пациентов. Реактивация герпесвирусных инфекций в этой группе наблюдалась в 20 (77%) случаях. Медиана времени реактивации составила 23,5 дня. Вторичное отторжение зафиксировано у 9 пациентов, во всех случаях этому предшествовали герпесвирусные инфекции. Медиана времени реактивации герпесвирусов после алло-ТГСК составила 21 день.
Острая РТПХ развилась у 99/249 (39,7%) пациентов, медиана времени появления данного осложнения составила 32 дня. В этой группе реактивация герпесвирусных инфекций была выявлена у 63 (63,6%) пациентов с медианой 25 дней. Реактивация ЦМВ-инфекции наблюдалась у 15 (23,8%) пациентов, ВЭБ-инфекции – у 4 (6,3%), ВГЧ-6 – у 12 (19,0%), у 32 (50,7%) пациентов наблюдались смешанные герпесвирусные инфекции.
Гипофункция трансплантата развилась у 20 (20,2%) пациентов с острой РТПХ. У 15/20 (75%) пациентов в этой группе отмечалась реактивация герпесвирусных инфекций. Среди них у 5 (33,3%) пациентов выявили ЦМВ-инфекцию, у 2 (13,3%) – ВГЧ-6, у 4 (26,7%) – ЦМВ + ВГЧ-6, у 3 (20%) – ВЭБ + ЦМВ, у 1 (6,7%) – ВЭБ + ВГЧ-6 + ЦМВ.
САМ был диагностирован у 33/249 (13,2%) пациентов, у большинства из них (n = 28) была выявлена реактивация герпесвирусных инфекций, чаще наблюдали реактивацию ВГЧ-6 (n = 10; 30,3%).
Частота реактивации герпесвирусных инфекций у пациентов с САМ представлена в таблице 2. У 29/33 (87,7%) пациентов с САМ впоследствии развилась несостоятельность трансплантата. Первичное неприживление – у 18 (62%) пациентов, гипофункция трансплантата – у 11 (38%).
Таблица 2
Частота реактивации герпесвирусных инфекций у пациентов с синдромом активации макрофагов (САМ)
Table 2
The incidence of herpes virus reactivation in the patients with macrophage activation syndrome (MAS)
Герпесвирус Herpes virus | Число пациентов, n (%) Number of patients, n (%) |
ВГЧ-6 HHV-6 | 10 (30,3) |
ЦМВ CMV | 7 (21,2) |
ВЭБ EBV | 1 (3,0) |
ЦМВ + ВГЧ-6 CMV + HHV-6 | 4 (12,1) |
ВЭБ + ВГЧ-6 EBV + HHV-6 | 2 (6,1) |
ЦМВ + ВЭБ CMV + EBV | 1 (3,0) |
ЦМВ + ВЭБ + ВГЧ-6 CMV + EBV + HHV-6 | 3 (9,1) |
Нет реактивации No reactivation | 5 (15,2) |
Всего Total | 33 (100,0) |
Динамика реактивации герпесвирусных инфекций у пациентов с САМ представлена на рисунке 2, из которого видно, что частота реактивации герпесвирусных инфекций из числа исследуемых возрастала после дня +20, при этом наибольшее значение в этом периоде наблюдалось при ВГЧ-6.
Рисунок 2
Динамика реактивации герпесвирусных инфекций после алло-ТГСК у пациентов с САМ
Figure 2
Herpes virus reactivation after allo-HSCT in the patients with MAS
Предтрансплантационная терапия MAT была проведена 72 пациентам: блинатумомаб + инотузумаб озогамицин – 9 (12,5%), блинатумомаб – 36 (50,0%), инотузумаб озогамицин – 27 (37,5). В дальнейшем герпесвирусные инфекции выявлены у 46 (63,8%) пациентов. Острая РТПХ развилась у 37 (51,4%) пациентов, получавших МАT, из них реактивацию герпесвирусных инфекций наблюдали в 26 (70,3%) случаях. У 22/72 (30,6%) реципиентов алло-ТГСК развилась несостоятельность трансплантата: гипофункция и первичное неприживление трансплантата – у 13 и 9 пациентов соответственно.
Для проведения многофакторного анализа выбраны следующие параметры: реактивация герпесвирусной инфекции, САМ, несостоятельность трансплантата, статус заболевания на момент трансплантации, статус минимальной остаточной болезни, терапия МАТ до проведения алло-ТГСК, режим кондиционирования (MAC/RIC).
Проведенный многофакторный анализ, основанный на матрице корреляций, подтвердил, что реактивация герпесвирусных инфекций, развитие САM и применение МАТ в терапии до проведения алло-ТГСК являются независимыми факторами риска несостоятельности трансплантата (рисунок 3).
Рисунок 3
Результаты многофакторного анализа факторов риска несостоятельности трансплантата методом матрицы корреляций
Figure 3
The results of a multivariate analysis of risk factors for graft failure using the correlation matrix method
Анализ факторов, влияющих на несостоятельность трансплантата, показал, что терапия с применением МАТ в предтрансплантационном периоде не снижает общую выживаемость у пациентов в раннем периоде (до дня +100) (86% против 92%; р = 0,1691), связанную с реактивацией герпесвирусных инфекций (рисунок 4), так же как и время реактивации герпесвирусной инфекции (95% против 96%; p = 0,537) (рисунок 5).
Рисунок 4
Общая выживаемость пациентов, получивших и не получивших терапию МАТ до алло-ТГСК: получившие терапию – «да», не получившие – «нет»
Figure 4
The overall survival of the patients who received and who did not receive monoclonal antibody therapy prior to allo-HSCT: recipients – "yes", non-recipients – "no"
Рисунок 5
Общая выживаемость пациентов после алло-ТГСК в зависимости от времени реактивации герпесвирусных инфекций
Figure 5
The overall survival after allo-HSCT according to the timing of herpesvirus reactivation
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
Результаты нашего исследования демонстрируют значимое влияние реактивации герпесвирусных инфекций на развитие костномозговой недостаточности у детей после алло-ТГСК. Выявленная частота реактивации герпесвирусных инфекции (79%) согласуется с данными других исследователей [9, 10].
Выявлены связи между реактивацией герпесвирусных инфекций и несостоятельностью трансплантата. У 75% пациентов с несостоятельностью трансплантата его развитию предшествовала реактивация герпесвирусных инфекций, что подтверждает их значимую роль в развитии данного осложнения. Полученные результаты согласуются с данными, представленным в литературе. Такие вирусы, как ЦМВ, ВЭБ, ВГЧ-6, признаны причинами подавления костного мозга и несостоятельности трансплантата [6, 14, 17, 19].
У 28 из 33 пациентов развитию САМ предшествовала реактивация герпесвирусных инфекций, чаще ВГЧ-6 – 30% случаев. У большинства пациентов этой группы (29/33; 87,9%) впоследствии развилась несостоятельность трансплантата.
Выявленная нами взаимосвязь герпесвирусных инфекций, САМ и несостоятельности трансплантата подтверждает результаты, полученные в других исследованиях [17–19].
Герпесвирусы считаются наиболее распространенными триггерами САМ. Лечение этого состояния требует как противовирусной терапии, так и подавления гиперактивного иммунного ответа. Нами описаны взаимосвязи применения МАТ перед алло-ТГСК и развития осложнений в раннем посттрансплантационном периоде: реактивации герпесвирусных инфекций, САМ и несостоятельности трансплантата. Так, несостоятельность трансплантата развилась у 28,9% пациентов, получавших MAT, причем у 63,8% из них наблюдалась реактивация герпесвирусных инфекций до дня +100. Это указывает на необходимость учитывать терапию MAT в качестве фактора риска данного осложнения.
Взаимосвязь герпесвирусных инфекций, САМ и несостоятельности трансплантата представляет особый интерес с точки зрения патогенеза этих осложнений. В этом контексте реактивация герпетических инфекций может служить триггером, запускающим каскад патологических процессов, приводящих к развитию САМ и, в конечном итоге, к несостоятельности трансплантата.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Реактивация герпесвирусных инфекций является частым (79%) осложнением раннего посттрансплантационного периода у детей после алло-ТГСК. У 75% пациентов с развитием несостоятельности трансплантата данному осложнению предшествовала реактивация герпесвирусных инфекций. Герпесвирусные инфекции влияют на развитие САМ, который, в свою очередь, является фактором риска несостоятельности трансплантата.
Предтрансплантационная терапия с использованием МАТ до алло-ТГСК является фактором риска реактивации герпесвирусных инфекций, развития САМ и несостоятельности трансплантата, особенно первичного неприживления.
Многофакторный анализ подтвердил, что реактивация герпесвирусных инфекций, развитие САМ и применение моноклональных антител до проведения алло-ТГСК являются независимыми факторами риска первичного неприживления (54%) и гипофункции трансплантата (36%). Анализ общей выживаемости показал, что сроки реактивации герпесвирусной инфекции и применение МАТ до алло-ТГСК не снижают общую выживаемость пациентов в раннем периоде после алло-ТГСК.
ЭТИЧЕСКАЯ ЭКСПЕРТИЗА
Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России.
ETHICS REVIEW
The study was approved by the Independent Ethics Committee and the Scientific Council of the I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian Federation.
ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ
Данное исследование не имело финансовой поддержки от сторонних организаций.
FUNDING
No funding was received for this study.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
CONFLICT OF INTEREST
The authors declare that there is no conflict of interest.
ВКЛАД АВТОРОВ
О.С. Юдинцева: разработка концепции, работа с данными, проведение исследования, разработка методологии, написание черновика рукописи, пересмотр и редактирование рукописи;
П.В. Кожокарь, Л.А. Цветкова, Ж.З. Рахманова, Е.В. Ефизова, А.А. Осипова: определение концепции, разработка методологии, пересмотр и редактирование рукописи;
Т.А. Быкова: определение концепции, руководство исследованием, разработка методологии, пересмотр и редактирование рукописи;
О.В. Паина, Т.В. Антонова, Е.В. Семенова, Л.С. Зубаровская: определение концепции, руководство исследованием, разработка методологии;
О.Е. Побегалова: работа с данными, пересмотр и редактирование рукописи.
AUTHOR CONTRIBUTIONS
O.S. Yudintseva: conceptualization, data curation, conduction of the study, development of methodology, drafting of the manuscript, manuscript revision and editing;
P.V. Kozhokar, L.A. Tsvetkova, Zh.Z. Rakhmanova, E.V. Efizova, A.A. Osipova: conceptualization, development of methodology, manuscript revision and editing;
T.A. Bykova: conceptualization, conduction of the study, development of methodology, manuscript revision and editing;
O.V. Paina, T.V. Antonova, E.V. Semenova, L.S. Zubarovskaya: conceptualization, study supervision, development of methodology;
O.E. Pobegalova: data curation, manuscript revision and editing.
About the authors
Olesya S. Yudintseva
I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Author for correspondence.
Email: olesyayudintceva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9501-9860
a postgraduate student at the B.V. Afanasyev Department of Hematology, Transfusion Medicine and Transplantation with the course of Pediatric Oncology, a pediatrician at Department of Bone Marrow Transplantation for Children No.1 of the R.M. Gorbacheva Research Institute of Pediatric Oncology, Hematology, and Transplantation
Russian Federation, Saint PetersburgP. V. Kozhokar
I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Email: olesyayudintceva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5721-0207
The R.M. Gorbacheva Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation
Russian Federation, Saint PetersburgL. A. Tsvetkova
I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Email: olesyayudintceva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4952-0704
The R.M. Gorbacheva Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation
Russian Federation, Saint PetersburgZh. Z. Rakhmanova
I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Email: olesyayudintceva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3386-0942
The R.M. Gorbacheva Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation
Russian Federation, Saint PetersburgE. V. Efizova
I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Email: olesyayudintceva@gmail.com
ORCID iD: 0009-0009-2004-408X
The R.M. Gorbacheva Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation
Russian Federation, Saint PetersburgA. A. Osipova
I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Email: olesyayudintceva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1143-4851
The R.M. Gorbacheva Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation
Russian Federation, Saint PetersburgT. A. Bykova
I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Email: olesyayudintceva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4456-2369
The R.M. Gorbacheva Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation
Russian Federation, Saint PetersburgT. V. Antonova
I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Email: olesyayudintceva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1784-6235
The R.M. Gorbacheva Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation
Russian Federation, Saint PetersburgO. E. Pobegalova
I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Email: olesyayudintceva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9788-4874
The R.M. Gorbacheva Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation
Russian Federation, Saint PetersburgO. V. Paina
I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Email: olesyayudintceva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7263-4326
The R.M. Gorbacheva Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation
Russian Federation, Saint PetersburgE. V. Semenova
I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Email: olesyayudintceva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5077-9225
The R.M. Gorbacheva Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation
Russian Federation, Saint PetersburgL. S. Zubarovskaya
I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Email: olesyayudintceva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2594-7703
The R.M. Gorbacheva Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation
Russian Federation, Saint PetersburgReferences
- Афанасьев Б.В., Зубаровская Л.С., Моисеев И.С. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей: настоящее, проблемы, перспективы. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2015;2(2):28–42. doi: 10.17650/2311-1267-2015-2-2-28-42 [Afanasiev B.V., Zubarovskaya L.S., Moiseev I.S. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children: now, problems and prospects. Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology 2015;2(2):28–42. (In Russ.)].
- Зубаровская Л.С., Фрегатова Л.М., Афанасьев Б.В. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при гемобластозах. В кн.: Клиническая онкогематология под ред. М.А. Волковой, 2-е издание. М., 2007. [Zubarovskaya L.S., Fregatova L.M., Afanasiev B.V. Hematopoietic stem cell transplantation. In: Clinical oncohematology. M.A. Volkova (ed.). M., 2007. (In Russ.)].
- Lin R, Liu Q. Diagnosis and treatment of viral diseases in recipients of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. J Hematol Oncol 2013;6:94. doi: 10.1186/1756-8722-6-94
- Annaloro C., Serpenti F., Saporiti G., Galassi G., Cavallaro F., Grifoni F. et al. Viral infections in HSCT: detection, monitoring, clinical management, and immunologic implications. Front Immunol 2021;11:569381. doi: 10.3389/fimmu.2020.569381
- Şeflek B., Gümüş H., Çimentepe M., Kupeli S., Yarkin F. Monitoring of cytomegalovirus, Epstein–Barr virus and adenovirus infections in hematopoietic stem cell transplant recipients. Cukurova Medical Journal 2023;48(2):432–40. doi: 10.17826/cumj.1239938
- Haidar G. HHV-6, HHV-7, and HHV-8: forgotten viruses in transplantation. In: Morris M., Kotton C., Wolfe C. (eds.). Emerging Transplant Infections. Cham (CH): Springer, 2020.
- Викулов Г.Х., Орадовская И.В., Колобухина Л.В. Герпесвирусные инфекции у детей: распространенность, заболеваемость, клинические формы и алгоритм ведения. Вопросы практической педиатрии 2022;17(6):126–40. doi: 10.20953/1817-7646-2022-6-126-140 [Vikulov G.Kh., Oradovskaya I.V., Kolobukhina L.V. Herpesvirus infections in children: prevalence, incidence, clinical forms, and management algorithm. Clinical Practice in Pediatrics 2022;17(6):126–40. (In Russ.)].
- Дмитрова А.А., Дроков М.Ю., Туполева Т.А., Савченко В.Г., Цитомегаловирусная инфекция при трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток: основное клиническое значение и определения. Трансплантология 2022;14(2):210–25. [Dmitrova A.A., Drokov M.Yu., Tupoleva T.A., Savchenko V.G. Cytomegalovirus infection after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: clinical significance and definitions. Transplantologiya 2022;14(2):210–25. (In Russ.)].
- Pawlowska A.B., Karras N.A., Liu H., DiMundo J., Cheng J.C., Sun W. et al. Reactivation of human herpesvirus 6 in pediatric allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients. Transpl Infect Dis 2021;23(1):e13453. doi: 10.1111/tid.13453
- Yoshimoto G., Mori Y., Kato K., Shima T., Miyawaki K., Kikushige Y. et al. Human herpes virus-6-associated encephalitis/myelitis mimicking calcineurin inhibitor-induced pain syndrome in allogeneic stem cell transplantation recipients. Biol Blood Marrow Transplant 2018;24(12):2540–8. doi: 10.1016/j.bbmt.2018. 07.017
- Heston S.M., Young R.R., Tanaka J.S., Jenkins K., Vinesett R., Saccoccio F.M. et al. Risk factors for CMV viremia and treatment-associated adverse events among pediatric hematopoietic stem cell transplant recipients. Open Forum Infect Dis 2021;9(2):ofab639. doi: 10.1093/ofid/ofab639
- Gotoh M., Yoshizawa S., Katagiri S., Suguro T., Asano M., Kitahara T. et al. Human herpesvirus 6 reactivation on the 30th day after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation can predict grade 2–4 acute graft-versus-host disease. Transpl Infect Dis 2014;16(3):440–9. doi: 10.1111/tid.12229
- Ozdemir Z.N., Bozdağ S.C. Graft failure after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Transfus Apher Sci 2018;57(2):163–7.
- Рудакова Т.А., Кулагин А.Д., Климова О.У., Голубовская И.К., Дарская Е.И., Быкова Т.А. и др. Тяжелая гипофункция трансплантата после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у взрослых пациентов: частота, факторы риска, исходы. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика 2019;12(3):309–18. [Rudakova T.A., Kulagin A.D., Klimova O.U., Golubovskaya I.K., Darskaya E.I., Bykova T.A. et al. Severe “poor graft function” after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in adult patients: incidence, risk factors, and outcomes. Clinical oncohematology. Bone marrow transplantation 2019;12(3):309–18. (In Russ.)].
- Gómez-Centurión I., Martin Rojas R.M., Bailén R., Muñoz C., Sabell S., Oarbeascoa G. et al. Poor graft function after haploidentical stem cell transplantation with post-transplant cyclophosphamide. Ann Hematol 2023;102(6):1561–7. doi: 10.1007/s00277-023-05206-5
- Kania S.P., Silva J.M.F., Charles O.J., Booth J., Cheung S.Y.A., Yates J.W.T. et al. Epstein–Barr virus reactivation after paediatric haematopoietic stem cell transplantation: risk factors and sensitivity analysis of mathematical model. Front Immunol 2022;13:903063. doi: 10.3389/fimmu.2022.903063
- Abdelkefi A., Jamil W.B., Torjman L., Ladeb S., Ksouri H., Lakhal A. et al. Hemophagocytic syndrome after hematopoietic stem cell transplantation: a prospective observational study. Int J Hematol 2009;89(3):368–73.
- Sandler R.D., Carter S., Kaur H., Francis S., Tattersall R.S., Snowden J.A. Haemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) following allogeneic haematopoietic stem cell transplantation (HSCT) – time to reappraise with modern diagnostic and treatment strategies? Bone Marrow Transplant 2020;55(2):307–16.
- Maakaroun N.R., Moanna A., Jacob J.T., Albrecht H. Viral infections associated with haemophagocytic syndrome. Rev Med Virol 2010;20(2):93–105. doi: 10.1002/rmv.638
- Ljungman P., Griffiths P., Paya C. Definitions of cytomegalovirus infection and disease in transplant recipients. Clin Infect Dis. 2002;34(8):1094–7. doi: 10.1086/339329
- Ljungman P., de la Camara R., Robin C., Crocchiolo R., Einsele H., Hill J.A. et al. Guidelines for the management of cytomegalovirus infection in patients with haematological malignancies and after stem cell transplantation from the 2017 European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL 7). Lancet Infect Dis 2019;19(8):e260–72. doi: 10.1016/S1473-3099(19)30107-0
- Sureda A., Corbacioglu S., Greco R., Kröger N., Carreras E. (eds.). The EBMT handbook: hematopoietic cell transplantation and cellular therapies [Internet]. 8th ed. Cham (CH): Springer, 2024.
- Neelapu S.S., Tummala S., Kebriaei P., Wierda W., Gutierrez C., Locke F.L. et al. Chimeric antigen receptor T-cell therapy – assessment and management of toxicities. Nat Rev Clin Oncol 2018;15(1):47–62. doi: 10.1038/nrclinonc.2017.148
- Sandler R.D., Tattersall R.S., Schoemans H., Greco R., Badoglio M., Labopin M. et al. Diagnosis and management of secondary HLH/MAS following HSCT and CAR-T cell therapy in adults; a review of the literature and a survey of practice within EBMT centres on behalf of the autoimmune diseases working party (ADWP) and transplant complications working party (TCWP). Front Immunol 2020;11:524. doi: 10.3389/fimmu.2020.00524
Supplementary files
