A clinical case of inhibitor development in a patient with type 3 von Willebrand disease and the use of emicizumab as hemostatic treatment

Dmitry B. Florinskiy; Флоринский Дмитрий Борисович; A. V. Pshonkin; Пшонкин А. В.; I. M. Yunusova; Юнусова И. М.; A. V. Poletaev; Полетаев А. В.; E. A. Seregina; Серёгина Е. А.; E. M Sysoeva; Сысоева Е. М.; P. A. Zharkov; Жарков П. А.

doi:10.24287/j.1027

A clinical case of inhibitor development in a patient with type 3 von Willebrand disease and the use of emicizumab as hemostatic treatment

Authors: Florinskiy D.B.¹, Pshonkin A.V.¹, Yunusova I.M.²^,3, Poletaev A.V.¹, Seregina E.A.¹^,4, Sysoeva E.M¹, Zharkov P.A.¹
Affiliations:
1. The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation
2. The N.M. Kuraev Children's Republican Clinical Hospital of Ministry of Healthcare of the Republic of Dagestan
3. The Institute of Additional Professional Education of Dagestan State Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian Federation
4. Center for Theoretical Problems of Physicochemical Pharmacology of the Russian Academy of Sciences
Issue: Vol 24, No 4 (2025)
Pages: 161-165
Section: CLINICAL OBSERVATIONS
Submitted: 19.09.2025
Accepted: 27.10.2025
Published: 29.01.2026
URL: https://hemoncim.com/jour/article/view/1027
DOI: https://doi.org/10.24287/j.1027
EDN: https://elibrary.ru/UIJELC
ID: 1027

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Background. Von Willebrand disease is one of the most common bleeding disorders, with a prevalence ranging from 1 in 100 for asymptomatic disease to 1 in 1000 for severe forms of von Willebrand disease associated with bleeds. The mainstay of therapy for von Willebrand disease is desmopressin and replacement therapy with von Willebrand factor concentrate. One of extremely rare and serious complications of this therapy is the development of an inhibitor to von Willebrand factor.

Clinical case. This article describes the clinical presentation, phenotype, and bleeding manifestations in a female patient with von Willebrand disease with inhibitors, as well as our experience of using emicizumab as off-label therapy.

Conclusion. The development of an inhibitor in patients with von Willebrand disease is an extremely rare complication; this is the first time that we encountered this complication at our center. Physicians should suspect inhibitor development if standard therapy is ineffective or if a patient develops break-through bleedings or allergic reactions to von Willebrand factor concentrate. The off-label use of emicizumab in these patients can reduce spontaneous bleeding episodes and prevent life-threatening bleeding.

Keywords

inhibitor, type 3 von Willebrand disease, prophylactic treatment, von Willebrand factor concentrate, children, emicizumab

Full Text

Болезнь Виллебранда является одной из наиболее частых коагулопатий, ее распространенность для бессимптомных форм составляет 1 случай на 100 человек, для форм, ассоциированных с кровоточивостью, – 1 случай на 1000 человек [1]. Болезнь Виллебранда разделяется на 3 типа в зависимости от вида нарушения функции фактора Виллебранда [2]. Одним из наиболее тяжелых является 3-й тип, при котором активность и антиген фактора Виллебранда составляют < 5%, а также снижена активность фактора VIII до < 10% [3]. Тип наследования – аутосомно-рецессивный, в отличие от большинства других типов, где механизм наследования аутосомно-доминантный [4]. Третий тип болезни Виллебранда составляет всего около 5% от общего числа пациентов, имеющих снижение фактора Виллебранда, и является действительно крайне редкой патологией [4].

Учитывая низкую активность фактора VIII и почти полное отсутствие фактора Виллебранда, для таких пациентов характерны как кожно-слизистый, так и гематомный типы кровоточивости, распространенные у пациентов с гемофилией [5]. В основном проявления кровоточивости тяжелые, требующие неоднократных госпитализаций, проведения заместительной терапии и нередко гемотрансфузий в связи с постгеморрагической анемией. Также важным и достаточно часто встречающимся осложнением являются кровотечения в суставы, частота которых при 3-м типе болезни Виллебранда может достигать 50% [5].

Основой терапии болезни Виллебранда являются применение десмопрессина и заместительная терапия концентратом фактора Виллебранда. Для пациентов с 3-м типом болезни, учитывая крайне низкие значения фактора Виллебранда, применение десмопрессина неэффективно [1]. В связи с этим для купирования кровотечений необходимо вводить концентрат фактора Виллебранда в дозе 50–80 Ед/кг. По международным и российским рекомендациям пациентам с 3-м типом также необходимо проведение профилактической терапии концентратом фактора Виллебранда в режиме через день или 3 раза в неделю, как при гемофилии А [4, 6].

Одним из крайне редких и грозных осложнений терапии является развитие ингибитора к вводимому фактору Виллебранда. Частота данного осложнения при болезни Виллебранда в отличие от гемофилии А и В не определена, описаны лишь единичные клинические случаи [7].

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

Девочка, 12 лет, семейный анамнез по гематологическим заболеваниям и проявлениям кровоточивости не отягощен.

Анамнез заболевания: кожный геморрагический синдром наблюдается с рождения, с годовалого возраста отмечено появление гематом на туловище, рецидивирующих носовых кровотечений. В 2-летнем возрасте пациентка была обследована в г. Ростове-на-Дону, где был поставлен диагноз болезни Виллебранда 3-го типа (активность и антиген фактора Виллебранда < 5%, активность фактора VIII < 10%). До 2-летнего возраста заместительную терапию концентратом фактора не получала. В 2014 г. (возраст 2 года) находилась на стационарном лечении в отделении гематологии ДГБ №1 г. Санкт-Петербурга, куда поступила с гемартрозом левого коленного сустава – получила терапию концентратом фактора Виллебранда. Данный концентрат был назначен профилактически с периодичностью 1 раз в неделю с постепенным переходом на 2 раза в неделю до возраста 10 лет. На этом фоне геморрагический синдром был представлен носовыми кровотечениями и повторными гемартрозами левого коленного сустава, со слов матери, до нескольких раз в год (не все эпизоды подтверждены медицинской документацией). Также отмечалось несколько эпизодов кровотечений в голеностопные суставы. Доза концентрата корректировалась с возрастом до 50 МЕ/кг, однако рецидивирующие гемартрозы сохранялись. На фоне течения гемартроза концентрат фактора вводился в ежедневном режиме. С возраста 11 лет на фоне введения концентрата фактора Виллебранда стали отмечать появление озноба, неприятных ощущений, тошноты и резкое повышение температуры до фебрильных значений. Усиление данных симптомов наблюдалось на фоне ежедневных введений фактора Виллебранда. Была произведена смена торгового наименования концентрата фактора Виллебранда, однако изменений в состоянии ребенка отмечено не было. В связи с этим в октябре 2024 г. (возраст 12 лет) девочка была направлена на обследование в НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. На момент поступления пациентка получала профилактическую терапию концентратом фактора Виллебранда + фактор VIII в дозе 25 МЕ/кг по фактору Виллебранда в режиме 2 раза в неделю.

При поступлении обращали на себя внимание увеличенный в объеме и отечный левый коленный сустав, хромота. В остальных суставах патологии выявлено не было. В ходе комплексного обследования была проведена магнитно-резонансная томография (МРТ) левого коленного сустава, по данным которой выявлены артроз, хондромаляция суставных поверхностей с участком по типу рассекающего остеохондрита. Кроме того, отмечены выраженное утолщение, вероятные обызвествления синовильной оболочки, остеохондральные тела в полости сустава, синовит, киста Бейкера подколенной области (вероятно, исход неоднократных кровоизлияний в полость сустава) (рисунок).

Было решено провести исследование фармакокинетики концентрата фактора Виллебранда. Однократная доза концентрата составляла 46 МЕ/кг по фактору Виллебранда, и были исследованы активность, антиген фактора Виллебранда и активность фактора VIII в следующих точках: до введения, через 4 и 24 ч от момента введения концентрата (таблица).

Таблица

Фармакокинетика концентрата фактора Виллебранда

Table

Pharmacokinetics of von Willebrand factor concentrate

Параметр Parameter	До введения концентрата Before infusion of von Willebrand factor concentrate	Через 4 ч после введения концентрата 4 hours after infusion of von Willebrand factor concentrate	Через 24 ч после введения концентрата 24 hours after infusion of von Willebrand factor concentrate
Активность фактора Виллебранда, % Von Willebrand factor activity, %	0	0	0
Антиген фактора Виллебранда, % Von Willebrand factor antigen, %	5,8	5,4	5,1
Активность фактора VIII, % Factor VIII activity, %	3,2	5,6	3,4

Учитывая полное отсутствие изменения значений после введения фактора, принято решение исследовать ингибитор к фактору Виллебранда. Был получен результат 2,24 БЕ по активности фактора Виллебранда.

Таким образом, пациентке был установлен диагноз ингибиторной формы болезни Виллебранда. В качестве экстренной терапии кровотечений было рекомендовано применять эптаког альфа в дозе 90–120 мкг/кг с интервалом в 2,5–3,0 ч до остановки кровотечения. Применение концентрата фактора Виллебранда не рекомендовано ввиду его неэффективности и риска повторения анафилактических реакций.

В качестве профилактической терапии решением медицинского консилиума был назначен эмицизумаб в режиме 3 мг/кг 1 раз в неделю подкожно в течение 4 нед с дальнейшим переходом на введение 1,5 мг/кг 1 раз в неделю подкожно, пациентка была выписана из стационара в ноябре 2024 г.

В январе 2025 г. у девочки диагностирован эпизод маточного кровотечения со снижением концентрации гемоглобина до 62 г/л, потребовавший введения эптакога альфа в ежедневном режиме и трансфузии эритроцитарной взвеси (на тот момент терапия эмицизумабом еще не была инициирована). В марте 2025 г. начата терапия эмицизумабом в предписанном режиме, которая продолжается по сегодняшний день. На фоне данной терапии сохраняются обильные менструации, требующие введения эптакога альфа, однако не приводящие к госпитализации и не вызывающие анемии. Однократно отмечен эпизод гемартроза в левый коленный сустав. Других проявлений кровоточивости не наблюдалось. В ходе контрольного обследования сохраняется ингибитор 1,12 БЕ по активности фактора Виллебранда. Описано улучшение картины по данным МРТ: в сравнении с данными от 29.10.2024 отмечается положительная динамика в виде выраженного уменьшения количества синовиальной жидкости в полости сустава, в остальном без убедительных признаков динамики (рисунок).

Рисунок

Магнитно-резонансные томограммы левого коленного сустава пациентки до терапии эмицизумабом (А, В) и после 6 мес терапии (Б, Г): 1 – синовиальная жидкость; 2 – отложения гемосидерина

Figure

MRI scans of the left knee joint before treatment with emicizumab (А, В) and 6 month after the treatment (Б, Г): 1 – synovial fluid; 2 – hemosiderin deposits

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Нами представлен исключительно редкий случай развития ингибитора у пациентки с течением 3-го типа болезни Виллебранда. В практике нашего Центра это первый случай развития ингибитора у ребенка с данным заболеванием. Учитывая мировой опыт, мы можем подтвердить, что данная патология ассоциирована с крайне тяжелым фенотипом кровоточивости. В нашем случае мы наблюдали рецидивирующие гемартрозы, приведшие к развитию артропатии у пациентки. Симптомами, которые указывали на потенциальное развитие ингибитора, также являлись аллергические реакции на введения концентрата фактора Виллебранда, которые сохранялись и при переводе пациентки на концентрат фактора Виллебранда с другим торговым наименованием.

По литературным данным, на сегодняшний день описаны некоторые клинические случаи развития ингибитора у пациентов с болезнью Виллебранда [7–9], основой их терапии является применение эптакога альфа в различных дозировках для купирования кровотечений, при этом он обладает невысокой эффективностью и не может использоваться в качестве профилактического лечения ввиду крайне короткого периода полувыведения [7–9]. В то же время описаны клинические случаи, в том числе у детей, где в качестве «терапии спасения» использовался эмицизумаб [10, 11].

Эмицизумаб является биспецифическим антителом к факторам IXa и X, который используется у пациентов с гемофилией А и который показал свою эффективность и безопасность в условиях реальной клинической практики [12–14]. У пациентов с 3-м типом болезни Виллебранда наблюдаются также низкие значения активности фактора VIII, соответственно, коррекция дефицита фактора VIII приводит к уменьшению или даже полному отсутствию спонтанных гемартрозов [7]. При этом активность фактора Виллебранда теоретически не должна меняться, и у пациентов должны сохраняться значительные слизистые кровотечения, что, однако, не нашло подтверждения в практическом применении [10, 11]. Все дети с 3-м типом болезни Виллебранда и наличием ингибитора, которым был назначен эмицизумаб, отмечали отсутствие спонтанной кровоточивости [7, 10, 11].

У нашей пациентки после начала применения эмицизумаба отмечались отсутствие спонтанной кровоточивости, 1 эпизод гемартроза в левый коленный сустав и улучшение МРТ-картины поврежденного сустава. Таким образом, терапия эмицизумабом признана эффективной у данной пациентки, и рекомендовано продолжить ее в полном объеме.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Развитие ингибитора у пациентов с болезнью Виллебранда является крайне редким осложнением, в практике нашего Центра данное осложнение было зарегистрировано впервые. Подозрение на развитие ингибитора должно возникать у врача при неэффективности стандартной терапии, развитии прорывных кровотечений и наличии аллергических реакций на введение концентрата фактора Виллебранда.

Одним из методов, помогающих заподозрить развитие грозного осложнения, является проведение фармакокинетического исследования концентрата фактора Виллебранда. При неудовлетворительных результатах фармакокинетики показано исследование ингибитора к фактору Виллебранда. Применение эмицизумаба off-label у данных пациентов позволяет снизить спонтанную кровоточивость и избежать жизнеугрожающих кровотечений.

СОГЛАСИЕ НА ПУБЛИКАЦИЮ

Авторы получили письменное информированное добровольное согласие законных представителей пациентки на публикацию персональных данных в научном журнале, включая его электронную версию (дата подписания 28.08.2025).

CONSENT FOR PUBLICATION

The authors obtained written informed consent from the patient's legal representatives to publish personal data in the scientific journal, both in the printed and digital versions (signed on 28.08.2025).

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Данное исследование не имело финансовой поддержки от сторонних организаций.

FUNDING

No funding was received for this study.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTEREST

The authors confirm that there is no conflict of interest to declare.

ВКЛАД АВТОРОВ

Д.Б. Флоринский: сбор и анализ научного материала, обзор публикаций по теме статьи, подготовка списка литературы, написание текста статьи;

А.В. Пшонкин: выбор научной концепции статьи, редактирование;

И.М. Юнусова: сбор клинических данных;

А.В. Полетаев, Е.А. Серёгина: проведение лабораторных исследований;

Е.М. Сысоева: описание МРТ-исследований;

П.А. Жарков: выбор тематики публикации и разработка дизайна статьи, научное и литературное редактирование статьи, подготовка списка литературы, сбор и анализ научного материала.

AUTHOR CONTRIBUTIONS

D.B. Florinskiy: collection and analysis of research material, a review of relevant publications, preparation of the list of references, manuscript writing;

A.V. Pshonkin: article conception, editing;

I.M. Yunusova: clinical data collection;

A.V. Poletaev, E.A. Seregina: laboratory testing;

E.М. Sysoeva: description of MRI findings;

P.A. Zharkov: topic selection, article design, scientific revision and editing of the article, preparation of the list of references, collection and analysis of research material.