Emapalumab in children with primary hemophagocytic lymphohistiocytosis

Full Text

Первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (пГЛГ) – группа генетически обусловленных заболеваний, характеризующихся тяжелым, часто молниеносным системным воспалением с развитием глубокой цитопении с поражением различных органов и систем, включая центральную нервную систему (ЦНС) [1]. Заболевание манифестирует преимущественно в раннем детском возрасте, отличается крайне высокой летальностью и требует трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) как единственного на сегодняшний день метода куративного лечения [2]. Результаты ТГСК напрямую зависят от состояния ремиссии системного воспаления и инфекционных осложнений, а также от степени повреждения органов вследствие побочных эффектов химиотерапевтических препаратов, принимаемых до трансплантации [3]. На протяжении многих лет стандартом лечения пГЛГ был и пока остается протокол HLH-2004, в основе которого используются дексаметазон в высоких дозах, этопозид [4]. Однако достижение ремиссии пГЛГ на фоне данной терапии отмечается не более чем в 75% случаев.

Альтернативная схема лечения, сочетающая антитимоцитарный глобулин и кортикостероиды, показала хорошие результаты, но практически не улучшила выживаемость [5]. Кроме того, не существует общепринятого лечения рецидивирующего или рефрактерного пГЛГ. Прогресс в доступности биологических методов лечения открыл новые возможности для терапии пГЛГ. Антагонист рецептора интерлейкина-6 – тоцилизумаб, ингибитор интерлейкина-1 – анакинра и ингибитор Янус-киназы (JAK-ингибиторы) – руксолитиниб использовались для лечения пГЛГ с различными результатами [6–8]. Следует отметить, что ни один из этих препаратов в настоящее время не одобрен для лечения пГЛГ и используется вне официальных показаний.

Все больше данных подтверждают ключевую роль интерферона-γ (IFN-γ) в патогенезе пГЛГ [9]. Эмапалумаб является полностью гуманизированным IgG1 анти-IFN-γ-моноклональным антителом, которое связывается как со свободным, так и со связанным с рецептором IFN-γ и ингибирует его биологическую активность.

Данные, накопленные в ходе клинических испытаний фаз II и III, а также результаты применения в небольших группах пациентов демонстрируют эффективность эмапалумаба при пГЛГ [10–14].

Цель исследования – ретроспективно проанализировать опыт лечения пациентов с пГЛГ препаратом эмапалумаб.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Мы провели ретроспективное исследование по оценке эффективности и безопасности эмапалумаба у детей с пГЛГ, которые получали лечение в нашем Центре в период с ноября 2019 г. по сентябрь 2024 г. Условием включения в исследование был диагноз пГЛГ, установленный в соответствии с критериями Международного общества по лечению гистиоцитозов (The Histiocyte Society) [4]. Тяжесть заболевания оценивалась с помощью адаптированной шкалы H-score с исключением признаков гемофагоцитоза в костном мозге [15]. Ремиссия определялась при < 90 баллов по H-score. Концентрация CXCL9 – хемокина, индуцируемого IFN-γ, являющегося маркером активности пГЛГ, измерялась в ранее замороженной сыворотке пациентов с помощью лабораторной тест-системы Luminex Magpix Multiplex Assay (Bio-Rad, Геркулес, США) и набора Luminex Human Magnetic Assay (R&D Systems, Миннеаполис, США) в соответствии с протоколами производителей [16].

Статистический анализ проводился с использованием Addinsoft 2020 (XLSTAT, Нью-Йорк, США). Для сравнения категориальных переменных использовался точный тест Фишера. Статистическая значимость была установлена на уровне p ≤ 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование были включены 7 пациентов (4 мальчика и 3 девочки) с различными формами пГЛГ: 3 – с Х-сцепленным лимфопролиферативным синдромом 2-го типа, 2 – с семейным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом 3-го типа, 2 – с семейным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом 1-го типа (таблица). У всех пациентов отмечалось снижение дегрануляции NK-лимфоцитов. Медиана (Q1; Q3) возраста постановки диагноза пГЛГ составила 7 (1; 37) месяцев, начала лечения эмапалумабом – 8 (6; 39) месяцев. На момент назначения эмапалумаба все пациенты имели активный пГЛГ, в том числе у 2 было зарегистрировано поражение ЦНС на основании результатов магнитно-резонансной томографии и исследования спинномозговой жидкости. У 2 пациентов наблюдалось рефрактерное течение пГЛГ на фоне лечения дексаметазоном и этопозидом, у 5 – рецидив заболевания.

 

Таблица

Характеристика пациентов, включенных в исследование

Table

The patients’ characteristics

Пациент Patient	Пол Sex	Генетический вариант Genetic variant	Возраст дебюта пГЛГ/на момент терапии эмапалумабом, месяцы Age at pHLH onset/ at the start of emapalumab therapy, months	Инфекционные осложнения (до применения эмапалумаба) Infections (before emapalumab therapy)	Терапия пГЛГ на момент назначения эмапалумаба pHLH treatment at the time of emapalumab prescription	Показания к назначению эмапалумаба/дозировка Indications for emapalumab/dosage	Терапия пГЛГ на момент окончания применения эмапалумаба pHLH treatment at the end of emapalumab therapy	Тип донора/процессинг трансплантата Donor type/graft processing	Режим кондиционирования/профилактика РТПХ Conditioning regimen/GVHD prevention	Катамнез/статус ремиссии пГЛГ Follow-up/pHLH remission status
1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11
№1	Мужской Male	XIAP (NM_001167.4): c.612_614del, p.Gly205del, hemi	38/39	Пневмония, CMV-инфекция Pneumonia, CMV infection	Дексаметазон 10 мг/м2 Этопозид 150 мг/м2/нед Руксолитиниб 30 мг/м2 Dexamethasone 10 mg/m2 Etoposide 150 mg/m2/week Ruxolitinib 30 mg/m2	Рецидив/ 10 мг/кг 2 раза в неделю Relapse/ 10 mg/kg, twice a week	Дексаметазон 3 мг/м2 Этопозид 150 мг/м2/нед Руксолитиниб 30 мг/м2 Dexamethasone 3 mg/m2 Etoposide 150 mg/m2/week Ruxolitinib 30 mg/m2	Гаплоидентичный/TCRab+/CD19+-деплеция Haploidentical, TCRab+/CD19+ depletion	Иммуноглобулин анти-Т-лимфоцитарный (лошадиный) 5 мг/кг Мелфалан 180 мг Ритуксимаб 200 мг Тотальное облучение лимфоидной системы 4 Гр Флударабин 150 мг/м2 Циклофосфамид 120 мг/м2/руксолитиниб Anti-T-lymphocyte globulin (equine) 5 mg/kg Melphalan 180 mg Rituximab 200 mg 4 Gy total lymphoid irradiation Fludarabine 150 mg/m2 Cyclophosphamide 120 mg/m2/ruxolitinib	Умер (посттрансплантационные осложнения) Dead (post-transplant complications)
№2	Мужской Male	XIAP (NM_001167.4): c.1027_1030del, p.(His343_Leu344delinsTer), hemi	6/7	Пневмония, CMV-инфекция Pneumonia, CMV infection	Дексаметазон 10 мг/м2 Руксолитиниб 25 мг/м2 Тоцилизумаб 10 мг/2 нед Dexamethasone 10 mg/m2 Ruxolitinib 25 mg/m2 Tocilizumab 10 mg/2 weeks	Отсутствие ремиссии/1,3–3,3 мг/кг 2 раза в неделю No remission/ 1.3–3.3 mg/kg, twice a week	Дексаметазон 0 мг/м2 Руксолитиниб 25 мг/м2 Dexamethasone 0 mg/m2 Ruxolitinib – 25 mg/m2	MUD (10/10)/ TCRab+/CD19+-деплеция MUD (10/10)/ TCRab+/CD19+ depletion	Тиотепа 10 мг/кг Треосульфан 36 мг/м2 Флударабин 150 мг/м2 Иммуноглобулин анти-Т-лимфоцитарный (кроличий) 5 мг/кг Ритуксимаб 100 мг/руксолитиниб Thiotepa 10 mg/kg Treosulfan 36 mg/m2 Fludarabine 150 mg/m2 Anti-T-lymphocyte globulin (rabbit) 5 mg/kg Rituximab 100 mg/ruxolitinib	36 мес после ТГСК/ремиссия пГЛГ 36 months after HSCT/pHLH remission
№3	Женский Female	UNC13D (NM_199242.3): c.2258_2276delins TACCTTGTCCGA, p.(Gly753ValfsTer40), homo	1/6	Энтероколит (Klebsiella pneumonia, ESBL, norovirus) Enterocolitis (Klebsiella pneumonia, ESBL, norovirus)	HLH-2004 Тоцилизумаб 10 мг/2 нед HLH-2004 Tocilizumab 10 mg/2 weeks	Рецидив/ 1,5 мг/кг 2 раза в неделю Relapse/ 1.5 mg/kg, twice a week	Дексаметазон 0 мг/м2 Этопозид 150 мг/м2/2 нед Тоцилизумаб 10 мг/2 нед Циклоспорин 4 мг/кг Dexamethasone – 0 mg/m2 Etoposide – 150 mg/m2/2 weeks Tocilizumab – 10 mg/2 weeks Cyclosporin 4 mg/kg	Гаплоидентичный/TCRab+/CD19+-деплеция Haploidentical, TCRab+/CD19+ depletion	Тиотепа 10 мг/кг Треосульфан 36 мг/м2 Флударабин 150 мг/м2 Иммуноглобулин анти-Т-лимфоцитарный (кроличий) 5 мг/кг Ритуксимаб 50 мг/циклосорин А, абатацепт Thiotepa 10 mg/kg Treosulfan 36 mg/m2 Fludarabine 150 mg/m2 Anti-T-lymphocyte globulin (rabbit) 5 mg/kg Rituximab 50 mg/cyclosporin A, abatacept	28 мес после ТГСК/ремиссия пГЛГ 28 months after HSCT/pHLH remission
№4	Женский Female	Не выявлен Not identified	9/18	Пневмония, энтероколит (norovirus) Pneumonia, enterocolitis (norovirus)	Дексаметазон 10 мг/м2 Тоцилизумаб 10 мг/2 нед Барицитиниб 4 мг/сут Анакинра 10 мг/кг/сут подкожно Dexamethasone 10 mg/m2 Tocilizumab 10 mg/2 weeks Baricitinib 4 mg/day Anakinra 10 mg/kg/day subcutaneously	Рецидив/ 10–6–1 мг/кг 2 раза в неделю Relapse/ 10–6–1 mg/kg, twice a week	Дексаметазон 0,5 мг/м2 Барицитиниб 4 мг/сут Анакинра 10 мг/кг/сут подкожно Dexamethasone 0.5 mg/m2 Baricitinib 4 mg/day Anakinra 10 mg/kg/day subcutaneously	ТГСК не проводилась No HSCT	–	Прекратила наблюдение Lost to follow-up
№5	Мужской Male	XIAР (NM_001167.4): del 2–5 ex, hemi	7/8	Пневмония Pneumonia	Дексаметазон 10 мг/м2 Этопозид 150 мг/м2/нед Руксолитиниб 30 мг/м2 Тоцилизумаб 10 мг/2 нед Dexamethasone 10 mg/m2 Etoposide 150 mg/m2/week Ruxolitinib 30 mg/m2 Tocilizumab 10 mg/2 weeks	Рецидив/ 6,0–1,2 мг/кг 2 раза в неделю Relapse/ 6.0–1.2 mg/kg, twice a week	Дексаметазон 0 мг/м2 Руксолитиниб 30 мг/м2 Dexamethasone – 0 mg/m2 Ruxolitinib – 30 mg/m2	Гаплоидентичный/ TCRab+/CD19+-деплеция Haploidentical, TCRab+/CD19+ depletion	Тиотепа 10 мг/кг Треосульфан 36 мг/м2 Флударабин 150 мг/м2 Иммуноглобулин анти-Т-лимфоцитарный (кроличий) 5,5 мг/кг Ритуксимаб 100 мг/руксолитиниб Thiotepa 10 mg/kg Treosulfan 36 mg/m2 Fludarabine 150 mg/m2 Anti-T-lymphocyte globulin (rabbit) 5.5 mg/kg Rituximab 100 mg/ruxolitinib	34 мес после ТГСК/ремиссия пГЛГ 34 months after HSCT/pHLH remission
№6	Женский Female	Не выявлен Not identified	11/12	Нет None	Дексаметазон 10 мг/м2 Этопозид 150 мг/м2/нед Метотрексат + дексаметазон интратекально Dexamethasone 10 mg/m2 Etoposide – 150 mg/m2/week Methotrexate + dexamethasone intrathecally	Отсутствие ремиссии/ 10,0–1,5 мг/кг 2 раза в неделю No remission/ 10.0–1.5 mg/kg, twice a week	Дексаметазон 0,35 мг/м2 Этопозид 150 мг/м2/2нед Метотрексат + дексаметазон интратекально Dexamethasone 0.35 mg/m2 Etoposide – 150 mg/m2/2 weeks Methotrexate + dexamethasone intrathecally	Гаплоидентичный/ TCRab+/CD19+-деплеция Haploidentical, TCRab+/CD19+ depletion	Тиотепа 10 мг/кг Треосульфан 42 мг/м2 Флударабин 150 мг/м2 Иммуноглобулин анти-Т-лимфоцитарный (кроличий) 5 мг/кг Ритуксимаб 100 мг/абатацепт Thiotepa 10 mg/kg Treosulfan 42 mg/m2 Fludarabine 150 mg/m2 Anti-T-lymphocyte globulin (rabbit) – 5 mg/kg Rituximab 100 mg/abatacept	Умер (посттрансплантационные осложнения) Dead (post-transplant complications)
№7	Мужской Male	UNC13D (NM_199242.3): c.2346_2349del, p.(Arg782SerfsTer12); c.3011T>C, p.(Leu1004Pro), compound het	5/6	Перианальный некротизирующий дерматит (Klebsiella pneumonia, ESBL, Enterobacter asburiae) Perianal necrotizing dermatitis (Klebsiella pneumonia, ESBL, Enterobacter asburiae)	HLH-2004 Метотрексат + дексаметазон интратекально HLH-2004 Methotrexate + dexamethasone intrathecally	Рецидив/1,5 мг/кг 2 раза в неделю Relapse/1.5 mg/kg, twice a week	Дексаметазон 1,25 мг/м2 Этопозид 150 мг/м2/2 нед Циклоспорин 4 мг/кг Метотрексат + дексаметазон интратекально Dexamethasone 1.25 mg/m2 Etoposide 150 mg/m2/2 weeks Cyclosporin 4 mg/kg Methotrexate + dexamethasone intrathecally	Гаплоидентичный/ TCRab+/CD19+-деплеция Haploidentical, TCRab+/CD19+ depletion	Иммуноглобулин анти-Т-лимфоцитарный (лошадиный) 5 мг/кг Треосульфан 36 мг/м2 Флударабин 150 мг/м2 Ритуксимаб 100 мг/циклоспорин А, абатацепт Anti-T-lymphocyte globulin (equine) 5 mg/kg Treosulfan 36 mg/m2 Fludarabine150 mg/m2 Rituximab 100 mg/cyclosporin A, abatacept	20 мес после ТГСК/ремиссия пГЛГ 20 months after HSCT/pHLH remission

Примечание. CMV – цитомегаловирус; MUD – совместимый неродственный донор; ESBL – бета-лактамаза расширенного спектра действия; РТПХ – реакция «трансплантат против хозяина».

Notes. pHLH – primary hemophagocytic lymphohistiocytosis; CMV – cytomegalovirus; MUD – matched unrelated donor; ESBL – extended-spectrum beta-lactamase; GVHD – graft-versus-host disease; HSCT – hematopoietic stem cell transplantation.

 

Предшествующая/одновременная иммуносупрессивная терапия включала различные варианты протокола HLH-2004 в комбинации с тоцилизумабом у 3 пациентов, JAK-ингибиторами – у 4, анакинрой – 1. Два пациента с поражением ЦНС получали метотрексат и дексаметазон интратекально (таблица).

У 6 пациентов были предшествующие или текущие инфекционные эпизоды на фоне проводимой терапии (таблица). Инфекционные осложнения, развившиеся с момента возникновения пГЛГ и до начала лечения эмапалумабом, были вызваны преимущественно грибковыми и бактериальными патогенами и включали в себя пневмонию (4/7), энтероколит (4/7) и перианальный некротический дерматит (1/7) (таблица). У 3/7 пациентов развились тяжелые вирусные инфекции, в том числе у 2 – генерализованная цитомегаловирусная инфекция, энтероколит, вызванный норовирусом, отмечался у 2/7 пациентов.

У всех пациентов отмечались различные тяжелые соматические осложнения проводимой терапии: вторичный синдром Кушинга – у всех пациентов, остеопороз – у 1/7, гипертония – у 3/7, судороги, обусловленные нейротоксичностью циклоспорина, – у 1/7, нефротоксичность – у 1/7.

Всем пациентам эмапалумаб был назначен в комбинации с получаемой иммуносупрессивной терапией и вводился 2 раза в неделю в среднем в течение 6,3 (2‒13) нед внутривенно капельно. Первым 3 пациентам эмапалумаб вводился по нарастающей схеме со средней начальной дозой 1,7 (1,2‒3,3) мг/кг, при этом средняя максимальная доза составляла 3,3 мг/кг (группа с низкой дозой). Следующие 4 пациента получали эмапалумаб со средней начальной дозы 7,2 (6,0‒10,0) мг/кг с постепенным снижением, при этом средняя минимальная доза составляла 1,2 мг/кг (группа высоких доз) (таблица). Следует отметить, что пациент №6 получил 2 курса эмапалумаба из-за рецидива пГЛГ до ТГСК. Анализ эффективности включал только первый курс лечения, а анализ безопасности – все инфузии эмапалумаба.

После 2 нед терапии эмапалумабом в обеих группах было зафиксировано достоверное клиническое и лабораторное улучшение (p < 0,05): уровни ферритина и триглицеридов снизились с 4480 ± 3100 до 825 ± 282 мкг/л и с 3,58 ± 1,00 до 1,7 ± 0,2 мМ/л соответственно, концентрация фибриногена увеличилась с 1,4 ± 0,2 до 2,3 ± 0,2 г/л. Количество тромбоцитов и нейтрофилов увеличилось с 180 ± 70 × 10⁹/л до 237 ± 40 × 10⁹/л и с 1,0 ± 0,6 × 10⁹/л до 2,3 ± 1,0 × 10⁹/л соответственно, а гемоглобин увеличился с 106,5 ± 12,5 до 111 ± 13 г/л. Гепатоспленомегалия нивелировалась к 4-й неделе у 5/6 пациентов с этим симптомом.

Все пациенты достигли ремиссии к концу периода лечения. Однако в группе высоких доз 2/4 пациента достигли ремиссии к 14-му дню, а 3/4 – к 28-му дню лечения. В группе с низкой дозой на 14-й день достижения ремиссии не отмечено, 1/3 пациент достиг ремиссии к 28-му дню, 2/3 пациента – позднее (30–35-й день) (рисунок 1). Время до достижения ремиссии пГЛГ было значительно короче в группе с высокой дозой, медиана составила 14 (14; 28) дней, чем в группе с низкой дозой – 28 (28; 35) дней (р = 0,0015).

 

Рисунок 1

Динамика активности пГЛГ на фоне терапии эмапалумабом

Figure 1

Primary HLH activity during emapalumab therapy

 

Во всей когорте к 28-му дню лечения уровень CXCL9 снизился в 8 раз (рисунок 2).

 

Рисунок 2

Динамика концентрации CXCL9 на фоне терапии эмапалумабом

Figure 2

CXCL9 concentrations during emapalumab therapy

 

Лечение эмапалумабом позволило снизить дозу дексаметазона с 10 ± 2 до 0,7 ± 0,4 мг/м²/сут к 4-й неделе лечения (рисунок 3).

 

Рисунок 3

Динамика снижения дозы дексаметазона на фоне терапии эмапалумабом

Figure 3

Dexamethosone dose reduction during emapalumab therapy

 

Важной и клинически значимой представляется динамика пациентки №6, которая на фоне лечения эмапалумабом со стартовой дозой 10 мг/кг/сут достигла ремиссии пГЛГ к 4-й неделе (H-score – 88 баллов). В дальнейшем доза эмапалумаба была постепенно снижена до 1,5 мг/кг 2 раза в неделю и терапия была прекращена на 13-й неделе. Пациентка продолжала получать поддерживающую терапию дексаметазоном и этопозидом в соответствии с протоколом HLH-2004 (H-score – 47 баллов). К 16-й неделе, через 3 нед после прекращения приема эмапалумаба, был зафиксирован рецидив пГЛГ с высокой клинико-лабораторной активностью (H-score – 231 балл). Пациентке была возобновлена терапия эмапалумаба в дозе 10 мг/кг 2 раза в неделю, и уже после 3 инфузий была достигнута ремиссия пГЛГ (H-score – 85 баллов). Далее она продолжила лечение эмапалумабом в дозе 6 мг/кг 2 раза в неделю до 7-го дня после ТГСК (рисунок 4).

 

Рисунок 4

Динамика активности пГЛГ и его рецидива у пациента №6 на фоне терапии эмапалумабом

Figure 4

Primary HLH and pHLH relapse activity in the patient P6 during emapalumab therapy

 

В конечном итоге 6/7 пациентов прошли ТГСК без рецидивов пГЛГ в посттрансплантационном периоде (таблица). Кроме пациентки №6 еще 2 пациента продолжали прием эмапалумаба до дня –1 от ТГСК. Семья одной пациентки отказалась от ТГСК, и она была исключена из наблюдения в рамках исследования.

По результатам катамнеза после ТГСК 2 пациента умерли от различных посттрансплантационных осложнений. У пациента №1 (терапия высокими дозами), прекратившего лечение эмапалумабом за 30 дней до ТГСК, в раннем посттрансплантационном периоде развилась РТПХ IV степени с поражением кожи, печени, кишечника в сочетании с прогрессирующей гипофункцией трансплантата. На +74-й день развилась тяжелая полиорганная недостаточность, приведшая к гибели пациента.

У пациентки №6 было констатировано неприживление трансплантата, невзирая на наличие ремиссии пГЛГ. Через 3 мес ей была проведена повторная ТГСК, которая осложнилась развитием веноокклюзионной болезни печени, тяжелыми инфекционными осложнениями и прогрессирующей полиорганной недостаточностью, что привело к смерти на 99-й день после повторной ТГСК.

В общей сложности пациенты получили 72 инфузии эмапалумаба. Во время лечения не было отмечено побочных эффектов или токсичности, а также не зарегистрировано новых инфекционных эпизодов или ухудшения уже существующих.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИСССЛЕДОВАНИЯ

В настоящее время эмапалумаб является единственным таргетным антицитокиновым препаратом, одобренным FDA для лечения пГЛГ [17]. Основываясь на полученных нами результатах, эмапалумаб показал высокую эффективность и достоверный профиль безопасности у детей с рефрактерным течением пГЛГ. В нашей группе все пациенты достигли контроля над заболеванием, а общая выживаемость с учетом результатов ТГСК составила 71%. Это сопоставимо с результатами клинического исследования, описанного Locatelli и соавт. [10]. Однако в данном исследовании 37% ранее пролеченных пациентов не ответили на терапию эмапалумабом, тогда как в нашей небольшой группе все пациенты достигли ремиссии. Стоит отметить, что 4 пациента получали эмапалумаб в комбинации с JAK-ингибиторами, назначение которых ранее было признано безопасным и эффективным у пациента с пГЛГ, ассоциированным с вирусом Эпштейна–Барр [18]. Также мы полагаем, что использование JAK-ингибиторов и других моноклональных антицитокиновых препаратов в комбинации с эмапалумабом может объяснить лучшие результаты достижения ремиссии пГЛГ в нашей группе пациентов. Основываясь на этом опыте, мы считаем, что комбинация препаратов должна быть изучена на более крупных группах пациентов с пГЛГ и со вторичной формой заболевания и может стать основой разработки нового протокола лечения резистентных форм данного заболевания.

Мы также продемонстрировали, что пациенты, получавшие более высокую начальную дозу эмапалумаба, достигали ремиссии быстрее, нежели в группе более низких доз, тем не менее это способствовало общему успеху лечения пГЛГ до ТГСК в нашей когорте.

Также в нашей когорте было получено, что уровень хемокина CXCL9 достоверно коррелирует с активностью пГЛГ, как было отмечено ранее рядом авторов. Более того, мониторинг CXCL9 крайне важен для оценки ответа на терапию ингибитором IFN-γ как в начальный период, так и в процессе поддержания ремиссии [16].

Актуальным остается вопрос продолжительности лечения эмапалумабом после ТГСК, требующий дальнейшего изучения на более крупных когортах. Так, 1 пациент в исследовании Triebwasser и соавт. перенес рецидив пГЛГ перед ТГСК после прекращения лечения эмапалумабом [18]. В нашей когорте у 1 пациента наблюдался рецидив пГЛГ после планового прекращения лечения эмапалумабом перед ТГСК, но его симптомы быстро купировались после повторного введения препарата. Длительное ингибирование IFN-γ прогностически способствует не только предотвращению рецидивов пГЛГ до или на ранних сроках после ТГСК, но и позволяет снизить частоту отторжения в этой сложной когорте пациентов. Как показывают различные клинические модели, IFN-γ является одним из основных провоспалительных цитокинов, провоцирующим и поддерживающим патологический процесс отторжения и/или неприживления трансплантата [19]. В недавнем исследовании Verkamp и соавт. сравнивали группу из 22 пациентов с пГЛГ, которые получали эмапалумаб в течение 21 дня до подготовки к трансплантации, с группой из 28 пациентов, которые не получали этот препарат. В группе, получавшей эмапалумаб, отмечались значительно более низкая частота смешанного химеризма, более высокая выживаемость без вмешательства и тенденция к улучшению общей выживаемости [20]. Большинство наших пациентов прекратили прием эмапалумаба незадолго до ТГСК. Однако у пациентки №6, которая продолжала лечение до 7-го дня, приживления не произошло. Тем не менее более длительное применение эмапалумаба в посттрансплантационном периоде может быть клинически критически важным, и этот вопрос требует дальнейшего изучения.

На настоящий момент показания к назначению эмапалумаба были расширены для пациентов со вторичным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом или синдромом активации макрофагов [21, 22]. Применение эмапалумаба при пГЛГ и вторичной форме заболевания представляет модификацию длительной неспецифической цитотоксической химиотерапии к более целенаправленной иммунной модуляции. Вопрос продолжительности лечения и алгоритмов снижения дозы остается открытым и требует изучения на более крупных группах пациентов, особенно со вторичным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом, которые не считаются кандидатами для ТГСК.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, полученные нами результаты демонстрируют безопасность и эффективность применения эмапалумаба в лечении рефрактерных форм пГЛГ у детей. Для определения режимов дозирования и длительности лечения необходимы дальнейшие исследования на различных когортах пациентов. Для реализации этих протоколов крайне важны более совершенные биологические маркеры активности пГЛГ, достижения ремиссии или рецидива, такие как CXCL9.

ЭТИЧЕСКАЯ ЭКСПЕРТИЗА

Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией, было одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. Родители пациентов дали письменное согласие на лечение и участие в исследовании. Исследование зарегистрировано на сайте ClinicalTrials.gov (ID: NCT06587191).

ETHICS REVIEW

The study was conducted in accordance with the Declaration of Helsinki and was approved by the Independent Ethics Committee and the Scientific Council of the D. Rogachev NMRCPHOI. The patients’ parents provided written consent for treatment and participation in the study. The study was registered at ClinicalTrials.gov (ID: NCT06587191).

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Данное исследование не имело финансовой поддержки от сторонних организаций.

FUNDING

No funding was received for this study.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

CONFLICT OF INTEREST

The authors declare no conflict of interest.

ВКЛАД АВТОРОВ

Ю.А. Родина: определение концепции, работа с данными, визуализация, написание черновика рукописи;

В.И. Бурлаков, В.В. Бриллиантова, А.А. Роппельт: определение концепции, анализ данных;

Н.Ю. Кан, У.Н. Петрова, Е.В. Райкина, Д.Е. Першин: пересмотр и редактирование текста рукописи;

Д.Н. Балашов, А.А. Масчан, Г.А. Новичкова, Н.С. Грачев, А.Ю. Щербина: администрирование, определение концепции, пересмотр и редактирование текста рукописи.

AUTHOR CONTRIBUTIONS

Yu.A. Rodina: article conception, data analysis, visualization, drafting of the manuscript;

V.I. Burlakov, V.V. Brilliantova, A.A. Roppelt: article conception, data analysis;

N.Yu. Kan, U.N. Petrova, E.V. Raykina, D.E. Pershin: manuscript revision and editing;

D.N. Balashov, A.A. Maschan, G.A. Novichkova, N.S. Grachev, A.Yu. Shcherbina: administration, article conception, manuscript revision and editing.

About the authors

Yulia A. Rodina

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: r.j.doctor77@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9857-4456

Cand. Med. Sci., Head of the Department of Immunology 

Russian Federation, Moscow

V. I. Burlakov

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: r.j.doctor77@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1267-9957
Russian Federation, Moscow

V. V. Brilliantova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: r.j.doctor77@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0079-7761
Russian Federation, Moscow

A. A. Roppelt

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: r.j.doctor77@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5132-1267
Russian Federation, Moscow

N. Yu. Kan

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: r.j.doctor77@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3564-6496
Russian Federation, Moscow

U. N. Petrova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: r.j.doctor77@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1258-8281
Russian Federation, Moscow

E. V. Raykina

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: r.j.doctor77@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7634-2053
Russian Federation, Moscow

D. E. Pershin

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: r.j.doctor77@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6148-7209
Russian Federation, Moscow

D. N. Balashov

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: r.j.doctor77@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2689-0569
Russian Federation, Moscow

A. A. Maschan

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: r.j.doctor77@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0016-6698
Russian Federation, Moscow

G. A. Novichkova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: r.j.doctor77@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4911-0553
Russian Federation, Moscow

N. S. Grachev

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: r.j.doctor77@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4451-3233
Russian Federation, Moscow

A. Yu. Shcherbina

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: r.j.doctor77@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3113-4939
Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files