The safety of use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and paracetamol (acetaminophen) in pediatric hematology/oncology

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Aim: to analyze current data on the safety of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and paracetamol in children with oncological and hematological diseases considering the specific risks of this patient population.

Materials and methods. We conducted a systematic literature review in PubMed, Cochrane Library, Web of Science and eLIBRARY databases, from 2020 to 2025, using the following keywords: “pediatric oncology”, “pediatric hematology”, “nonsteroidal anti-inflammatory drugs”, “paracetamol”, “acetaminophen”, “safety”, “thrombocytopenia”, “febrile neutropenia”, “drug interactions”, “pain”.

Results. The main risks of using NSAIDs and paracetamol in pediatric hematology/oncology were identified: hemorrhagic complications in patients with thrombocytopenia (individuals with platelet count < 50 × 10⁹/L have a 2.5–4.0-fold increased risk), drug interactions with chemotherapy agents (especially with methotrexate), paracetamol-induced hepatotoxicity (elevated levels of alanine aminotransferase/aspartate aminotransferase in 15–25% of patients), renal toxicity of NSAIDs (acute kidney injury in 8–12% of patients). Safe dosages were established and clinical monitoring guidelines were developed. Paracetamol remains the treatment of choice in thrombocytopenia because it does not cause platelet aggregation.

Conclusion. The use of NSAIDs and paracetamol in pediatric hematology/oncology requires an individualized approach that would take into account patient’s hemostatic parameters, hepatic and renal function, ongoing chemotherapy and potential drug interactions. There is a need for further studies of the long-term safety of these drugs in this cohort of patients and for the development of clear clinical guidelines for their use.

Full Text

Болевой синдром и лихорадка являются частыми симптомами у детей с онкогематологическими заболеваниями, значительно снижающими качество их жизни [1]. Согласно исследованиям, болевой синдром различной интенсивности испытывают до 55% детей, получающих противоопухолевую терапию, и до 66% пациентов с распространенными стадиями заболевания [2]. Лихорадка, часто ассоциированная с фебрильной нейтропенией, развивается у большинства пациентов, получающих химиотерапию в рамках лечения основного заболевания. Кроме того, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) используются и в алгоритмах периоперационного обезболивания у детей с онкологическими заболеваниями [3].

НПВС и парацетамол (ацетаминофен) являются препаратами первой линии для купирования болевого синдрома слабой и умеренной интенсивности, а также для снижения температуры тела согласно анальгетической лестнице Всемирной организации здравоохранения [4]. В общей педиатрической практике эти препараты демонстрируют высокую эффективность и приемлемый профиль безопасности при соблюдении рекомендованных дозировок [5].

Однако у детей с онкогематологическими заболеваниями применение НПВС и парацетамола имеет ряд существенных особенностей, связанных с патофизиологическими изменениями, вызванными основным заболеванием и его терапией [6]. Миелосупрессия, индуцированная химиотерапией, приводит к развитию тромбоцитопении, нейтропении и анемии, что создает предпосылки для развития жизнеугрожающих осложнений при применении анальгетиков и жаропонижающих средств [7]. Кроме того, многие химиотерапевтические препараты обладают гепато- и нефротоксичностью, что может потенцироваться при одновременном применении НПВС или парацетамола [8].

Данная ситуация создает значительную неопределенность для практикующих анестезиологов-реаниматологов и детских онкогематологов при выборе оптимальной стратегии обезболивания и контроля лихорадки у пациентов с онкогематологическими заболеваниями [9].

За последние годы появилось значительное количество новых исследований, посвященных оценке безопасности и эффективности анальгетической терапии в педиатрической онкогематологии [10]. Полученные данные позволили уточнить рекомендации по применению анальгетиков и жаропонижающих средств у данной категории пациентов, установить четкие критерии использования и мониторинга [11].

Цель данного метаанализа – систематизировать имеющиеся данные о безопасности применения НПВС и парацетамола у детей с онкогематологическими заболеваниями, проанализировать основные риски и потенциальные осложнения, связанные с использованием этих препаратов с учетом современных исследований, и предложить практические рекомендации для клиницистов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведен систематический обзор литературы в электронных базах данных PubMed, Cochrane Library, Web of Science и eLIBRARY за период 2020–2025 гг. с использованием ключевых слов: «детская онкология», «педиатрическая гематология», «нестероидные противовоспалительные препараты», «парацетамол», «ацетаминофен», «безопасность», «тромбоцитопения», «фебрильная нейтропения», «лекарственные взаимодействия», «боль».

В исследование включались систематические обзоры и метаанализы, рандомизированные контролируемые исследования, когортные исследования (проспективные и ретроспективные), серии случаев, клинические рекомендации, оригинальные исследования, посвященные безопасности и эффективности НПВС и парацетамола в педиатрической онкогематологии.

Исключались из исследования публикации, посвященные исключительно взрослой популяции пациентов, статьи без полнотекстового доступа, дубликаты.

В финальный обзор включено 45 источников литературы: систематические обзоры и метаанализы (n = 4), рандомизированные контролируемые и проспективные исследования (n = 3), ретроспективные исследования и серии случаев (n = 2), клинические рекомендации международных и национальных профессиональных обществ (n = 4), обзорные статьи (n = 20), оригинальные исследования (n = 10), другие источники литературы (n = 2). Большинство включенных публикаций (75%) опубликованы в период 2023–2025 гг.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Механизмы действия нестероидных противовоспалительных препаратов и парацетамола, общие принципы безопасности

НПВС реализуют свои эффекты путем ингибирования циклооксигеназы (ЦОГ), что приводит к снижению синтеза простагландинов и тромбоксанов [12]. НПВС подразделяются на неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (ибупрофен, диклофенак, напроксен, кеторолак) и селективные ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, мелоксикам) [13].

Парацетамол обладает центральным механизмом действия, ингибируя ЦОГ-3 в центральной нервной системе, что объясняет его выраженный анальгетический и жаропонижающий эффекты при минимальном противовоспалительном действии [14]. В отличие от НПВС парацетамол не влияет на агрегацию тромбоцитов и практически не взаимодействует с антиагрегантными препаратами [15].

В детской онкогематологии профиль безопасности данных препаратов существенно изменяется вследствие влияния основного заболевания и противоопухолевой терапии на функции органов и систем [6]. Миелосупрессия, гепато- и нефротоксичность химиопрепаратов, а также иммуносупрессия создают дополнительные риски при использовании анальгетиков и жаропонижающих средств [16].

Частота нежелательных реакций на НПВС у детей с онкологическими заболеваниями в 2,8–3,2 раза выше по сравнению с общей педиатрической популяцией [17]. Аналогичные данные получены для парацетамола в отношении гепатотоксичности: при одновременном применении с химиотерапевтическими препаратами риск повышается в 2,5–3,2 раза [18].

Риск кровотечений при тромбоцитопении

Тромбоцитопения является одним из наиболее серьезных осложнений противоопухолевой терапии, наблюдающимся у 70–85% детей с онкогематологическими заболеваниями [7]. Снижение количества тромбоцитов < 50 × 109/л значительно повышает риск геморрагических осложнений, особенно при одновременном применении препаратов, влияющих на гемостаз [19]. При количестве тромбоцитов < 30 × 10⁹/л риск кровотечений увеличивается в 4–5 раз, при уровне 20–10 × 109/л – в 7–8 раз [20].

НПВС ингибируют синтез тромбоксана А2 в тромбоцитах, что приводит к нарушению агрегации и увеличению времени кровотечения. В условиях тромбоцитопении данный эффект может стать причиной жизнеугрожающих кровотечений [21]. Исследование безопасности различных НПВС при тромбоцитопении показало, что ибупрофен обладает наименьшим антиагрегантным эффектом среди неселективных НПВС [22].

Парацетамол, не влияя на агрегацию тромбоцитов, является препаратом выбора для обезболивания и снижения температуры у пациентов с тромбоцитопенией. Исследования продемонстрировали безопасность применения парацетамола даже при критически низких значениях тромбоцитов (< 10 × 109/л) [23].

Лекарственные взаимодействия с химиопрепаратами

Одной из наиболее серьезных проблем применения НПВС и парацетамола в детской онкогематологии является высокий риск лекарственных взаимодействий с противоопухолевыми препаратами [24]. Большинство химиотерапевтических агентов имеют узкий терапевтический диапазон, поэтому даже незначительные изменения их фармакокинетики могут приводить к снижению эффективности лечения или развитию токсических реакций [25].

Взаимодействие с метотрексатом

Наиболее клинически значимым является взаимодействие НПВС с метотрексатом – препаратом, широко применяемым в лечении острого лимфобластного лейкоза, неходжкинских лимфом, остеосарком и опухолей центральной нервной системы [26]. НПВС конкурентно ингибируют канальцевую секрецию метотрексата в почках, что приводит к повышению его концентрации в плазме крови и увеличению токсичности [27]. Исследования показали, что одновременное применение высоких доз метотрексата (> 1 г/м2) и ибупрофена приводило к повышению площади под кривой концентрации метотрексата на 40–60%, что сопровождалось увеличением частоты миелосупрессии, мукозита и нефротоксичности [28].

Взаимодействие с циклофосфамидом и доксорубицином

Парацетамол может взаимодействовать с циклофосфамидом через конкуренцию за ферменты системы цитохрома Р450, особенно CYP2E1 и CYP1A2. Препараты, индуцирующие эти ферменты, могут увеличивать образование токсических метаболитов парацетамола, что повышает риск гепатотоксичности [29].

Гепатотоксичность парацетамола

Гепатотоксичность является основным дозолимитирующим фактором при применении парацетамола в детской онкогематологии, где функция печени может быть нарушена вследствие противоопухолевой терапии [30]. Токсическое поражение печени парацетамолом развивается в результате образования реактивного метаболита N-ацетил-p-бензохинонимина при насыщении основных путей метаболизма [31].

Недавние исследования показали, что у детей с онкогематологическими заболеваниями, получающих химиотерапию, повышение печеночных трансаминаз при применении парацетамола наблюдается в 15–25% случаев, что в 2,5–3,0 раза выше, чем в общей педиатрической популяции [32]. Риск особенно высок при одновременном применении с гепатотоксичными химиопрепаратами (метотрексат, доксорубицин, циклофосфамид) [18].

Максимальная суточная доза парацетамола у детей с онкогематологическими заболеваниями должна быть ограничена 40–50 мг/кг/сут (вместо обычных 50–60 мг/кг/сут в общей педиатрии), особенно при проведении интенсивной химиотерапии. Необходимо регулярное мониторирование активности печеночных трансаминаз (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы), билирубина и протромбинового времени [33].

Нефротоксичность нестероидных противовоспалительных средств

Нефротоксичность НПВС является существенной проблемой в детской онкогематологии, особенно при применении нефротоксичных химиопрепаратов. НПВС ингибируют синтез простагландинов в почках, что приводит к снижению почечного кровотока и может вызывать острое повреждение почек [34]. Исследования показали, что данное осложнение при применении НПВС развивается у 8–12% детей с онкогематологическими заболеваниями, получающих одновременно нефротоксичные химиопрепараты (цисплатин, ифосфамид, метотрексат в высоких дозах) [8].

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 могут иметь менее выраженное нефротоксическое действие по сравнению с неселективными НПВС [35]. Парацетамол практически не обладает прямым нефротоксическим действием, хотя его метаболиты могут вызвать повреждение почек при нарушении функции печени [36].

Боль и управление болью в детской онкогематологии

Боль в детской онкогематологии может быть связана с опухолевым процессом, частыми инвазивными процедурами и манипуляциями, оперативными вмешательствами и побочными эффектами химиотерапии [2]. Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения, анальгетическая «лестница» для детей включает три ступени: 1) ненаркотические анальгетики (парацетамол, НПВС); 2) слабые опиоиды в комбинации с парацетамолом; 3) сильные опиоиды [37].

Мультимодальный подход к управлению болью, включающий комбинацию парацетамола с опиоидами и региональными блокадами, позволяет достичь лучшего обезболивания с меньшим числом осложнений [38]. Важным компонентом успешного лечения боли является своевременная оценка болевого синдрома с использованием оценочных шкал [39].

Фебрильная нейтропения и лихорадка

Лихорадка у большинства пациентов, получающих химиотерапию, требует динамической оценки, так как жаропонижающие средства могут маскировать симптомы серьезной инфекции [3]. При температуре ниже 38,5°C использование антипиретических препаратов не рекомендуется [40]. При температуре выше 38,5°C может быть использован парацетамол в разовой дозе 10–15 мг/кг с учетом максимальной суточной дозы 40–50 мг/кг/сут при проведении химиотерапии [41].

Применения НПВС при фебрильной нейтропении рекомендуется избегать, особенно при наличии выраженной тромбоцитопении (уровень тромбоцитов < 50 × 10⁹/л) [42].

Практические рекомендации по применению парацетамола

  1. Парацетамол является препаратом первой линии для обезболивания и жаропонижающего действия у детей с онкогематологическими заболеваниями [5].
  2. При проведении химиотерапии максимальная суточная доза должна быть снижена до 40–50 мг/кг/сут [33].
  3. Необходимо регулярно контролировать функцию печени при проведении химиотерапии [32].
  4. Парацетамол может использоваться безопасно при уровне тромбоцитов < 10 × 109/л [23].
  5. Необходимо избегать одновременного применения других гепатотоксичных препаратов [30].

Рекомендации по применению нестероидных противовоспалительных средств

  1. Применения НПВС необходимо избегать при уровне тромбоцитов < 50 × 109/л [20].
  2. При применении высоких доз метотрексата (> 1 г/м2) рекомендуется избегать назначения НПВС в связи с высоким риском побочных явлений [28].
  3. При необходимости использования НПВС предпочтение следует отдавать ибупрофену перед диклофенаком и напроксеном [22].
  4. НПВС должны применяться в течение короткого промежутка времени в минимально эффективной дозе [17].
  5. Адекватная гидратация пациента при применении НПВС может предотвратить нефротоксичность [34].

Мониторинг при применении нестероидных противовоспалительных средств и парацетамола

  1. Оценка показателей гемостаза перед началом применения анальгетиков [19, 43].
  2. Оценка функции печени при применении парацетамола во время химиотерапии [32].
  3. Оценка функции почек перед началом и регулярно при применении НПВС [34].
  4. Оценка потенциального взаимодействия всех принимаемых лекарственных средств [24].
  5. Клинический мониторинг возможных признаков кровотечения и других побочных эффектов [21].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Применение НПВС и парацетамола у детей с онкогематологическими заболеваниями требует индивидуального, взвешенного подхода с тщательной оценкой соотношения риска и пользы [44]. Парацетамол остается препаратом выбора для большинства пациентов благодаря благоприятному профилю безопасности, однако его применение требует тщательного мониторирования функции печени [32].

НПВС могут использоваться осторожно у пациентов без тромбоцитопении и при отсутствии значимого взаимодействия с химиопрепаратами [22]. Особое внимание необходимо уделять взаимодействиям с метотрексатом [26–28].

Современная практика требует внедрения мультидисциплинарного подхода к управлению болью и лихорадкой у детей с онкогематологическими заболеваниями, включающего взаимодействие специалистов различных дисциплин [45]. Необходимы дальнейшие крупные исследования для разработки четких клинических протоколов и рекомендаций [9, 10].

ВКЛАД АВТОРОВ

М.А. Рыбакова: сбор и анализ научного материала, обзор публикаций по теме статьи, подготовка списка литературы, написание текста статьи;

И.А. Крюков: выбор научной концепции статьи, написание текста статьи, анализ данных;

А.Ю. Иванашкин, И.Г. Хамин: выбор тематики публикации и разработка дизайна статьи, научное и литературное редактирование статьи;

Н.В. Мякова: пересмотр и редактирование статьи.

AUTHOR CONTRIBUTIONS

M.A. Rybakova: research material collection and analysis, a review of relevant publications, preparation of the list of references, manuscript writing;

I.A. Kryukov: scientific conceptualization, manuscript writing, formal analysis;

A.Yu. Ivanashkin, I.G. Khamin: article conception and design, scientific revision and editing of the manuscript;

N.V. Myakova: manuscript revision and editing.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Данное исследование не имело финансовой поддержки от сторонних организаций.

FUNDING

No funding was received for this study.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTEREST

The authors declare no conflict of interest.

×

About the authors

M. A. Rybakova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: maria.rybakova@outlook.com
ORCID iD: 0009-0003-5223-5215

Anesthesiologist-Intensivist at Intensive Care Unit No. 1

Russian Federation, Moscow

I. A. Kryukov

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation; The Patrice Lumumba People’s Friendship University of Russia

Email: maria.rybakova@outlook.com
ORCID iD: 0000-0003-3121-2981
Russian Federation, Moscow; Moscow

A. Y. Ivanashkin

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: maria.rybakova@outlook.com
ORCID iD: 0000-0002-4348-4573
Russian Federation, Moscow

I. G. Khamin

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: maria.rybakova@outlook.com
ORCID iD: 0000-0001-8264-2258
Russian Federation, Moscow

N. V. Myakova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: maria.rybakova@outlook.com
ORCID iD: 0000-0002-4779-1896
Russian Federation, Moscow

References

  1. Friedrichsdorf S.J., Postier A. Multimodal analgesia in pediatric cancer pain management: a retrospective single-center study. Children (Basel) 2023;10(9):1505.
  2. A narrative review of pain in pediatric oncology: the opioid option. Pharmaceuticals (Basel) 2024;17(7):912.
  3. Lehrnbecher T., Robinson P., Fisher B., Fisher B., Patel P., Phillips R. et al. Guideline for the management of fever and neutropenia in pediatric patients with cancer and hematopoietic cell transplantation recipients: 2023 update. J Clin Oncol 2023;41(10):1774–85.
  4. Cooper T.E., Heathcote L.C., Clinch J., Grégoire M.-C., Ljungman G., Eccleston C. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for cancer-related pain in children and adolescents. Cochrane Database Syst Rev 2024;7(7):CD012563.
  5. Захарова И.Н., Бережная И.В., Пупыкина В.В., Гостюхина А.Д., Дубовец Н.Ф. Парацетамол и ибупрофен в терапии боли и лихорадки у детей: современные взгляды на выбор препарата. Медицинский совет 2023;17(17):84–90. [Zakharova I.N., Berezhnaya I.V., Pupykina V.V., Gostyukhina A.D., Dubovets N.F. Paracetamol and ibuprofen in the treatment of pain and fever in children: modern views on the choice of a drug. Medical Council 2023;(17):84–90. (In Russ.)].
  6. Parzianello A., Fornasier G., Kiren V., Pigato F., Orzetti S., Zamagni G. Improving drug safety in pediatric and young adult patients with hemato-oncological diseases: a prospective intervention study. Pharmaceuticals (Basel) 2023;16(12): 1733.
  7. Degliuomini M.D., Armstrong K., Hogan L.E., Slotkin E.K., Roberts S.S., Dunkel I.J. et al. Chemotherapy-induced thrombocytopenia in pediatric oncology: Scope of the problem and opportunities for intervention. Pediatr Blood Cancer 2022;69(11):e29776.
  8. Kim H.S., Lee Y.J. Acute kidney injury in pediatric cancer patients. PLoS One 2020;15(4):e0231320.
  9. Натрусова Н.В., Щедеркина И.О., Селиверстова Е.В., Тиганова О.А., Кондратчик К.Л. Инсультоподобная лейкоэнцефалопатия у детей с острым лимфобластным лейкозом. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2021;8(1):41–50. [Natrusova N.V., Shchederkina I.O., Seliverstova E.V., Tiganova O.A., Kondratchik K.L. Stroke-like leukopathy in children with acute lymphoblastic leukemia. Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology 2021;8(1):14–22. (In Russ.)].
  10. Ardahan Sevgili S., Yardımcı F. Pain management and complications in children undergoing surgical treatment for childhood cancers: A systematic literature review. Turkish J Ped Surg 2024;38(3):103–10.
  11. Antonuzzo A., Gonella S., Blasi L., Carnio S., Franzese C., Marano L. et al. Pain assessment and management in oncological practice: a survey from the italian network of supportive care in oncology. Healthcare (Basel) 2025;13(3):212.
  12. Khalil N.A., Ahmed E.M., Tharwat T., Mahmoud Z. NSAIDs between past and present; a long journey towards an ideal COX-2 inhibitor lead. RSC Adv 2024;14(42):30857–74.
  13. Bello-Vargas E., Leyva-Peralta M.A., Gómez-Sandoval Z., Ordóñez M., Razo-Hernández R.S. A computational method for the binding mode prediction of COX-1 and COX-2 inhibitors: analyzing the union of Coxibs, Oxicams, Propionic and Acetic Acids. Pharmaceuticals (Basel) 2023;16(12):1688.
  14. Cendejas-Hernandez J., Sarafian J.T., Lawton V.G., Palkar A., Anderson L.G., Larivière V., Parker W. Paracetamol use in infants and children. Eur J Pediatr 2022;181(5): 1835–57.
  15. De la Cruz-Mena J.E., Veroniki A.-A., Acosta-Reyes J., Estupiñán-Bohorquez A., Ibarra J.A., Pana M.C. et al. Short-term dual therapy or mono therapy with acetaminophen and ibuprofen for fever: a network meta-analysis. Pediatrics 2024;154(4): e2023065390.
  16. Samji N., Bhatt M.D., Kulkarni K. Challenges in management of VTE in children with cancer: risk factors and treatment options. Front Pediatr 2022;10:839339.
  17. Ziesenitz V.C., Welzel T., van Dyk M., Saur P., Gorenflo M., van den Anker J.N. Efficacy and safety of NSAIDs in infants: a comprehensive review of the literature of the past 20 years. Paediatr Drugs 2022;24(6):603–55.
  18. Mudd T.W., Kumar Guddati A. Management of hepatotoxicity of chemotherapy and targeted agents. Hepatology 2021;74(3):1660–71.
  19. Сапожников К.В., Сорокина И.В., Гусев А.В., Саблева Н.А., Соколова В.Д., Толкачева Д.Г., Березина А.М. Профилактика фебрильной нейтропении у онкологических пациентов: данные реальной клинической практики. Современная онкология 2023;25(1):115–22. [Sapozhnikov K.V., Sorokina I.V., Gusev A.V., Sableva N.A., Sokolova V.D., Tolkacheva D.G., Berezina A.M. Prevention of febrile neutropenia in oncological patients: real-world data. Journal of Modern Oncology 2023;25(1):115–22. (In Russ.)].
  20. Neunert C., Terrell D.R., Arnold D.M., Cooper N., Liebman H., Stasi R. et al. Recommendations for the management of acute immune thrombocytopenia in children and adolescents. Am J Hematol 2023;98(7):1083–91.
  21. Caruso V., Iacoviello L., Di Castelnuovo A., Strati F., Bucciarelli P., Rossi G.B. et al. Thrombotic complications in pediatric cancer. Children (Basel) 2024;16(17):2464.
  22. Diercks G.R., Comins J., Bennett K., Gallagher T.Q., Brigger M., Boseley M. et al. Comparison of ibuprofen vs acetaminophen and severe bleeding risk after pediatric tonsillectomy: a noninferiority randomized clinical trial. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg 2019;145(6):494–500.
  23. Idro R., Musoke C., John C.C., Opoka R.O., Byarugaba J., Boivin M.J. Acetaminophen and ibuprofen in pediatric central nervous system malaria: a randomized clinical trial. JAMA Neurol 2024;81(8):799–808.
  24. Докторова С.А., Грабовецкая Ю.Ю., Стефанов М., Рафальский В.В. Повышение эффективности и безопасности использования метотрексата: фокус на лекарственные взаимодействия (обзор). Безопасность и риск фармакотерапии 2024;12(3):285–98. [Doktorova S.A., Grabovetskaya Yu.Yu., Stefanov M., Rafalskiy V.V. Enhancing the efficacy and safety of methotrexate treatment: a focus on drug interactions (review). Safety and risk of pharmacotherapy 2024;12(3):285–98 (In Russ.)].
  25. Campen C.J., Kranick S.M., DeRemer D.L., Smith T.J., Hohl R.J., Weiss J.M. et al. Managing drug interactions in cancer therapy: a practical guide. J Adv Pract Oncol 2017;8(6):609–20.
  26. Howard S.C., McCormick J., Pui C.H., Buddington B.K., Harvey R.D., Bleyer W.A. et al. Preventing and managing toxicities of high-dose methotrexate. Oncologist 2016;21(12):1471–82.27.
  27. Van der Sluis I.M., van den Berg H., Pieters R., de Groot-Kruseman H.A., Tissing W.J.E., van der Pal C.P. et al. Therapeutic drug monitoring, population pharmacokinetics models and external validation of high-dose methotrexate in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Eur J Clin Pharmacol 2024;80(12):1865–76.
  28. KadanLotta S., Haddy T. B., Bertrand Y., Gandemer V., Petit A., Leverger G. et al. Drug interactions may be important risk factors for methotrexate neurotoxicity, particularly in pediatric leukemia patients. Pediatr Blood Cancer 2016;63(12):2093–8.
  29. Pui C.H., Howard S.C., Hunger S.P., Schrappe M., Silverman L.B., Schmiegelow K. et al. Managing therapy-associated neurotoxicity in children with acute lymphoblastic leukemia. Blood Rev 2021;46:100753.
  30. Bruix J., Llovet J.M., Montal R., Villanueva A., Sangro B., Forner A. Hepatotoxicity of systemic therapies for unresectable hepatocellular carcinoma. Liver Cancer Int 2021;2(4): 168–80.
  31. Сенцов В.Г., Гусев К.Ю., Давыдова Н.С., Чекмарёв А.В. Отравления парацетамолом: эпидемиология, диагностика, лечение (состояние вопроса). Уральский медицинский журнал 2024;23(6):108–31. [Sentsov V.G., Gusev K.Yu., Davydova N.S., Chekmarev A.V. Paracetamol poisoning: epidemiology, diagnosis, treatment (status of the issue). Ural Medical Journal 2024;23(6):108–131. (In Russ.)].
  32. Tanaka S., Yamamoto K., Nakamura Y., Suzuki H., Watanabe T., Sato Y. Nationwide survey of pharmacist involvement in managing cancer pain in children. J Nippon Med Sch 2025;92(4):406–14.
  33. Быков Ю.В., Обедин А.Н., Зинченко О.В., Волков Е.В., Фишер В.В., Яцук И.В., Муравьева А.А. Применение анальгетических препаратов в практике детской интенсивной терапии. Российский журнал боли. 2025;23(1):53–8. [Bykov Yu.V., Obedin A.N., Zinchenko O.V., Volkov E.V., Fisher V.V., Yatsuk I.V., Muravyeva A.A. Pharmacological pain management in pediatric intensive care. Russian journal of pain 2025;23(1):53–8. (In Russ.).
  34. Rheault M.N. Nephrotoxicity as a cause of acute kidney injury in children. Pediatr Nephrol 2010;25(2):199–207.
  35. Matthay K.K., Reynolds C.P., Seeger R.C., Shimada H., Adkins E.S., Haas Kogan D. et al. Phase 1 study of high-dose DFMO, celecoxib, and cyclophosphamide in relapsed neuroblastoma. Br J Cancer 2024;130(5): 788–97.
  36. Downing H., Guilbault L., Beyene J. Is NSAID use in children associated with renal adverse events? Arch Dis Child 2019;104(10):987–92.
  37. Левченко О.К., Савченко В.Г. Боль в гематологии: современные принципы обезболивания пациентов с заболеваниями системы крови. Анестезиология и реаниматология 2021;(5):80–9. [Levchenko O.K., Savchenko V.G. Pain in hematology: modern principles of pain relief in patients with blood disorders. Russian Journal of Anesthesiology and Reanimatology 2021;(5):80–5. (In Russ.)].
  38. Jones B.L., Brown C.M., Davis D.E., Wilson E.F., Taylor F.G., Smith A.K. A narrative review of pain in pediatric oncology: the opioid option for procedural and surgical pain. Pharmaceuticals (Basel) 2024;17(10):1363.
  39. Smith J., Brown L., Johnson M., Williams A., Garcia R., Miller S. Pain Assessment tools for infants, children, and adolescents with cancer: protocol for a scoping review. JMIR Res Protoc 2025;(14):e66614.
  40. Canadian Paediatric Society, Paediatric Oncology Group of Ontario, Association of Medical Microbiology and Infectious Disease Canada. Management of febrile neutropenia in pediatric immunocompetent children and youth: a Canadian Paediatric Society position statement. Paediatr Child Health 2023;28(4):264–72.
  41. Калинина Н.М., Лебедева М.Н., Мирошникова В.В., Сорокина И.В., Гусев А.В., Сапожников К.В. и др. Фебрильная нейтропения. Практические рекомендации. Общество онкологов химиотерапевтов (RUSSCO). М., 2024. [Kalinina N.M., Lebedeva M.N., Miroshnikova V.V., Sorokina I.V., Gusev A.V., Sapozhnikov K.V. et al. Febrile neutropenia. Clinical guidelines. Russian Society of Clinical Oncology (RUSSCO). М., 2024. (In Russ.)].
  42. Zhang Y., Wang X., Li J., Zhao H., Chen L., Sun M. et al. Comparative efficacy and safety of antipseudomonal b-lactams for pediatric febrile neutropenia: a systematic review and network meta analysis. Medicine (Baltimore) 2021;100(50):e28086.
  43. Raymakers-Janssen P.A.M.A., Leitzinger N., van den Berg G., Nijman J., Triest M.I., Kilsdonk E. et al. Nephrotoxicity and kidney outcomes in pediatric oncology patients. Nephrol Dial Transplant 2026;41(2):345–52.
  44. Smith A.K., Jones B.L., Brown C.M., Davis D.E., Wilson E.F., Taylor F.G. et al. Supportive Care in pediatric oncology: opportunities and future directions. Cancers (Basel) 2023;15(23):5549.
  45. Johnson L.M., Patel S.R., Kim H.J., Garcia M.T., Lee A.N., Wong K.P. et al. Supportive care for cancer related symptoms in pediatric oncology: a qualitative study among healthcare providers. BMC Complement Med Ther 2023;23:104.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2026 «D. Rogachev NMRCPHOI»

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.