Modern concepts of clonal hematopoiesis and its clinical significance in the development of hematologic malignancies

Full Text

Гемопоэз представляет собой высокоорганизованный и строго регулируемый биологический процесс, обеспечивающий образование, развитие и созревание всех форменных элементов крови. В физиологических условиях гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) делятся асимметрично, в результате чего образуются две различные дочерние клетки: одна сохраняет свойства стволовой клетки, поддерживая постоянство пула ГСК, а другая дифференцируется в клетку-предшественницу, обеспечивая пролиферацию и созревание кроветворных линий. При стабильном состоянии кроветворения множественные клоны ГСК сосуществуют в гомеостатическом равновесии, формируя поликлональный характер нормального гемопоэза [1].

Клональный гемопоэз (КГ) представляет собой процесс клональной экспансии ГСК и их потомков, возникающий в результате накопления соматических мутаций, приобретенных в течение жизни. Скорость этого процесса зависит от ткани и типа клеток, в среднем ГСК приобретает примерно 17 мутаций в год [2]. Данный феномен отражает наличие в кроветворной системе клонов, происходящих от одной ГСК, пролиферативное преимущество в ходе приобретения генетических изменений [1].

В 2015 г. было введено понятие КГ неопределенного потенциала. Этот термин необходим для того, чтобы отличить незлокачественный КГ от других форм [1].

Характеристика КГ неопределенного потенциала:

1. отсутствие морфологических признаков гематологического новообразования или другого известного клонального состояния (пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ), моноклональная гаммапатия неясного значения, моноклональный В-клеточный лимфоцитоз и др.) [3];
2. наличие соматической мутации, связанной с развитием онкогематологического заболевания (DNMT3A, TET2, ASXL1, JAK2, SF3B1, TP53, CBL, GNB1, BCOR, U2AF1, CREBBP, CUX1, SRSF2, MLL2, SETD2, SETDB1, GNAS, PPM1D, BCORL1 и др.), с частотой вариантного аллеля (variant allele frequency, VAF) ≥2% [3];
3. нормальные показатели периферической крови [3].

Данное явление имеет линейную корреляцию с возрастом и связано с более высокими шансами развития миелоидных злокачественных новообразований с риском прогрессирования 0,5–1,0% в год [4]. На величину риска влияют клинические и генетические переменные, такие как наличие сопутствующих цитопений, увеличенный размер клона и мутации в генах, связанных с развитием миелодиспластического синдрома (МДС) и ассоциированных с повышенным риском трансформации [3]. Наряду с возрастом другими признанными факторами риска развития КГ у здоровых людей являются генетическая предрасположенность, курение, генотоксический стресс, образ жизни и воздействие факторов окружающей среды [5].

Соматические мутации, лежащие в основе КГ, демонстрируют определенные закономерности. Как правило, такие события представлены однонуклеотидными заменами и небольшими вставками или делециями, затрагивающими ключевые регуляторные гены, часто ассоциированные с опухолевым ростом [4, 6].

Большинство вариантов, приводящих к развитию КГ, идентифицируются в генах-драйверах миелоидных новообразований. Наиболее часто вовлеченными являются гены эпигенетической регуляции (DNMT3A, TET2 и ASXL1), кодирующие белки, участвующие в метилировании и модификации хроматина. Кроме того, нередко выявляются мутации в генах, связанных с ответом на повреждение ДНК (TP53, PPM1D), сигнальными путями клеточного роста (JAK2, CBL) и регуляцией сплайсинга РНК (SRSF2, SF3B1, U2AF1). Эти изменения обеспечивают преимущество в пролиферации и выживании отдельных клонов, что способствует их постепенному преобладанию в гемопоэтическом пуле [4, 6].

Целью данного обзора является систематизация современных данных о молекулярных механизмах КГ и оценка его роли в качестве предиктора малигнизации для ранней диагностики и стратификации риска развития онкогематологических заболеваний.

Методология поиска источников

Поиск релевантных публикаций проводился в базах данных PubMed, Scopus, Web of Science и eLibrary. Глубина поиска – 19 лет (2006–2025 гг.) с акцентом на публикации за последние 5 лет (2020–2025 гг.). Поиск выполнялся в сентябре–октябре 2025 г. Было отобрано 45 публикаций, соответствующих критериям включения.

Клональный гемопоэз при врожденных синдромах костномозговой недостаточности

Врожденные синдромы костномозговой недостаточности (ВСКМН) объединены наличием неэффективного гемопоэза, обусловленного нарушениями герминативного клеточного гомеостаза. Их патофизиология вариабельна и связана с дефектами различных биологических процессов, включая репарацию повреждений ДНК (анемия Фанкони (АФ)), поддержание длины теломер (врожденный дискератоз) и биогенез рибосом (анемия Даймонда–Блекфена (АДБ), синдром Швахмана–Даймонда (СШД)) [7].

Некоторые ВСКМН, такие как АФ и врожденный дискератоз, демонстрируют глобальные дефекты стволовых клеток и имеют значительный риск развития миелоидных злокачественных новообразований в раннем возрасте. Другие, такие как АДБ, имеют тяжелый фенотип гематологической недостаточности костного мозга и умеренно повышенный риск развития лейкемии [8]. Зародышевые мутации в других генах, включая GATA2, CEBPA, RUNX1, SAMD9, SAMD9L и DDX41, вызывают семейную предрасположенность к миелоидным злокачественным новообразованиям без характерных признаков классического ВСКМН [9]. Основные ВСКМН представлены в таблице 1.

 

Таблица 1

Классификация ВСКМН с предрасположенностью к развитию МДС/острого миелоидного лейкоза (ОМЛ)

Table 1

Classification of inherited bone marrow failure syndromes (IBMFS) with a predisposition to myelodysplastic syndrome (MDS)/acute myeloid leukemia (AML)

Затронутая функция Affected function	Фенотип OMIM OMIM phenotype	Ген Gene	Наследование Inheritance	Вероятность развития опухолей, включая МДС/ОМЛ The probability of tumor development, including MDS/AML
1	2	3	4	5
Репарация ДНК:АФ DNA repair: Fanconi anemia (FA)	АФ, группы комплементации A/C/D1/D2/E/F/G/I/J/L/M/N/O/P/Q/S/T/U/V/W/X FA, complementation groups A/C/D1/D2/E/F/G/I/J/L/M/N/O/P/Q/S/T/U/V/W/X	FANCA/FANCC/BRCA2/FANCD2/ FANCE/FANCF/FANCG/FANCI/ BRIP1/FANCL/FANCM/PALB2/ RAD51C/SLX4/ERCC4/BRCA1/ UBE2T/XRCC2/MAD2L2/RFWD3/FAAP100	AR	До 33% Up to 33%
	АФ, группа комплементации B FA, complementation group B	FANCB	XLR
	АФ, группа комплементации R FA, complementation group R	RAD51	AD
Поддержание длины теломер: врожденный дискератоз Telomere length maintenance: dyskeratosis congenita	Врожденный дискератоз 1 Dyskeratosis congenita 1	TERC/NOP10	AD/AR	До 13% Up to 13%
	Врожденный дискератоз 2 Dyskeratosis congenita 2	TERT/NHP2	AD/AR
	Врожденный дискератоз 3 Dyskeratosis congenita 3	TINF2/WRAP53	AD/AR
	Врожденный дискератоз 4 Dyskeratosis congenita 4	RTEL1/TERT	AD/AR
	Врожденный дискератоз 5/7/8 Dyskeratosis congenita 5/7/8	RTEL1/ACD/DCLREB1	AR
	Врожденный дискератоз 6 Dyskeratosis congenita 6	ACD/PARN	AD/AR
	X-сцепленный врожденный дискератоз X-linked dyskeratosis congenita	DKC1	XLR
	Дигенный врожденный дискератоз Digenic dyskeratosis congenita	TYMS/ENOSF1	DG
Биогенез рибосом Ribosome biogenesis	АДБ 1/3/4/5/6/7/8/9/10/11/12/13/15/16/17/18/19/20/21/22 Diamond–Blackfan anemia 1/3/4/5/6/7/8/9/10/11/12/13/15/16/17/18/19/20/21/22	RPS19/RPS24/RPS17/RPL35A/RPL5/ RPL11/RPS7/RPS10/RPS26/RPL26/ RPL15/RPS29/RPS28/RPL27/RPS27/ RPL18/RPL35/RPS15A/HEATR3/RPL17	AD	2%
	АДБ 14 Diamond–Blackfan anemia 14	TSR2	XLR
	СШД 1/2 Shwachman–Diamond syndrome 1/2	SBDS/EFL1	AR	До 18,8%, к 30 годам до 30% Up to 18.8%, up to 30% by age 30
	Швахмана–Даймонда-подобный синдром Shwachman–Diamond–like syndrome	SRP54/DNAJC21	AD	Нет данных No data
Нейтропения Neutropenia	Тяжелая врожденная нейтропения 1/2/8/9 Severe congenital neutropenia 1/2/8/9	ELANE/GFI1/SRP54/CLPB	AD	До 22% старше 15 лет Up to 22% after age 15
	Тяжелая врожденная нейтропения 3/4/5/6/7 Severe congenital neutropenia 3/4/5/6/7	HAX1/G6PC3/VPS45/JAGN1/CSF3R	AR
	WHIM-синдром WHIM syndrome	CXCR4	AD
	X-сцепленная врожденная нейтропения X-linked congenital neutropenia	WAS	XLR
Супрессия клеточного роста Suppression of cell growth	Синдром MIRAGE, синдром моносомии 7 с миелодисплазией и лейкемией (тип 2) MIRAGE syndrome, monosomy 7 syndrome with myelodysplasia and leukemia (type 2)	SAMD9	AD	8–17%
	Синдром атаксии-панцитопении, синдром моносомии 7 с миелодисплазией и лейкемией (тип 1) Ataxia–pancytopenia syndrome, monosomy 7 syndrome with myelodysplasia and leukemia (type 1)	SAMD9L	AD
Костномозговая недостаточность Bone marrow failure	Тип 1 Type 1	SRP72	AD	5–15%
	Тип 2 Type 2	ERCC6L2	AR
	Тип 3 Type 3	DNAJC21 SDS-like	AR
	Тип 4 Type 4	MYSM1	AR
	Тип 5 Type 5	TP53	AD	Нет данных No data
Тромбоцитопения Thrombocytopenia	Тромбоцитопения 2 Thrombocytopenia 2	ANKRD26	AD	8%
	Тромбоцитопения 5 Thrombocytopenia 5	ETV6	AD	23%
	Семейная тромбоцитопения Familial thrombocytopenia	RUNX1	AD	40%
	Врожденная амегакариоцитарная тромбоцитопения Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia	MPL	AR	4–10%
	Радиоульнарный синостоз с амегакариоцитарной тромбоцитопенией (типы 1 и 2) Radioulnar synostosis with amegakaryocytic thrombocytopenia (types 1 and 2)	MECOM/HOXA11	AD
	X-сцепленная тромбоцитопения X-linked thrombocytopenia	WAS	XLR	13%
Транскрипционные факторы Transcription factors	Предрасположенность к ОМЛ Predisposition to AML	CEBPA	AD	10–15%
	Дефицит GATA2 GATA2 deficiency	GATA2	AD	6% до 10 лет, 39% до 20 лет 6% before age 10, 39% before age 20
	Даймонда–Блекфена-подобная анемия Diamond–Blackfan like anemia	GATA1	XLR	До 10% Up to 10%
Негомологичная рекомбинация Non-homologous recombination	LIG4-синдром LIG4 syndrome	LIG4	AR	4–10%

Примечание. AR – аутосомно-рецессивный тип наследования; AD – аутосомно-доминантный тип наследования; XLR – Х-сцепленный рецессивный тип наследования; DG – дигенный тип наследования.

Note. AR – autosomal recessive inheritance; AD – autosomal dominant inheritance; XLR – X-linked recessive inheritance; DG – digenic inheritance.

 

Соматические пути клональной экспансии при врожденных синдромах костномозговой недостаточности

Соматическая нормализация

Для ВСКМН характерен процесс под названием «соматическая нормализация» – возможность приобретения соматических мутаций. Эти изменения способны смягчить герминальный дефект, уменьшая его негативное влияние и восстанавливая пролиферацию и выживаемость кроветворных клеток [10].

Соматическая нормализация посредством реверсии или компенсации опосредует клональную экспансию путем исправления клеточных дефектов, возникших в зародышевой линии. Реверсия происходит, когда дефект зародышевой линии напрямую корректируется посредством генной конверсии или обратной мутации либо инактивируется делецией или точечной мутацией. Компенсация происходит, когда функциональный дефицит зародышевой линии косвенно ослабляется соматическими изменениями в других генах, что снижает влияние конституционального варианта на клетку [7].

Соматическая реверсия, по сути, является формой «естественной генной терапии», поскольку она заключается в коррекции первичной мутации [11]. Например:

• обратные мутации, восстанавливающие аллель «дикого» типа;
• мутации на том же аллеле, смягчающие повреждающий эффект мутации зародышевой линии (противоположные по действию);
• потеря гетерозиготности без изменения числа копий ДНК (copy neutral loss of heterozygosity, CN-LOH), обычно в форме однородительской дисомии (uniparental disomy);
• внутригенная рекомбинация [11].

Эти генетические изменения обычно являются защитными и связаны с более низким риском развития МДС и ОМЛ [10]. Основные механизмы восстановления клеточной жизнеспособности при ВСКМН описаны в таблице 2.

 

Таблица 2

Механизмы восстановления клеточной жизнеспособности при ВСКМН

Table 2

Mechanisms of restoration of cellular viability in IBMFS

Синдром Syndrome	Механизмы соматической нормализации Mechanisms of somatic normalization	Механизмы соматической трансформации Mechanisms of somatic transformation
АФ FA	- Генная конверсия [12]. - Gene conversion [12]. - Реверсивные мутации в генах FANCA, FANCC, FANCG [13–15]. - Reverse mutations in the FANCA, FANCC, FANCG genes [13–15]. - CN-LOH [15]	- Соматические мутации в генах RUNX1, TP53, PPM1D, генах сигнального пути RAS (KRAS, PTPN11, NRAS) [16]. - Somatic mutations in the RUNX1, TP53, PPM1D genes, RAS signaling pathway genes (KRAS, PTPN11, NRAS) [16]. - Дупликация 1q/3q [16]. - Duplication of 1q/3q [16]. - Делеция 7q [17] - 7q deletion [17]
АДБ Diamond–Blackfan anemia	- Унипарентальная дисомия 12q, 15q, 19q [10] - Uniparental disomy of 12q, 15q, 19q [10]	- Соматические мутации в генах TP53, PPM1D, ASXL1 [9, 18] - Somatic mutations in the TP53, PPM1D, ASXL1 genes [9, 18]
СШД Shwachman–Diamond syndrome	- Изохромосома i7q [9, 11]. - Isochromosome i(7q) [9, 11]. - Интерстициальная делеция 20q [9, 11]. - Interstitial deletion of 20q [9, 11]. - Соматические мутации в гене EIF6 [9, 11] - Somatic mutations in the EIF6 gene [9, 11]	- Делеция 7/7q [11]. - 7/7q deletion [11]. - Соматические мутации в генах TP53, CSNK1A1, IDH1 [9, 11, 19] - Somatic mutations in the TP53, CSNK1A1, IDH1 genes [9, 11, 19]
Врожденный дискератоз Dyskeratosis congenita	- TERC: генная конверсия [9]. - TERC: gene conversion [9]. - DKC1: реверсивная мутация, неравновесная Х-инактивация [9]. - DKC1: reverse mutation, skewed X-inactivation [9]. - TERT: GOF-мутация в промоторе trans [9] - TERT: trans promoter GOF mutation [9]	- Cоматические мутации в генах TP53 и PPM1D [9]. - Somatic mutations in the TP53 and PPM1D genes [9]. - Делеция 7/7q [17] - 7/7q deletion [17]
Тяжелая врожденная нейтропения Severe congenital neutropenia	Нет No	- Делеция 7/7q [17]. - 7/7q deletion [17]. - Соматические мутации в генах CSF3R, RUNX1 [20] - Somatic mutations in the CSF3R, RUNX1 genes [20]
Синдромы предрасположенности к МДС MDS predisposition syndromes	- SAMD9/SAMD9L: унипарентальная дисомия 7q, реверсивная мутация [9] - SAMD9/SAMD9L: uniparental disomy of 7q, reverse mutation [9]	- Соматические мутации в драйверных генах ОМЛ. - Somatic mutations in AML driver genes. - Второе событие в аллеле «дикого» типа (RUNX1, CEBPA, DDX41) [9]. - Second hit in the wild-type allele (RUNX1, CEBPA, DDX41) [9]. - SAMD9/SAMD9L: делеция 7/7q [9] - SAMD9/SAMD9L: 7/7q deletion [9]

 

Соматическая нормализация впервые была описана у пациентов с АФ около 25 лет назад [13]. АФ вызывается мутациями зародышевой линии в кластере генов FANC, которые координируют восстановление повреждений ДНК путем гомологичной рекомбинации [9]. У пациентов с АФ, имеющих компаунд-гетерозиготные герминальные мутации, предполагается, что соматическая реверсия происходит преимущественно за счет генной конверсии или обратных мутаций [14, 15]. Аналогичным образом у пациентов с гомозиготными мутациями в генах FANC, у которых генная конверсия не могла быть механизмом реверсии, были обнаружены клональные популяции циркулирующих лимфоцитов с соматическими миссенс-мутациями и мутациями со сдвигом рамки считывания в цис-положении с одним из аллелей FANC зародышевой линии [12]. Исследования in vitro этих вторично мутировавших генов показали, что соматические изменения привели к образованию генного продукта с восстановленной функцией «дикого» типа и улучшенной способностью к восстановлению повреждений ДНК [12, 14, 15]. Высокая частота возникновения соматической реверсии у пациентов с АФ и разнообразие задействованных молекулярных механизмов указывают на наличие сильного селективного давления, направленного на восстановление функциональной активности ГСК. Это свидетельствует о том, что соматическая реверсия является адаптационным процессом, обеспечивающим частичное преодоление ограничений, связанных с дефектами путей репарации ДНК при АФ [7].

Соматическая компенсация, в свою очередь, не нацелена на герминальный вариант. Однако она может компенсировать дисфункцию аллеля зародышевой линии, улучшая физиологические процессы. Например, улучшение механизмов поддержания теломер или созревания рибосом может смягчить дефекты, возникающие из-за мутаций зародышевой линии, вызывающих недостаточность этих молекулярных путей [10]. Так, для СШД характерен один из механизмов соматической компенсации, при котором вторичные мутации с потерей функции (loss-of-function) в гене фактора инициации трансляции EIF6 уменьшают функциональные последствия дефекта белка SBDS, восстанавливая сборку рибосом и повышая жизнеспособность клеток [21–23].

Подобные клоны часто демонстрируют улучшенные показатели кроветворения, меньшую склонность к цитогенетической нестабильности и более благоприятное течение заболевания [10].

Соматическая трансформация

Некоторые соматические изменения, которые повышают клеточную приспособленность при ВСКМН, несут в себе высокий потенциал злокачественной трансформации [9]. Соматическое изменение, повышающее клеточную приспособленность и стимулирующее клональную экспансию, может нести в себе внутренний онкогенный риск, обеспечивая неконтролируемый рост (рисунок 1). Однако более высокий потенциал трансформации специфически опосредован механизмами, нарушающими молекулярные пути опухолевой супрессии. Это обеспечивает неограниченный клональный рост в отличие от механизмов реверсии, которые способствуют клеточной адаптации [10].

 

Рисунок 1

Соматические пути клональной экспансии при ВСКМН (адаптировано из Gaulin и соавт., 2022 [24])

Figure 1

Somatic pathways of clonal expansion in IBMFS (adapted from Gaulin et al., 2022 [24])

 

Наиболее значимым молекулярным фактором, связанным с нарушением функций супрессоров опухолевого роста и развитием злокачественной трансформации, является мутантный клон TP53. Недавние исследования выявили устойчивую ассоциацию между наличием соматических мутаций в гене TP53, повышенной VAF и риском развития миелоидных злокачественных новообразований при таких наследственных синдромах, как СШД, синдром костномозговой недостаточности 2-го типа (ERCC6L2) и пигментная ксеродерма [25–27].

Важной нерешенной задачей остается прогнозирование сроков трансформации TP53-позитивных клонов в ОМЛ. Это связано с частым отсутствием корреляции между носительством множественных приобретенных мутаций в TP53 и клиническим течением, поскольку у значительной части пациентов с СШД и ERCC6L2-синдромом сохраняется клинически стабильное состояние без признаков прогрессирования заболевания. Кроме того, у таких пациентов цитопении в периферической крови часто остаются умеренно выраженными и не коррелируют с расширением клонов TP53 или морфологическими признаками дисплазии костного мозга, что снижает диагностическую ценность стандартного анализа крови для динамического наблюдения [11].

Роль клонального гемопоэза при приобретенной апластической анемии

Приобретенная апластическая анемия (ПАА) является иммуноопосредованным заболеванием, характеризующимся недостаточностью костного мозга, неразрывно связанным с КГ. У большинства пациентов с ПАА имеются соматические мутации и/или структурные хромосомные аномалии, выявляемые уже на ранней стадии постановки диагноза [27]. Современные подходы к лечению, включая иммуносупрессивную терапию (ИСТ), поддерживающую терапию и аллогенную трансплантацию ГСК, значительно улучшили прогнозы заболевания. Тем не менее даже после успешной ИСТ пациенты с апластической анемией подвержены значительному риску развития вторичных онкологических заболеваний [7]. Риск трансформации апластической анемии при десятилетнем курсе ИСТ оценивается в 10% для МДС и в 7% для ОМЛ [27].

Для понимания механизмов КГ при атипичной гиперплазии костного мозга необходимо учитывать ключевые факторы, определяющие динамику популяций ГСК и клеток-предшественниц в контексте ПАА. В нормальных условиях у человека насчитывается приблизительно 11 000 ГСК, из которых до 30% активно участвуют в поддержании кроветворения [27]. Устойчивость гемопоэза в основном обеспечивается долгоживущими мультипотентными клетками-предшественницами и олигопотентными ГСК [28].

Накопленные с возрастом соматические мутации, присутствующие в небольших популяциях ГСК, могут служить генетическим субстратом для клонального отбора в условиях гемопоэтического стресса, выступая своеобразным «эволюционным бутылочным горлышком» (рисунок 2). При ПАА аутоиммунная атака, направленная против ГСК, создает селективное преимущество для тех клеток, которые приобрели соматические изменения, снижающие их иммуногенность или повышающие устойчивость к цитокин-опосредованному подавлению костного мозга. Кроме того, мутации, усиливающие пролиферативную активность или способствующие смещению дифференцировки в сторону миелоидного ростка, могут приводить к клональной экспансии в миелоидном компартменте во время восстановления гемопоэза после проведения ИСТ [27].

 

Рисунок 2

Модель клональной эволюции при ПАА (адаптировано из [27])

В норме популяция ГСК и клеток-предшественниц содержит редкие соматические мутации, накапливающиеся с возрастом. Под воздействием аутоиммунного процесса цитотоксические T-лимфоциты (cytotoxic T-lymphocytes) опосредуют разрушение части ГСК и цитокин-индуцированное угнетение костного мозга, что приводит к иммуноопосредованной аплазии. Проведение ИСТ снижает интенсивность Т-клеточной атаки, создавая условия для восстановления гемопоэза. В условиях селективного давления выживают и пролиферируют ГСК с приобретенными соматическими изменениями, обеспечивающими ускользание от иммунного ответа или пролиферативное преимущество, что приводит к формированию устойчивого КГ

Figure 2

Model of clonal evolution in acquired aplastic anemia (adapted from [27])

Normally, the population of hematopoietic stem (HSCs) and progenitor cells contains rare somatic mutations that accumulate with aging. Under the influence of an autoimmune process, cytotoxic T-lymphocytes mediate the destruction of a portion of HSCs and cytokine-induced bone marrow suppression, leading to immune-mediated aplasia. The administration of immunosuppressive therapy (IST) reduces the intensity of the T-cell attack, creating conditions for hematopoietic recovery. Under this selective pressure, HSCs with acquired somatic changes that confer immune escape or a proliferative advantage survive and proliferate, leading to the establishment of persistent clonal hematopoiesis

 

Маркеры клонального гемопоэза при апластической анемии

Цитогенетические аномалии

Цитогенетические аномалии наблюдаются приблизительно у 10–20% пациентов с ПАА и представляют собой важный маркер клональной эволюции в рамках заболевания. Наиболее часто встречающимися изменениями являются моносомия хромосомы 7 (−7) и делеция ее длинного плеча (del(7q)), а также трисомия хромосомы 8. Помимо них в литературе описаны рецидивирующие аномалии, включая делецию длинного плеча хромосомы 13 (del(13q)), трисомии хромосом 6, 15 и 21. Напротив, типичные для миелоидных неоплазий цитогенетические изменения, такие как делеция длинного плеча хромосомы 5 (del(5q)) и длинного плеча хромосомы 20 (del(20q)), при ПАА встречаются значительно реже [29].

Подобно их прогностическому значению при миелоидных злокачественных новообразованиях, наличие −7/del(7q) при ПАА ассоциируется с неблагоприятным прогнозом, низкой частотой ответа на ИСТ, повышенной смертностью и более высоким риском трансформации в МДС [30]. В противоположность этому трисомия 8 и del(13q), особенно при сочетании с небольшим клоном ПНГ, часто сопровождаются улучшенным ответом на ИСТ и более благоприятным клиническим исходом [27, 30].

Особое внимание уделяется трисомии хромосомы 8, влияние которой на течение ПАА тщательно изучено. У таких пациентов частота ответа на иммуносупрессию составляет от 56 до 100%, что указывает на наличие иммуноопосредованных механизмов отбора клонов с данной цитогенетической аномалией [27, 30].

У пациентов с ПАА при наличии del(13q) описано преимущественно доброкачественное клиническое течение заболевания. У них не выявлялось выраженной дисплазии костного мозга, отмечались высокая частота ответа на ИСТ (60–100%) и 5-летняя выживаемость более 75%. У части больных наблюдалась цитогенетическая ремиссия после терапии [31]. Примечательно, что большинство пациентов с del(13q) имели также ПНГ-клон, что подтверждает общие механизмы иммунного ускользания для этих клонов [27].

Еще одним значимым приобретенным генетическим изменением при ПАА является CN-LOH. С помощью анализа на основе SNP-массивов (single-nucleotide polymorphism) было показано, что такие участки встречаются у больных ПАА существенно чаще, чем при других формах костномозговой недостаточности [32]. Наиболее часто вовлекается короткое плечо хромосомы 6 (6p), где расположен локус главного комплекса гистосовместимости (major histocompatibility complex). Данный молекулярный механизм обнаруживается приблизительно у 11–13% пациентов [32–34]. Следует подчеркнуть, что 6p CN-LOH является специфическим цитогенетическим маркером ПАА, поскольку встречается лишь у ~1% пациентов с МДС [35]. Данный вариант геномной перестройки приводит к потере отдельных HLA-аллелей (в частности, A*02:01, A*02:06, A*31:01, B*40:02, B*14:02), что отражает селективное иммунное давление, направленное против специфических антигенов ГСК при ПАА [33, 34].

Соматические мутации

КГ у пациентов с ПАА чаще всего ассоциирован с мутациями в генах BCOR, BCORL1, PIGA, DNMT3A, ASXL1, RUNX1 и HLA. Эти мутации могут быть обнаружены как на момент постановки диагноза, так и в процессе динамического наблюдения [7].

Ряд исследований показал, что наличие мутаций в гене PIGA, выявляемых методом секвенирования и проявляющихся присутствием ПНГ-клонов, определяемых высокочувствительной проточной цитометрией, коррелирует с повышенной вероятностью ответа на ИСТ. При этом такие мутации не оказывают значимого влияния на риск клональной эволюции или общую выживаемость пациентов [36, 37].

В исследовании Yoshizato и соавт. (2015) продемонстрировано, что мутации BCOR и BCORL1 также ассоциированы с улучшенным ответом на ИСТ. В совокупности с мутациями PIGA они формируют группу с благоприятным прогнозом в отношении общей выживаемости и риска трансформации в МДС. При длительном наблюдении клоны, содержащие мутации PIGA и BCOR/BCORL1, как правило, оставались стабильными или уменьшались со временем [38].

В противоположность этому мутации в генах DNMT3A, ASXL1, TP53, RUNX1 и CSMD1 чаще сопровождались увеличением размера клонов в динамике и относились к неблагоприятной прогностической группе. Эти изменения ассоциировались с низкой эффективностью ИСТ, сниженной общей выживаемостью и высоким риском прогрессии до МДС или ОМЛ [38].

Таким образом, при ПАА КГ является результатом иммунного отбора, обеспечивающего выживание приобретенных клонов, тогда как при ВСКМН он отражает компенсаторную адаптацию к врожденным генетическим нарушениям. Эти различия подчеркивают необходимость молекулярной стратификации пациентов и учета патогенетического контекста при интерпретации клональных изменений [27].

Клональный гемопоэз и солидные опухоли

Феномен КГ рассматривается на сегодняшний день не только как признак старения и гематологических злокачественных новообразований, но и как важный компонент патогенеза ряда негематологических заболеваний, включая сердечно-сосудистую патологию и солидные опухоли [39, 40].

Наиболее часто встречающиеся мутации при КГ как у здоровых людей, так и у пациентов с солидными опухолями, затрагивают гены, участвующие в эпигенетической регуляции, включая DNMT3A, TET2 и ASXL1 [40–43]. Однако у онкологических пациентов значительно чаще выявляются мутации в генах TP53 и PPM1D, связанных с повреждением ДНК и ответом клеток на стресс [39, 41, 42]. Более того, при сравнении пациентов с впервые диагностированным онкологическим заболеванием и тех, кто уже получал лечение, было показано, что мутации в генах TP53, PPM1D и CHEK2 достоверно чаще встречаются у больных после лечения, что может отражать селективное воздействие химио- и радиотерапии на гемопоэтические клоны [41]. Считается, что нарушения в таких ключевых молекулярных путях, как поддержание плюрипотентности, репарация ДНК и воспалительный ответ, оказывают влияние как на гемопоэз, так и на биологию солидных опухолей, создавая условия для клональной экспансии и потенциальной прогрессии опухоли [4, 6, 39].

Одно из первых масштабных исследований, проведенное в Мемориальном онкологическом центре им. Слоуна-Кеттеринга, включало 8810 пациентов и показало, что КГ присутствовал более чем у 25% больных с солидными опухолями [40]. Наиболее высокая частота КГ отмечена при раке щитовидной железы и яичников, тогда как меланома, рак предстательной железы, толстой кишки и почечно-клеточный рак демонстрировали наиболее низкие показатели [40].

Крупные популяционные исследования, в частности проведенные с использованием базы данных UK Biobank, значительно расширили понимание взаимосвязи между КГ и риском развития солидных новообразований. В когорте, включающей более 200 000 участников, наличие соматических мутаций с VAF >10% было связано с повышенным риском развития рака легких, почек, лимфом и сарком [42]. При этом определенные типы соматических мутаций демонстрировали органоспецифичные ассоциации: мутации DNMT3A коррелировали с увеличенным риском рака желудка и мочевого пузыря, тогда как изменения в генах сплайсинг-факторов (SF3B1 и SRSF2) – с более высоким риском рака толстой кишки и опухолей головы и шеи [39].

В расширенном анализе UK Biobank, охватившем уже 628 388 участников, эти наблюдения были подтверждены: выявлена достоверная связь между КГ и повышенным риском лимфомы, рака легких и молочной железы, в то время как статистически значимой корреляции с раком предстательной железы установлено не было [43].

Особое внимание привлекает роль КГ при раке легких, где наличие клональных изменений встречается наиболее часто. В исследовании MSK-IMPACT среди 2279 пациентов с немелкоклеточным раком легких клональная экспансия выявлялась у 22,5% больных, и эта ассоциация сохранялась даже после исключения пациентов с хронической обструктивной болезнью легких [44].

Кроме того, КГ все чаще рассматривается как перспективный биомаркер предрасположенности к раку, его прогрессирования и потенциальная терапевтическая мишень [38, 44]. Показано, что риск злокачественной трансформации в процессе КГ существенно возрастает, когда VAF соматических вариантов достигает ≥10%, особенно у пациентов с уже диагностированными солидными опухолями [3, 4, 45].

Эти данные подчеркивают необходимость динамического мониторинга КГ у пациентов с онкологическими заболеваниями и лиц с отягощенным семейным анамнезом. Регулярная оценка и количественный анализ соматических изменений могут предоставлять ценную прогностическую информацию, способствуя персонализации противоопухолевой терапии и оптимизации клинического наблюдения [39].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

КГ является универсальным проявлением клеточной адаптации и старения гемопоэтической системы. Он отражает взаимодействие генетических, иммунных и микросредовых факторов, формирующих баланс между компенсаторными событиями и риском злокачественной трансформации.

При ВСКМН КГ выступает механизмом соматической нормализации дефектов зародышевой линии, тогда как при ПАА отражает иммунный отбор устойчивых клонов. В то же время у пациентов с солидными опухолями КГ рассматривается как маркер проведения опухолево-специфичной терапии и фактор неблагоприятного прогноза.

Расширение возможностей молекулярно-генетической диагностики, включая высокопроизводительное секвенирование, открывает перспективы раннего выявления КГ и стратификации риска для пациентов различных возрастных групп.

БЛАГОДАРНОСТЬ

Авторы выражают благодарность фонду «Наука-детям» за поддержку в проведении исследования.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Не указан.

FUNDING

Not specified.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTEREST

The authors of the article confirm that there is no conflict of interest to declare.

ВКЛАД АВТОРОВ

Н.С. Малясова: определение концепции, разработка методологии, написание черновика рукописи;

А.В. Павлова, Е.А. Деордиева: пересмотр и редактирование рукописи;

Н.С. Сметанина: определение концепции, разработка методологии, пересмотр и редактирование рукописи;

Е.В. Райкина: определение концепции, пересмотр и редактирование рукописи.

AUTHOR CONTRIBUTIONS

N.S. Malyasova: definition of the concept, development of methodology, drafting of the manuscript;

A.V. Pavlova, E.A. Deordieva: revision and editing of the manuscript;

N.S. Smetanina: definition of the concept, development of methodology, revision and editing of the manuscript;

E.V. Raykina: definition of the concept, revision and editing of the manuscript.

About the authors

Nataliya S. Malyasova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: nataliya.malyasova@dgoi.ru
ORCID iD: 0009-0003-6363-9602

MD in Clinical Laboratory Medicine of the Laboratory of Molecular Biology 

Russian Federation, Moscow

A. V. Pavlova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: nataliya.malyasova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-3974-5662
Russian Federation, Moscow

E. A. Deordieva

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: nataliya.malyasova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-8208-2075
Russian Federation, Moscow

N. S. Smetanina

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: nataliya.malyasova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-8805-1499
Russian Federation, Moscow

E. V. Raykina

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: nataliya.malyasova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-7634-2053
Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files