Optimizing treatment of acute myeloid leukemia in patients with Down syndrome: a new clinical protocol

Full Text

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) у пациентов с синдромом Дауна (СД) представляет собой особый биологический подтип ОМЛ, характеризующийся высокой чувствительностью к химиотерапии и благоприятным прогнозом [1–3].

Уже в первых систематических исследованиях эффективности химиотерапии ОМЛ у пациентов с СД (ОМЛ-СД) была продемонстрирована плохая переносимость стандартных дозировок химиопрепаратов (мукозиты и инфекционные осложнения), особенно в режимах интенсивного тайминга. Показатели общей выживаемости (ОВ) увеличились после внедрения протоколов со сниженной интенсивностью, этот прогресс был достигнут исключительно за счет снижения токсической летальности [4–8].

Еще в 1996 г. Taub и соавт. продемонстрировали повышенное образование активного метаболита цитарабина – арабинозил-цитозин-трифосфата – в бластных клетках пациентов с ОМЛ-СД, а Zwaan и соавт. показали, что бластные клетки пациентов с ОМЛ-СД в 10 раз более чувствительны к цитарабину по сравнению с клетками пациентов с ОМЛ без СД [9, 10].

Опыт, полученный в ходе исследований кооперативных групп NOPHO и AML-BFM, послужил основанием для разработки протоколов лечения со сниженными дозировками химиопрепаратов для пациентов с ОМЛ-СД [4, 11, 12]. Подход группы BFM предусматривал снижение дозы антрациклинов до 2/3 от стандартной, поскольку ретроспективные исследования показали, что даже уменьшение кумулятивной дозы на 50% не снижает выживаемость, но значительно уменьшает риск кардиотоксичности и инфекционных осложнений [11, 12].

Современные исследования в протоколах со сниженной химиотерапевтической нагрузкой демонстрируют высокие показатели выживаемости: 5-летняя общая ОВ у детей с ОМЛ-СД составляет от 87 до 95%, а бессобытийная выживаемость (БСВ) – от 82 до 90% [4–6]. Эти показатели существенно выше, чем у детей с ОМЛ без СД, получающих стандартную интенсивную химиотерапию [13, 14].

Уровень минимальной остаточной болезни (МОБ), определяемый с помощью многоцветной мультипараметрической цитометрии, является одним из основных показателей ответа на терапию при лечении ОМЛ. Современные исследования, посвященные определению прогностического значения МОБ в постиндукционном периоде терапии детей с ОМЛ-СД, демонстрируют его важность. Очень раннее (после курса индукции) достижение МОБ-негативного статуса ассоциировано с лучшим прогнозом, в то время как персистенция МОБ связана с увеличением риска рецидива ОМЛ. Так, в исследовании Детской онкологической группы (Children's Oncology Group) 146 пациентам в постиндукционном периоде выполнено определение уровня МОБ: 5-летняя БСВ для пациентов с МОБ-негативным статусом составила 93%, с МОБ-позитивным статусом – 76% [15].

Исследование японских коллег демонстрирует 3-летнюю БСВ и ОВ соответственно 95% и 97% для пациентов с МОБ-негативным статусом и 60% и 80% для пациентов с МОБ-позитивным статусом [16].

В России на сегодняшний день нет единого стандарта лечения детей с ОМЛ-СД. В большинстве клиник применяются протоколы AML-BFM-98/2004, ML-DS-2006, а также непрограммная терапия, включающая в себя схемы «7 + 3», «5 + 2». Показатели ОВ не превышают 67%. Основной проблемой у этих пациентов являются высокая токсичность и тяжелые инфекционные осложнения.

Таким образом, совершенно очевидна необходимость стандартизации терапии ОМЛ-СД в России путем внедрения единого протокола лечения с редукцией интенсивности химиотерапии и единых стандартов сопроводительной терапии, профилактики и лечения инфекционных осложнений.

Цель исследования – провести ретроспективный анализ результатов лечения детей с ОМЛ/МДС-СД в России c применением различных протоколов, в том числе непрограммной терапии, и разработать единый протокол терапии со сниженной токсичностью.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В анализ включены 79 пациентов, из них 65 с ОМЛ и 14 с МДС, получавших терапию в 40 клиниках Российской Федерации с 2018 по 2024 г. Набор пациентов осуществлялся с 2018 г. в рамках мультицентрового протокола ОМЛ-MRD-2018. Пациенты с ОМЛ/МДС-СД составили 12% среди всех детей с ОМЛ, включенных в протокол, исключая пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом. Все дети проходили регистрацию, референсное обследование, также осуществлялся сбор катамнеза и результатов обследования. Протокол терапии ОМЛ-ДС оставался на усмотрение клиники по месту жительства.

ОМЛ диагностировался при наличии более 20% бластных клеток в костном мозге. Более чем у половины пациентов (n = 45; 69%) был диагностирован М7-вариант по FAB-классификации, М2-вариант был выявлен в 2 (3%) случаях, М4-вариант – в 1 (2%). У 17 (26%) пациентов морфологически диагноз соответствовал М7-варианту, но ввиду недостаточной экспрессии мегакариоцитарных маркеров диагноз определен как Мх-вариант по FAB-классификации.

МДС устанавливался в случае наличия цитопении и дисплазии в одной клеточной линии или более и был представлен 2 формами: МДС с низким (< 5%) и высоким (5–19%) количеством бластных клеток в костном мозге.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Специфическую терапию получили 76 пациентов (мальчики:девочки – 1:1,2), медиана возраста – 1 год 9 месяцев (8 месяцев – 13 лет 5 месяцев). Два пациента умерли от инфекционных осложнений до начала химиотерапии, 1 ребенку терапия не проведена в связи с отсутствием согласия родителей. Терапия по протоколу ML-DS-2006 проведена 50 (63%) пациентам, 11 (14%) детей прошли терапию по протоколу AML-BFM-1998/2004 и в 15 (19%) случаях применяли непрограммную терапию по схемам «7 + 3», «5 + 2», низкие дозы цитарабина.

Протоколы группы BFM и ML-DS-2006 включали 4 блока химиотерапии. В протоколе группы BFM была также предусмотрена поддерживающая терапия в течение 1 года (рисунок 1). В схемы «7 + 3» и «5 + 2» входили цитарабин – длительность 7 или 5 дней и даунорубицин – 3 или 2 введения.

 

Рисунок 1

Протоколы терапии AML-BFM-98 и ML-DS-2006

Figure 1

The AML-BFM-98 and ML-DS-2006 treatment protocols

 

Полной ремиссии достигли 58 (75%) пациентов. Первично-рефрактерное течение зарегистрировано в 3 (4%) случаях, рецидивы – в 6 (8%). У 1 ребенка отмечалось развитие ОМЛ спустя полгода после разрешения МДС. Медиана наблюдения за пациентами составила 2 года 4 мес.

Показатели ОВ и БСВ в течение 3 лет у пациентов с ОМЛ/МДС-СД составили 66% (95% доверительный интервал 56–79) и 62% (95% доверительный интервал 52–75) соответственно (таблица).

 

Таблица

Результаты терапии пациентов с ОМЛ/МДС-СД

Table

Treatment results in the patients with acute myeloid leukemia (AML)/myelodysplastic syndrome (MDS) and Down syndrome (DS)

Параметр Parameter	Число пациентов (n = 79), n (%) Number of patients (n = 79), n (%)
Достижение полной ремиссии Complete remission	58 (74)
Рецидив Relapse	7 (9)
Первично-рефрактерное течение Initially refractory disease	3 (4)
Вторая опухоль Second tumor	2 (3)
Живы Alive	54 (68)
Умерли Died	23 (29)
Потеряны из-под наблюдения Lost to follow-up	2 (3)

 

Показатели выживаемости пациентов с ОМЛ/МДС-СД в России оказались ниже международных. Смертность среди пациентов в исследуемой группе достигла 30%, 16 (70%) смертельных исходов зарегистрировано до ремиссии, из них 12 (75%) были обусловлены инфекционными осложнениями (рисунок 2).

 

Рисунок 2

Структура летальности пациентов с МДС/ОМЛ-СД

А – период наступления летального исхода; Б – причины летального исхода до ремиссии

Figure 2

The timing and causes of mortality among the patients with MDS/AML-DS

A – the timing of mortality; Б – the causes of death before remission

 

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Таким образом, по данным ретроспективного исследования очевидной стала необходимость редукции доз химиотерапевтических агентов, стандартизации терапии ОМЛ-СД, сопроводительной терапии, профилактики и лечения инфекционных осложнений в России с разработкой и внедрением единого протокола лечения.

В ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России в 2025 г. разработан протокол лечения детей с ОМЛ-СД в России – AML-DS-2025 (NCHPOI-2025-8), основанный на принципах исследования ML-DS-2006, в который внесен ряд модификаций (снижение дозы антрациклинов в индукционном курсе, а также увеличение суммарной дозы цитарабина).

Терапия по протоколу исследования для всех пациентов включает 4 блока химиотерапии (рисунок 3):

• AIE (цитарабин/идарубицин/этопозид);
• AI (цитарабин/идарубицин);
• HAD (средние дозы цитарабина/даунорубицин);
• HA (высокодозный цитарабин).

 

Рисунок 3

Общая схема протокола AML-DS-2025

Figure 3

An overall scheme of treatment according to the AML-DS-2025 protocol

 

Рисунок 4

Схема мониторинга МОБ

ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Figure 4

A scheme of minimal residual disease (MRD) monitoring

HSCT – hematopoietic stem cell transplantation

 

Предполагается, что уменьшение разовых и кумулятивных дозировок антрациклинов приведет к снижению летальности, связанной с острой и отсроченной токсичностью химиотерапии, и реализуется в финальное увеличение долгосрочной ОВ и БСВ. Использование идарубицина как основного антрациклина в схемах полихимиотерапии ассоциировано с более высокими показателями ранней полной ремиссии, сниженной частотой резистентности, увеличения ОВ и БСВ [17–19]. Также идарубицин, возможно, обладает меньшей кардиотоксичностью в сравнении с даунорубицином, что очень важно для пациентов с СД ввиду высокой частоты врожденных пороков сердца [17, 18]. Миелосупрессия, развивающаяся при проведении схем терапии с эквимиелотоксическими дозами идарубицина сопоставима со схемами терапии, содержащими даунорубицин и митоксантрон [19].

В индукции ремиссии (AIE) в сравнении с протоколом ML-DS-2006 снижена доза идарубицина с 8 до 6 мг/м² за введение. Редукция дозы идарубицина обусловлена потенциально тяжелой миелотоксичностью и высокой инфекционной летальностью после курса индукции до точки оценки достижения ремиссии. Доза цитарабина стандартная и составляет 100 мг/м²/12 ч в течение 7 дней.

В блоке AI доза идарубицина соответствует таковой в индукционном курсе. Цитарабин назначается в дозе 500 мг/м²/12 ч в течение 3 дней.

Кумулятивная доза цитарабина увеличена с 2 г/м²/сут (ML-DS-2006) до 3 г/м²/сут.

В блоке HAD идарубицин заменен на даунорубицин 35 мг/м² в течение 2 последовательных дней ввиду предполагаемого большего повреждающего действия идарубицина на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта с учетом накопленной в предыдущих блоках химиотерапии токсичности. Доза цитарабина составляет 1 г/м²/12 ч в течение 3 дней.

Блок HA, как и в протоколе ML-DS-2006, состоит из цитарабина 3 г/м²/12 ч в течение 3 последовательных дней, кумулятивная доза – 18 г/м².

Таким образом, в протоколе AML-DS-2025 снижена суммарная доза антрациклинов до 220 мг/м² (с 240 мг/м² в протоколе ML-DS-2006). Суммарная доза цитарабина увеличена до 29 200 мг/м² (с 27 400 мг/м² в протоколе ML-DS-2006). Повышение дозы цитарабина в настоящем протоколе обосновано данными литературы по увеличению БСВ при применении высоких доз цитарабина, а также довольно высоким количеством рецидивов – 9%, по данным анализа результатов терапии ОМЛ/МДС-СД в России [5, 20].

В протоколе предусмотрены 2 точки мониторинга МОБ:

• точка 1 – оценка достижения ремиссии проводится после курса индукции AIE. В случае достижения МОБ-негативности (< 0,1%) дальнейший мониторинг не проводится;
• точка 2 – после курса HAD, в случае недостижения МОБ-негативного статуса после первого курса.

При превышении МОБ >0,01% пациенты переводятся в группу высокого риска с необходимостью дальнейшего проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

На момент написания статьи в протокол AML-DS-2025 включены 8 пациентов с ОМЛ-СД. У 3 пациентов достигнута полная ремиссия, тяжелых токсических осложнений не наблюдалось. Остальные 5 пациентов находятся на ранних этапах терапии.

Ограничения работы

Клиническая гетерогенность пациентов с СД, включая сопутствующие состояния, может влиять на переносимость терапии и итоговые результаты.

Протокол находится на начальной стадии внедрения, поэтому в настоящий момент отсутствуют данные о переносимости, профиле токсичности и частоте ранних и поздних нежелательных явлений.

Возможные различия в подходах между клиническими центрами могут влиять на воспроизводимость данных.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Показатели ОВ пациентов с ОМЛ/МДС-СД в России не превышают 67%. Основной проблемой у этих пациентов являются высокая токсичность и тяжелые инфекционные осложнения.

Протокол AML-DS-2025 со сниженной кумулятивной дозой антрациклинов и, напротив, увеличенной суммарной дозой цитарабина, на наш взгляд, должен привести к увеличению долгосрочной ОВ и БСВ у детей с ОМЛ/МДС-СД, а также снижению непосредственной и отдаленной токсичности.

ЭТИЧЕСКАЯ ЭКСПЕРТИЗА

Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева (22.07.2025; NCHPOI-2025-8) и зарегистрировано на ClinicalTrials.gov (https://clinicaltrials.gov/study/NCT07232134?tab=table).

ETHICS REVIEW

The study was approved by the Independent Ethics Committee and the Scientific Council of the D. Rogachev NMRCPHOI (22.07.2025; NCHPOI-2025-8) and registered at ClinicalTrials.gov (https://clinicaltrials.gov/study/NCT07232134?tab=table).

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Не указан.

FUNDING

Not specified.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTEREST

The authors declare that there is no conflict of interest.

ВКЛАД АВТОРОВ

З.А. Абашидзе: определение концепции, анализ данных, написание черновика рукописи;

А.А. Масчан: определение концепции, контроль методологии, научное консультирование, пересмотр и редактирование текста рукописи;

Г.А. Новичкова: определение концепции, контроль методологии, пересмотр и редактирование текста рукописи, руководство проектом.

AUTHOR CONTRIBUTIONS

Z.A. Abashidze: article conception, data analysis, drafting of the manuscript;

A.A. Maschan: article conception, methodology, scientific consulting, manuscript revision and editing;

G.A. Novichkova: article conception, methodology, manuscript revision and editing, administration.

About the authors

Zalina A. Abashidze

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: zalina.abashidze@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-6314-2132

a hematologist at the Hematology/Oncology Isolation Unit

Russian Federation, Moscow

A. A. Maschan

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: zalina.abashidze@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-0016-6698
Russian Federation, Moscow

G. A. Novichkova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: zalina.abashidze@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-2322-5734
Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files