Clinical, morphological and molecular genetic characteristics in patients with bilateral kidney tumors

Full Text

Нефробластома (НБ) – наиболее частое первичное злокачественное новообразование (ЗНО) почек у детей, на долю которого приходится 90% всех случаев ЗНО почек. НБ составляет 5–7% всех ЗНО детского возраста и в 5–13% случаев наблюдается билатеральное поражение почек (БПП) [1, 2].

БПП представляет собой относительно редкую клиническую ситуацию, в большинстве случаев возникающую на фоне нефрогенных остатков [3]. По времени возникновения БПП может быть как синхронным (одновременное поражение обеих почек, встречающееся в 6–7% случаев), так и метахронным (последовательное поражение почек с временны́м интервалом, наблюдаемое менее чем в 1% случаев) [4].

До 20–33% всех НБ и до 74% БПП ассоциированы с синдромами предрасположенности к опухолевым заболеваниям (СПО), пороками развития и эпигенетическими мутациями [1, 5–10].

Лечение пациентов с БПП представляет собой сложную задачу, требующую деликатного баланса между необходимостью сохранения достаточного объема функционирующей почечной паренхимы для поддержания адекватной почечной функции и стремлением к достижению высокого значения бессобытийной (БСВ) и общей (ОВ) выживаемости. В настоящей статье представлены результаты ретроспективного анализа когорты пациентов с БПП, наблюдавшихся в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина.

Цель исследования – оценка клинико-морфологических и молекулярно-генетических характеристик у пациентов с БПП.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведено ретроспективное исследование, включающее пациентов с гистологически верифицированным диагнозом «нефробластома/нефробластоматоз» в возрасте от 0 до 18 лет в период с 01.09.2019 по 01.06.2024 (57 мес).

Сбор информации проводился на основании данных анамнеза, физикального осмотра пациентов, данных лабораторной и инструментальной диагностики в условиях ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, а также официальной медицинской документации (выписной эпикриз из истории болезни) для пациентов, проходивших диагностику, этапы терапии или находившихся на катамнестическом наблюдении в других лечебных учреждениях.

Полученные данные проспективно вносились в исследовательскую базу на основе программы Excel Microsoft Office 2013–2016, которая являлась источником информации для анализа данных.

Обследование и терапия проводились согласно протоколу группы SIOP-RTSG (Umbrella SIOP-RTSG-2016), включая компьютерную томографию органов грудной клетки с внутривенным контрастированием, компьютерную томографию/магнитно-резонансную томографию органов брюшной полости с внутривенным контрастированием. Все пациенты на первом этапе получали предоперационную полихимиотерапию (ПХТ) согласно протоколу Umbrella SIOP-RTSG 2016 по схеме VA (винкристин 1,5 мг/м², актиномицин 45 мкг/кг) в течение 6 нед при локализованной стадии и AVD (винкристин 1,5 мг/м², актиномицин 45 мкг/кг, доксорубицин 50 мг/м²) в течение 6 нед при метастатической стадии. Пациентам, у которых после 6 нед по схеме VA невозможно было выполнить локальный контроль, проводилась дополнительная ПХТ по этой же схеме с контрольным обследованием, если суммарно после 12 нед ответ на предоперационную ПХТ снова не позволял выполнить локальный контроль, проводилось 2 курса ПХТ по схеме Carbo/Eto (карбоплатин 150 мг/м², дни 1–3 и этопозид 100 мг/м², дни 1–3) с последующим контрольным обследованием. ПХТ в послеоперационном периоде проводилась согласно локальной стадии и гистологическому варианту НБ.

Диагноз «нефробластома/нефробластоматоз» устанавливался на основании международных критериев Всемирной организации здравоохранения 2016 г. Оценка распространенности процесса осуществлялась по Международной системе стадирования нефробластом (SIOP).

Молекулярно-генетическое исследование (МГИ) для пациентов осуществлялось методом секвенирования нового поколения (NGS) на образцах ДНК, выделенной из лимфоцитов периферической венозной крови. Использовалась кастомная панель «СПО», включающая в себя 409 генов.

Для определения мутации в генах WT1 и PAX6, исключения WT1-ассоциированного синдрома у ряда пациентов использовался MLPA-анализ (мультиплексная амплификация лигазносвязанных проб) на образцах ДНК, выделенной из лимфоцитов периферической венозной крови.

При диагностике спектра синдромов Беквита–Видемана (анализ хромосомного региона 11р15) использовались образцы ДНК, выделенной из лимфоцитов периферической венозной крови, ткань опухоли и ткань почки или мочеточника, свободной от опухоли, для определения аномалий числа копий и профиля метилирования генов методом MS-MLPA.

Для проведения настоящего анализа использовались следующие характеристики: пол, возраст на момент постановки диагноза у пациентов с/без СПО, объем опухоли (по наиболее таргетному очагу в случае множественных узлов в почке), протокол терапии, объем оперативного вмешательства, ответ в виде сокращения опухоли на предоперационную химиотерапию.

ОВ оценивалась как временной интервал, прошедший с момента установления диагноза БПП до наступления смерти пациента по любой причине либо до даты последнего зафиксированного наблюдения за больным. БСВ определялась как промежуток времени от даты постановки диагноза до даты, когда было зарегистрировано прогрессирование или рецидив заболевания, развитие второй опухоли, наступление смерти либо даты последнего наблюдения, причем принималось во внимание событие, произошедшее ранее.

Для статистического анализа выживаемости применялся метод Каплана–Майера. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05. Анализ проведен по состоянию на 31.01.2025.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В период с 01.09.2019 по 01.06.2024 (57 мес) в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина проходили лечение 168 пациентов с гистологически подтвержденной нефробластомой/нефробластоматозом в возрасте от 1 до 192,2 месяца. Частота встречаемости БПП в исследуемой группе составила 17,8% (30/168 случаев). Общая характеристика пациентов с БПП представлена в таблице 1.

 

Таблица 1. Общая характеристика пациентов с БПП (n = 30)

Table 1. General characteristics of patients with bilateral kidney tumors (n = 30)

Параметр Parameter	Значение Value
1	2
Пол Sex
Женский, n (%) Female, n (%)	18 (60,0)
Мужской, n (%) Male, n (%)	12 (40,0)
Возраст пациентов с СПО на момент постановки диагноза, медиана (разброс), месяцы Age at diagnosis in patients with predisposition syndrome, median (range), months	25 (2,4–56,2)
Возраст пациентов без СПО на момент постановки диагноза, медиана (разброс), месяцы Age at diagnosis in patients without predisposition syndrome, median (range), months	30 (12,6–51,1)
Распределение по возрастным группам Distribution by age groups
0–2 года, n (%) 0–2 years, n (%)	14 (46,7)
2–4 года, n (%) 2–4 years, n (%)	12 (40,0)
4 года и старше, n (%) 4 years and older, n (%)	4 (13,3)
Локальная стадия* Local stage*
I, n (%)	18 (60,0)
II, n (%)	3 (10,0)
III, n (%)	9 (30,0)
Группа риска** Risk group**
Низкая, n (%) Low, n (%)	0 (0,0)
Промежуточная, n (%) Intermediate, n (%)	21 (70,0)
Высокая, n (%) High, n (%)	9 (30,0)
Общая стадия General stage
IV, n (%)	6 (20,0)
V, n (%)	24 (80,0)
Объем первичной опухоли до лечения Primary tumor volume before treatment
Объем первичной опухоли справа до лечения, медиана (разброс), см3 Primary tumor volume before treatment on the right, median (range), cm3	134 (1,7–1173,6)
Объем первичной опухоли слева до лечения, медиана (разброс), см3 Primary tumor volume before treatment on the left, median (range), cm3	92 (0,7–747,4)
ПХТ (первая линия) Chemotherapy (first line)
VA, 6 нед, n (%) VA, 6 weeks, n (%)	24 (80,0)
AVD, 6 нед, n (%) AVD, 6 weeks, n (%)	6 (20,0)
ПХТ (вторая линия) для пациентов с V cтадией (n = 24) Chemotherapy (second line) for patients with stage V (n = 24)
Да, n (%) Yes, n (%)	12 (50,0)
Нет, n (%) No, n (%)	12 (50,0)
Операция Surgery
Двусторонняя нефронсберегающая, n (%) Bilateral nephron-sparing, n (%)	22 (73,3)
1	2
Односторонняя нефрэктомия + нефронсберегающая операция на контралатеральной почке, n (%) Unilateral nephrectomy + nephron-sparing surgery on the contralateral kidney, n (%)	8 (26,7)
Объем операции Volume of Surgery
R0, n (%)	24 (80,0)
R1, n (%)	6 (20,0)
СПО (n = 29) Predisposition syndrome (n = 29)
WT1	6 (20,7)
TRIM28	4 (13,9)
Спектр синдрома Беквита-Видемана Spectrum of Beckwith–Wiedemann syndrome	10 (34,5)
REST	1 (3,4)
CDC73	1 (3,4)
BRCA2	1 (3,4)
Не выявлено Not detected	5 (20,7)

Примечание. ^* – локальная стадия, согласно которой пациент получал терапию; ^** – группа риска, согласно которой пациент получал терапию.

Note. ^* – the local stage according to which the patient received therapy; ^** – the risk group according to which the patient received therapy.

 

Медиана возраста на момент постановки диагноза у пациентов с СПО составила 25 месяцев (межквартильный размах – 11; 37), а у пациентов без СПО 30 месяцев (межквартильный размах – 14; 44). При сравнении выживаемости пациентов в зависимости от возраста медиана не достигнута для всех пациентов, однако 3-летняя БСВ для пациентов старше 4 лет составила 100%, а в возрасте 2–4 лет – 78,6%.

Распределение по полу: 18 (60%) девочек, 12 (40%) мальчиков. При сравнении выживаемости в зависимости от пола медиана не достигнута для всех пациентов, в свою очередь, 3-летняя БСВ для девочек составила 88,9%, для мальчиков – 85,7%.

Медиана возраста на момент первых клинических проявлений у пациентов с СПО составил 19 месяцев (межквартильный размах – 10; 37), без СПО – 30 месяцев (межквартильный размах – 13; 44). У большинства детей основным клиническим признаком, указывающим на новообразование почек, было увеличение живота в размерах и/или наличие новообразования в брюшной полости (n = 20; 70%), интоксикационный синдром, включая лихорадку, болевой синдром отмечался у 11 (36,7%) пациентов, гематурия – у 2 (6,7%) детей. У 8 (26,7%) отмечено бессимптомное течение заболевания (случайная находка при обследовании ребенка по иному поводу и/или в рамках наблюдения за СПО).

При проведении обследования пациентов с БПП в 24/30 (80%) случаях установлена V стадия заболевания, в 6/30 (20%) – IV (метастатическое поражение легких).

Медиана объема опухоли (оценка объема в случае множественных узлов в почке проводилась по наиболее таргетному очагу) среди всех пациентов с БПП составила: слева – 92 мл (межквартильный размах – 18; 254), справа – 134 мл (межквартильный размах – 37; 253). После 6 нед ПХТ медиана объема опухоли составила: слева – 16 мл (межквартильный размах – 4; 140), справа – 48 мл (межквартильный размах – 7; 144). При этом медиана сокращения объема опухоли слева составила –54% (межквартильный размах: –87; –13), справа достигла –64% (межквартильный размах: –89; –16).

В 12/24 (50%) случаях после 6 нед терапии по схеме VA невозможно было выполнить локальный контроль (нефронсберегающую операцию), в связи с чем проводились дополнительные курсы ПХТ по схемам VA и Carbo/Eto согласно протоколу UMBRELLA SIOP-RTSG 2016. При сравнении 2 групп: 1-я группа (n = 18) – пациенты (в том числе с IV стадией), которым проведено хирургическое лечение после 6 нед ПХТ, и 2-я группа (n = 12) – пациенты, которым проведены дополнительные курсы ПХТ до хирургического лечения, отмечено, что медиана сокращения объема опухоли после 6 нед ПХТ в рамках первой линии лучше у пациентов 1-й группы: слева она составила –78 мл (межквартильный размах: –90; –38), справа достигла –75 мл (межквартильный размах: –90; –23) против слева – –39 мл (межквартильный размах: –74; –6), справа – –43 мл (межквартильный размах: –58; –10) – во 2-й группе (р < 0,11). При оценке динамики и сравнении с размерами первичной опухоли у пациентов 2-й группы на фоне проводимой терапии отмечалось дальнейшее сокращение образования почек, медиана сокращения слева составила –64 мл (межквартильный размах: –82; –24), справа достигла –60 мл (межквартильный размах: –77; –5). Важно отметить, что в 2/12 (16,7%) случаях отмечалась отрицательная динамика в виде увеличения размеров опухоли, оба пациента со стромальным вариантом НБ с двух сторон.

Всем пациентам выполнен хирургический этап лечения. Нефронсберегающая операция проведена в 22/30 (80%) случаях, в 8/30 (20%) – односторонняя радикальная нефрэктомия и контралатеральная органосохраняющая операция. На основании гистологического исследования объемы операции расценены как R0 у 24 (80%) пациентов и R1 у 6 (20%), все после нефронсберегающей операции. Гистологические варианты опухолей почек представлены в таблице 2. Важно отметить, что у 20/30 (66,7%) пациентов нефробластома развилась на фоне нефробластоматоза, а у 9/30 (30%) – была установлена нефробластома с контралатеральным нефробластоматозом.

 

Таблица 2. Гистологические варианты опухолей почек

Table 2. Histological variants of kidney tumors

Гистологический вариант Histological variant	Справа, n (%) Right, n (%)	Слева, n (%) Left, n (%)
Бластемный Blastemal	3 (10,0)	2 (6,7)
Диффузная анаплазия Diffuse anaplasia	2 (6,7)	0 (0,0)
Нефробластоматоз Nephroblastomatosis	3 (10,0)	6 (20,0)
Стромальный Stromal	6 (20,0)	5 (17,0)
Эпителиальный Epithelial	7 (23,0)	6 (20,0)
Смешанный Mixed	2 (6,7)	2 (6,7)
Регрессивный Regressive	7 (23,0)	5 (17,0)
Тотально некротизированный Totally necrotic	0 (0,0)	3 (10,0)
Неизвестно Unknown	0 (0,0)	1 (3,3)
Итого Total	30 (100,0)	30 (100,0)

 

В большинстве случаев у пациентов установлена локальная стадия I: справа – в 22 (73%) случаях и слева – в 24 (80%) (таблица 3).

 

Таблица 3. Локальная стадия у пациентов с билатеральным поражением почек

Table 3. Local stage in patients with bilateral kidney tumors

Локальная стадия Local stage	Справа, n (%) Right, n (%)	Слева, n (%) Left, n (%)
I	22 (73,0)	24 (80,0)
II	1 (3,3)	2 (6,7)
III	7 (23,0)	3 (10,0)
Не указано Not specified	0 (0,0)	1 (3,3)

 

При сравнении выживаемости в зависимости от локальной стадии медиана не достигнута для всех пациентов, однако 3-летняя БСВ для пациентов с I и III локальными стадиями составила 95,5% и 75% соответственно. Один пациент с WT1-ассоциированным синдромом с локальной стадией II погиб в раннем послеоперационном периоде (на 7-е сутки от операции) вследствие тромбоэмболии легочной артерии.

Принимая во внимание, что пациенты с БПП в большинстве случаев ассоциированы с СПО, на первом этапе в 28/30 (93,3%) случаях выполнено МГИ методом NGS, использовалась ДНК из лимфоцитов периферической крови, в 1 случае с подозрением на WT1-ассоциированный синдром проведен MLPA-анализ, также использовалась ДНК из лимфоцитов периферической крови, родители 1 пациента отказались от проведения МГИ. Диагностика спектра синдромов Беквита–Видемана основывается на клинических симптомах и подтверждается с помощью МГИ. В исследуемой когорте в 12/30 (40%) случаях имелись признаки спектра синдрома Беквита–Видемана (таблица 4), в связи с чем на первом этапе всем пациентам была выполнена MS-MLPA, использовалась ДНК из лимфоцитов периферической крови. Гиперметилирование IC1 (H19) на материнской хромосоме выявлено только в 1 случае (классический вариант синдрома Беквита–Видемана). Вторым этапом в 11 случаях выполнено исследование MS-MLPA, использовалась ДНК, выделенная из ткани опухоли – в 9 (81,8%) выявлено гиперметилирование IC1 (H19) на материнской хромосоме. Третьим этапом в целях подтверждения соматического мозаицизма выполнена MS-MLPA, но уже использовалась ДНК, выделенная из ткани почки, свободной от опухоли. Из 9 пациентов материал был доступен у 5 и только в 2 случаях выявлено гиперметилирование IC1 (H19) на материнской хромосоме. В результате 3-этапного выполнения метода MS-MLPA было установлено, что у 2 пациентов присутствует соматический мозаицизм синдрома Беквита–Видемана. Еще у 7 пациентов, учитывая клинические проявления синдрома Беквита–Видемана и наличие гиперметилирования IC1 (H19) на материнской хромосоме в ткани опухоли, также был диагностирован соматический мозаицизм синдрома Беквита–Видемана. Отрицательные результаты МГИ, выполненного на основе ДНК, выделенной из лимфоцитов периферической крови и ткани почки, свободной от опухоли, могут быть обусловлены анализом тканей, в которых эпигенетические нарушения отсутствуют, или низкой представленности альтернативного аллеля.

 

Таблица 4. Фенотипические особенности пациентов с БПП

Table 4. Phenotypic characteristics of patients with bilateral kidney tumors

№	Пол Sex	Возраст на момент постановки диагноза, месяцы Age at diagnosis, months	Особенности мочеполовой системы/избыточный рост Features of the genitourinary system/excessive growth	Кожные проявления Skin manifestations	Лицевые дисморфии Facial dysmorphia	Неврологические особенности/иное Neurological features/other	Гистологический вариант Histological variant	Генетический синдром Genetic syndrome	Событие Event	Статус, время наблюдения, мес Status, observation time, months
1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11
1	Женский Female	5,7	Синехии половой щели Synechiae of the genital slit	Нет No	Телекант Тонкие губы Выступающий лоб Telecanthus Thin lips Protruding forehead	Задержка темпов развития Delay in development rates	Эпителиальный с двух сторон Epithelial on both sides	TRIM28 c.839+1G>A CHEK2 c.1100delC p.Thr367fs	Нет No	Жива, 48 Alive, 48
2	Женский Female	49	Гемигипертрофия. Органомегалия Hemihypertrophy. Organomegaly	Нет No	Нет No	Нет No	Эпителиальный справа. Регрессивный слева Epithelial on the right. Regressive on the left	Спектр синдрома Беквита–Видемана. Гиперметилирование IC1 (H19) на материнской хромосоме (на ткани опухоли) Beckwith–Wiedemann syndrome spectrum Hypermethylation of IC1 (H19) on the maternal chromosome (on tumor tissue)	Нет No	Жива, 45 Alive, 45
3	Мужской Male	51,1	Нет No	Нет No	Ангиопатия сосудов сетчатки Сходящееся косоглазие с вертикальным компонентом правого глаза Retinal vascular angiopathy Convergent strabismus with a vertical component in the right eye	Задержка речевого развития Speech delay	Диффузная анаплазия справа. Эпителиальный слева Diffuse anaplasia on the right. Epithelial on the left	Нет No	Нет No	Жив, 48 Alive, 48
4	Женский Female	31,7	Гемигипертрофия. Органомегалия Hemihypertrophy. Organomegaly	Нет No	Подглазничные складки Infraorbital folds	Нет No	Диффузная анаплазия справа. Нефробластоматоз слева Diffuse anaplasia on the right. Nephroblastomatosis on the left	Спектр синдрома Беквита–Видемана Гиперметилирование IC1 (H19) на материнской хромосоме (на ткани опухоли) Beckwith–Wiedemann syndrome spectrum. Hypermethylation of IC1 (H19) on the maternal chromosome (on tumor tissue)	Нет No	Жива, 43 Alive, 43
5	Женский Female	9,6	Пиелоэктазия Pyelectasis	Нет No	Нет No	Spina bifida	Стромальный вариант с двух сторон Stromal variant on both sides	WT1, deletion exons 8–10	Локальный рецидив Local relap	Жива, 43 Alive, 43
6	Женский Female	36,5	Гемигипертрофия. Органомегалия Hemihypertrophy. Organomegaly	Нет No	Макроглоссия Macroglossia	Нет No	Регрессивный справа. Стромальный слева Regressive on the right. Stromal on the left	Спектр синдрома Беквита–Видемана. Гиперметилирование IC1 (H19) на материнской хромосоме (на ткани опухоли и на ткани почки свободной от опухоли) Beckwith–Wiedemann syndrome spectrum. Hypermethylation of IC1 (H19) on the maternal chromosome (on tumor tissue and on tumor-free kidney tissue)	Нет No	Жива, 37 Alive, 37
7	Женский Female	11,2	Нет No	Инфантильная гемангиома Infantile hemangioma	Низкий маленький лоб Low small forehead	Spina bifida	Стромальный вариант с двух сторон Stromal variant on both sides	WT1 c.1243del p.Met415CysfsTer39	Нет No	Жива, 31 Alive, 31
8	Женский Female	44,1	Гемигипертрофия. Органомегалия Hemihypertrophy. Organomegaly	Нет No	Пупочная грыжа Umbilical hernia	Нет No	Регрессивный с двух сторон Regressive on both sides	Нет No	Нет No	Жива, 31 Alive, 31
9	Мужской Male	37,3	Гемигипертрофия Hemihypertrophy	Нет No	Нет No	Нет No	Эпителиальный справа. Тотально некротизированный вариант слева Epithelial on the right. Totally necrotic variant on the left	Спектр синдрома Беквита–Видемана. Гиперметилирование IC1 (H19) на материнской хромосоме (на ткани опухоли) Beckwith–Wiedemann syndrome spectrum. Hypermethylation of IC1 (H19) on the maternal chromosome (on tumor tissue)	Нет No	Жив, 27 Alive, 27
10	Женский Female	11,1	Поликистоз почек Polycystic kidney disease	Нет No	Нет No	Липомы подмышечной области Lipomas of the axillary region	Нефробластоматоз справа. Смешанный слева Nephroblastomatosis on the right. Mixed nephroblastomatosis on the left	BRCA2 c.5286T>G p.Tyr1762Ter	Нет No	Жива, 25 Alive, 25
11	Мужской Male	56,2	Гемигипертрофия. Органомегалия Hemihypertrophy. Organomegaly	Нет No	Нет No	Нет No	Эпителиальный справа. Регрессивный слева Epithelial on the right. Regressive on the left	Спектр синдрома Беквита–Видемана. Гиперметилирование IC1 (H19) на материнской хромосоме (на ткани опухоли) Beckwith–Wiedemann syndrome spectrum. Hypermethylation of IC1 (H19) on the maternal chromosome (on tumor tissue)	Нет No	Жив, 20 Alive, 20
12	Мужской Male	49,1	Гемигипертрофия Hemihypertrophy	Нет No	Нет No	Нет No	Смешанный справа. Нефробластоматоз слева Mixed on the right. Nephroblastomatosis on the left	Спектр синдрома Беквита–Видемана. Гиперметилирование IC1 (H19) на материнской хромосоме (на ткани опухоли) Beckwith–Wiedemann syndrome spectrum. Hypermethylation of IC1 (H19) on the maternal chromosome (on tumor tissue)	Нет No	Жив, 40 Alive, 40
13	Мужской Male	41,4	Стволовая гипоспадия hypospadias	Нет No	Большие оттопыренные уши. Широкая переносица Large, protruding ears. Wide nasal bridge	Задержка речевого развития Speech delay	Эпителиальный с фокусами анаплазии справа. Эпителиальный слева Epithelial with foci of anaplasia on the right. Epithelial on the left	TRIM2 c.1162G>T p.E388X 8	Метастатическое прогрессирование по легким Смерть Metastatic progression to the lungs Death	Умер, 26 Died, 26
14	Женский Female	26,7	Синехии половой щели Synechiae of the genital slit	Инфантильная гемангиома Infantile hemangioma	Нет No	Spina bifida	Смешанный справа. Нефробластоматоз слева. Mixed on the right. Nephroblastomatosis on the left	WT1 с.798C>G p.(Tyr266Ter) p.(Y266*)	Смерть в ранние сроки от операции Early death from surgery	Умерла, 3 Died, 3
15	Женский Female	43,6	Нет No	Нет No	Фиброматоз десен Fibromatosis of the gums	Детский церебральый паралич Cerebral palsy	Бластемный слева. Регрессивный справа Blastemal on the left. Regressive on the right	REST c.2668_2671del p.Glu891ProfsTer6	Нет No	Жива, 50 Alive, 50
16	Мужской Male	18,8	Правосторонний крипторхизм Right-sided cryptorchidism	Инфантильная гемангиома Infantile hemangioma	Нет No	Двусторонняя нейросенсорная тугоухость Bilateral sensorineural hearing loss	Стромальный с двух сторон Stromal variant on both sides	WT1, deletion	Нет No	Жив, 52 Alive, 52
17	Женский Female	18	Органомегалия Organomegaly	Нет No	Нет No	Нет No	Регрессивный справа. Нефробластоматоз слева Regressive on the right. Nephroblastomatosis on the left	Спектр синдрома Беквита–Видемана. Гиперметилирование IC1 (H19) на материнской хромосоме (на ткани опухоли и на ткани почки свободной от опухоли) Beckwith–Wiedemann syndrome spectrum. Hypermethylation of IC1 (H19) on the maternal chromosome (on tumor tissue and on tumor-free kidney tissue)	Нет No	Жива, 48 Alive, 48
18	Мужской Male	2,4	Аномалия правой почечной вены. Органомегалия. Макросомия Right renal vein anomaly. Organomegaly. Macrosomia	Нет No	Макроглосия Macroglossia	Нет No	Эпителиальный справа. Нефробластоматоз слева Epithelial on the right. Nephroblastomatosis on the left	Спектр синдрома Беквита–Видемана. Гиперметилирование IC1 (H19) на материнской хромосоме (кровь) Beckwith–Wiedemann syndrome spectrum. Hypermethylation of IC1 (H19) on the maternal chromosome (blood)	Нет No	Жив, 27 Alive, 27
19	Женский Female	3,9	Нет No	Нет No	Нет No	Нет No	Стромальный справа. Слева неизвестно Stromal on the right. Unknown on the left	WT1 c.1303C>T p.Arg435Ter	Смерть вследствие инфекционных осложнений (сепсис) Death due to infectious complications (sepsis)	Умерла, 3 Died, 3
20	Мужской Male	12,8	Нет No	Инфантильная гемангиома Infantile hemangioma	Нет No	Нет No	Эпителиальный с двух сторон Epithelial on both sides	TRIM28 c.2004_2005del p.Cys669ProfsTer5	Нет No	Жив, 24 Alive, 24
21	Женский Female	31	Нет No	Нет No	Нет No	Нет No	Регрессивный справа. Тотально некротизированный вариант слева Regressive on the right. Totally necrotic variant on the left	Нет No	Нет No	Жива, 18 Alive, 18
22	Мужской Male	32	Органомегалия. Макросомия Organomegaly. Macrosomia	Нет No	Нет No	Нет No	Нефробластоматоз справа. Регрессивный слева Nephroblastomatosis on the right. Regressive on the left	Спектр синдрома Беквита–Видемана. Гиперметилирование IC1 (H19) на материнской хромосоме (на ткани опухоли) Beckwith–Wiedemann syndrome spectrum. Hypermethylation of IC1 (H19) on the maternal chromosome (on tumor tissue)	Нет No	Жив, 16 Alive, 16
23	Мужской Male	8,8	Мегауретер двусторонний. Пиелоэктазия слева. Клапан задней уретры Bilateral megaureter. Left pyelectasis. Posterior urethral valve	Нет No	Нет No	Судороги. Задержка психомоторного развития. Бульбарные нарушения. Персистирующая верхняя полая вена, дренирующая в коронарный синус. Множественные дефекты межпредсердной перегородки Seizures Psychomotor delay. Bulbar dysfunction. Persistent superior vena cava draining into the coronary sinus. Multiple atrial septal defects	Бластемный справа. Нефробластоматоз слева Blastoma on the right. Nephroblastomatosis on the left	CDC73 (синдром гиперпаратиреоза с опухолью челюсти) c.1A>G p.Met1Val rs1558276054 CDC73 (hyperparathyroidism syndrome with jaw tumor) c.1A>G p.Met1Val rs1558276054	Нет No	Жив, 15 Alive, 15
24	Женский Female	24,7	Нефромегалия Nephromegaly	Нет No	Нет No	Врожденная дисплазия тазобедренных сосудов Congenital hip dysplasia	Регрессивный справа. Эпителиальный слева. Regressive on the right. Epithelial on the left	Спектр синдрома Беквита–Видемана. Гиперметилирование IC1 (H19) на материнской хромосоме (на ткани опухоли) Beckwith–Wiedemann syndrome spectrum. Hypermethylation of IC1 (H19) on the maternal chromosome (on tumor tissue)	Нет No	Жива, 13 Alive, 13
25	Женский Female	29,9	Нет No	Нет No	Нет No	Нет No	Стромальный справа. Тотально некротизированный слева Stromal on the right. Totally necrotic on the left	Нет No	Нет No	Жива, 13 Alive, 13
26	Женский Female	12,6	Нет No	Нет No	Нет No	Нет No	Бластемный с двух сторон Blastemal on both sides	Нет No	Нет No	Жива, 12 Alive, 12
27	Мужской Male	12,3	Крипторхизм слева, брюшная форма. Гипоспадия, срединно-стволовая форма с вентральным искривлением полового члена Left-sided cryptorchidism, abdominal form. Hypospadias, mid-trunk form with ventral curvature of the penis	Нет No	Нет No	Нет No	Стромальный с двух сторон Stromal on both sides	WT1 c.1303C>T p.Arg435Ter rs121907906	Нет No	Жив, 12 Alive, 12
28	Женский Female	23,4	Нет No	Гиперкератоз Hyperkeratosis	Микрофтальм. Врожденный хронический дакриоцистит обоих глаз. Кератит обоих глаз Блефаромиоз обоих глаз. Микротия Microphthalmos. Congenital chronic dacryocystitis OU. Keratitis OU. Blepharomyosis OU. Microtia	Двусторонняя кондуктивная тугоухость. Отягощенная наследственность Bilateral conductive hearing loss. Hereditary factors	Регрессивный справа. Смешанный слева Regressive on the right. Mixed on the left	Нет No	Нет No	Жива, 6 Alive, 6
29	Мужской Male	32,2	Нет No	Пятна по типу «кофе с молоком» Café-au-lait stains	Микроцефалия. Сходящееся косоглазие. Широкий эпикантус. Тонкая верхняя губа Microcephaly. Convergent strabismus. Broad epicanthus. Thin upper lip	Задержка психоречевого развития Delayed psycho-speech development	Нефробластоматоз справа. Эпителиальный слева Nephroblastomatosis on the right. Epithelial on the left	TRIM28 c.2268_2277del p.Ser756fs	Нет No	Жив, 38 Alive, 38
30	Женский Female	14,2	Нет No	Нет No	Нет No	Нет No	Бластемный с двух сторон Blastemal on both sides	Отказ от проведения молекулярно-генетического исследования Refusal to undergo molecular genetic testing	Нет No	Жива, 57 Alive, 57

 

Таким образом, среди 29 пациентов с БПП у 23 (79,3%) на основании МГИ были выявлены: WT1-ассоциированный синдром (n = 6), мутации гена TRIM28 (n = 4), спектр синдромов Беквита–Видемана (n = 10; 1 пациент зачат с помощью экстракорпорального оплодотворения), мутации в генах REST, CDC73 (синдром гиперпаратиреоза с опухолью челюсти) и BRCA2 – по 1 пациенту. Медиана возраста на момент постановки СПО составила 34 месяца (межквартильный размах – 16; 59).

НБ, ассоциированная с WT1, имели преимущественно стромальную гистологию (5/6; 83,3%), пациенты с мутацией TRIM28 – преимущественно эпителиальную гистологию, 1 пациент – эпителиальный вариант нефробластомы с одной стороны и контралатеральный нефробластоматоз. Пациенты со спектром синдрома Беквита–Видемана имели преимущественно регрессивный вариант НБ (5/11; 45,5%) (р < 0,001).

У 6 (20,7%) пациентов при проведении МГИ установить СПО не удалось, несмотря на то что у 2/6 (33,3%) имелись клинические проявления. У одного пациента наблюдались сходящееся косоглазие с вертикальным компонентом правого глаза, ангиопатия сосудов сетчатки, резидуальная энцефалопатия с речевыми расстройствами, билатеральное поражение почек. У данного пациента выполнено МГИ на ткани опухоли (НБ, диффузная анаплазия) методом NGS и выявлена мутация TP53 V157fs*21 (VAF – 85,4%), однако при повторном исследовании крови по Сэнгеру мутации не выявлено. У второго пациента из фенопических особенностей отмечались микротия, микрофтальм, врожденный хронический дакриоцистит, кератит, блефаромиоз обоих глаз, гиперкератоз на руках. Также у ребенка отмечены билатеральная опухоль почек, отягощенный семейный анамнез (сестра в возрасте 1 года лечилась от нефробластомы с такими же фенотипическими особенностями), кондуктивная тугоухость, врожденный порок сердца.

Среди 30 пациентов отмечалось 3 смерти у детей с СПО (1 пациент в ранние послеоперационные сутки от тромбоэмболии легочной артерии, 1 – от прогрессирования заболевания, 1 – от инфекционных осложнений – сепсис). У 1 пациента с WT1-ассоциированным синдромом развился локальный рецидив. Принимая во внимание, что большинство пациентов с БПП ассоциированы с генетическими синдромами, при оценке ОВ и БСВ не было разделения на группу пациентов с/без СПО. Медианы 5-летней ОВ и БСВ не достигнуты, но 3-летние ОВ и БСВ составили 93,3% и 87,8% соответственно (рисунок 1).

 

Рисунок 1. ОВ (А) и БСВ (Б) пациентов с БПП

Figure 1. Overall survival (А) and event-free survival (Б) in patients with bilateral kidney tumors

 

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Лечение детей с БПП представляет собой более сложную задачу по сравнению с односторонними опухолями почек. В большинстве случаев в литературе описываются единичные или серии клинических случаев пациентов с БПП и достаточно мало публикаций, посвященных анализу терапии и выделению прогностических факторов рецидива основного заболевания у данной когорты пациентов. Данный факт подчеркивает важность мультицентровой кооперации как для проведения объединенных ретроспективных исследований, так и для планирования проспективных исследований, направленных на оптимизацию терапии, которая основана на выявлении прогностических факторов риска плохого ответа, рецидива основного заболевания и изучении генетических особенностей у пациентов с БПП.

Наше ретроспективное исследование представляет собой результат одноцентрового исследования, направленного на изучение клинико-морфологических, молекулярно-генетических характеристик и результатов терапии у пациентов с БПП.

Нами проведен систематический поиск всех публикаций/клинических исследований по результатам терапии пациентов с БПП за последние 5 лет. Поиск проводился в базах данных PubMed, Google Scholar и Cochrane Library с использованием следующих ключевых запросов и их комбинаций: "bilateral wilms tumor", "Nephron-sparing surgery", "Wilms tumor predisposition", "preoperative chemotherapy", "histopathologic response" в целях выявления всех релевантных исследований.

В российской базе данных не удалось найти публикации с большим объемом анализируемой выборки пациентов с БПП за последние 5 лет. Вместе с тем значимые работы были представлены ранее: 2 публикации посвящены пациентам с БПП на большой выборке, опубликованы в 2008 и 2015 гг. [11, 12].

Т.А. Шароев и соавт. в 2008 г. представили результаты терапии пациентов с БПП за период с 1964 по 2007 г. В исследование включены 83 пациента с БПП. ОВ и БСВ у пациентов, получавших терапию в период с 1979 по 2007 г. в 3 раза превышали результаты пациентов, получивших терапию в период с 1964 по 2007 г., – 79,2% и 70,2% соответственно [11].

И в 2015 г. А.П. Казанцев и соавт. продемонстрировали результаты одномоментных операций у детей с билатеральной нефробластомой за период с 2000 по 2012 г. В исследование включен 21 пациент с БПП. В группе больных, которым оперативное вмешательство выполнено одномоментно, двухлетняя ОВ и БСВ составили 92% и 88,2% соответственно [12].

В 2023 г. S.Y. Chen и соавт. представили данные об эффективности терапии 9 пациентов с БПП за период с 1998 по 2018 г. ОВ в группе из 5 пациентов составила 71%. Исследователи определили наличие нефробластоматоза в качестве потенциального предиктора локального рецидива [13].

В 2024 г. A.J. Murphy и соавт. опубликовали результаты многоцентрового клинического исследования III фазы COG AREN0534, проведенного в период с 2009 по 2015 г. В исследовании участвовали 222 пациента с БПП, медиана наблюдения составила 8,6 года. Восьмилетняя БСВ достигла 75% (95% доверительный интервал (ДИ) 69–83). Наибольший риск возникновения событий наблюдался вскоре после постановки диагноза с последующим снижением частоты в течение первых 2 лет. Второй пик событий зафиксирован примерно через 4 года после установления диагноза. Ключевые выводы исследования указывают на то, что у девочек риск рецидива выше, чем у мальчиков. К дополнительным факторам, ассоциированным с повышенным риском рецидива, относится анапластический гистологический вариант. Отдаленные рецидивы, затрагивающие легкие, печень или брюшную полость, как правило, возникали на ранних этапах, в то время как локальные рецидивы в почке чаще наблюдались спустя 2 года после первичного лечения [14]. Результаты нашего исследования выявили, что из 4 наблюдаемых событий 3 произошли у девочек. Более высокая частота событий у девочек по сравнению с мальчиками объясняется тем, что предрасположенность к развитию БПП у пациентов женского пола встречается чаще, чем у лиц мужского пола [14–16].

В 2024 г. W. Yao и соавт. опубликовали результаты ретроспективного исследования, охватывающего период с 2010 по 2020 г. Ими было установлено, что 5-летняя ОВ и БСВ у 16 пациентов с БПП составили 78,1% и 58,6% соответственно. Авторы пришли к выводу, что предоперационная ПХТ не всегда приводит к уменьшению размеров опухоли при БПП, однако способствует улучшению ОВ. При этом было показано, что нефронсберегающие операции в объеме R1-резекции, согласно полученным данным, не ассоциированы с увеличением частоты рецидивов основного заболевания у пациентов, получавших предоперационную ПХТ, и должны быть рекомендованы при БПП [15]. В нашем исследовании только у 6 (20%) пациентов локальный контроль (органосохраняющая операция) выполнен в объеме R1-резекции, важно отметить, что ни у одного из этих пациентов на момент написания статьи событий не отмечалось.

В 2025 г. S. Yang и соавт. представили результаты терапии 167 пациентов с БПП за период с 2006 по 2023 г. Четырехлетние показатели ОВ и БСВ в исследуемой когорте составили 86,5% (95% ДИ 81,0–92,3) и 77,8% (95% ДИ 71,2–84,9) соответственно. Многофакторный анализ показал, что наличие отдаленных метастазов и положительные края резекции оказывают негативное влияние на ОВ, в то время как отдаленные метастазы ухудшают показатели БСВ [16]. В нашей когорте у 6 пациентов при первичном исследовании выявлено метастатическое распространение в легкие и только у 1 пациента с TRIM28-ассоциированным синдромом отмечалось прогрессирование по метастазам в легких на фоне проводимой терапии, важно отметить, что у данного пациента был эпителиальный вариант с фокусами анаплазии, с чем, вероятнее всего, и связан неблагоприятный исход.

Гистологический вариант опухоли играет важную роль в прогнозировании исходов у пациентов с НБ. В 2024 г. Duncan и соавт. выявили статистически значимую корреляцию в группе из 68 пациентов с БПП, указывающую на то, что у детей младше 18 месяцев с плохим ответом или не отвечающих на предоперационную ПХТ, чаще диагностируется стромальный гистологический вариант НБ, прогностическая значимость составила 85,7% (95% ДИ 57,18–93,5) [17]. В нашей когорте у 4 пациентов с двусторонним стромальным вариантом НБ отмечалась стабилизация заболевания при применении предоперационной ПХТ, у 2 из них в возрасте 9,6 и 11,2 месяцев с проведением дополнительных курсов ПХТ по схемам VA и Carbo/Eto отмечалось локальное прогрессирование в виде увеличения размеров опухоли в динамике более чем на 25%. Обоим пациентам в последующем выполнены односторонняя нефрэктомия и резекция опухоли контралатеральной почки. У всех 4 пациентов подтвержден WT1-ассоциированный синдром.

В проспективном исследовании COG AREN0534, опубликованном M.M. Chintagumpala и соавт. в 2022 г. представлены результаты терапии пациентов с БПП в зависимости от гистологического варианта НБ за период с 2009 по 2015 г. В исследование были включены 180 пациентов с БПП. Четырехлетняя БСВ и ОВ составили 81% (95% ДИ 74–87) и 95% (95% ДИ 91–99) соответственно. В группе с тотально некротизированным вариантом НБ (n = 7) 4-летняя БСВ составила 100%. В группе пациентов с гистопатологией промежуточного риска (n = 118) БСВ составила 82% (95% ДИ 74–90), а ОВ – 97% (95% ДИ 94–100). У пациентов с бластемным вариантом НБ (n = 14) БСВ составила 79% (95% ДИ 56–100), а ОВ – 93% (95% ДИ 79–100). Пациенты с диффузной анаплазией (n = 18) имели худшие БСВ и ОВ – 61% (95% ДИ 35–88) и 72% (95% ДИ 47–97) соответственно, при этом у пациентов с очаговой анаплазией (n = 7) БСВ и ОВ составили 71% (95% ДИ 38–100) и 100% соответственно [18]. Результаты нашей работы продемонстрировали, что 3-летняя ОВ и БСВ составили 93,3% и 87,8% соответственно, 1 пациент умер от прогрессирования заболевания (эпителиальный вариант с фокусами анаплазии) и в 1 случае отмечался локальный рецидив (стромальный вариант НБ), еще 2 умерли вследствие осложнений, возникших на фоне проводимой терапии.

В 2024 г. R.L.P. Romao и соавт. опубликовали результаты исследования AREN0534, посвященного изучению пациентов с БПП с диффузной и фокальной анаплазией (n = 26) за период с 2009 по 2015 г. Авторы установили, что возраст пациентов с диффузной анаплазией статистически превышал возраст пациентов с фокальной анаплазией (4,8 года против 3,7 года; p = 0,040). У пациентов с диффузной анаплазией в 82% случаев была диагностирована III локальная стадия против 60% пациентов с фокальной анаплазией (p = 0,053). Четырехлетняя БСВ в группе пациентов с диффузной анаплазией составила 53% (95% ДИ 34–83), в то время как в группе пациентов с фокальной анаплазией этот показатель достиг 80% (95% ДИ 59–100). Восьмилетняя БСВ составила 53% для пациентов с диффузной анаплазией и 70% (95% ДИ 47–100) для пациентов с фокальной анаплазией [19].

Важно отметить, что во всех вышеуказанных исследованиях малое внимание уделено диагностике СПО у пациентов с БПП, все работы в основном направлены на оценку предоперационной ПХТ и посвящены результатам хирургического лечения. Однако в 2022 г. J.T. Turner и соавт. продемонстрировали, что в 74% случаев билатеральной НБ ассоциированы с СПО и эпигенетическими нарушениями. Основываясь на результатах своей работы авторы разработали дополнительный алгоритм диагностики СПО, предполагающий, что все пациенты с опухолевым БПП направляются на медико-генетическое консультирование (рисунок 2) [8].

 

Рисунок 2. Алгоритм диагностики СПО у пациентов с НБ [8]

Figure 2. Algorithm for diagnosing tumor predisposition syndromes in patients with nephroblastoma [8]

 

В 2023 г. A.J. Murphy и соавт. продемонстрировали генетические и эпигенетические особенности пациентов с БПП (n = 61), включенных в исследование COG AREN18B5-Q. В 25/61 (41%) случаях выявлена герминальная мутация и установлен СПО. У 5/25 пациентов выявлено 2 герминальные мутации. При исследовании 99 образцов опухолей в целях выявления постзиготического эпигенетического гиперметилирования в 11p15.5 H19/ICR1 всего в 16 образцах ткани опухоли наблюдалась нормальная сохранность импринтинга 11p15.5, у 25 (25,2%) – нейтральная потеря гетерозиготности 11p15.5 и у 58 (58,6%) – эпигенетическое гиперметилирование (потеря импринтинг центра) 11p15.5 H19/ICR1 [20]. Результаты нашей работы демонстрируют, что пациенты, имеющие одно или несколько проявлений спектра синдрома Беквита–Видемана, должны быть генетически исследованы, среди 12 случаев сохранность импринтинга 11p15.5 отмечалась только у 2 пациентов. В исследуемой когорте пациентов 2 герминальные мутации выявлены только у 1 пациента: первая мутация TRIM28, вторая – CHEK2.

В 2025 г. J. Wegert и соавт. проанализировали 129 детей с НБ с подозрением на СПО: 109/129 (84,5%) пациентов с БПП и 20/129 (15,5%) – с семейной формой НБ. Герминальные мутации выявлены у 73 (57%), эпигенетические нарушения, характерные для спектра синдромов Беквита–Видемана, – у 44 (34%) [21]. Важно отметить, что на сегодняшний день целесообразно использовать термин «Спектр синдромов Беквита–Видемана», это связано в первую очередь с различными молекулярными изменениями, затрагивающими хромосому 11p15, и мозаицизмом. В связи с чем выделяют 3 подгруппы пациентов со спектром синдромов Беквита–Видемана: пациенты с классическими проявлениями синдрома Беквита–Видемана, пациенты с изолированным избыточным ростом и пациенты, не соответствующие 2 предыдущим категориям, так называемый атипичный спектр синдромов Беквита–Видемана [22].

Современные возможности методов МГИ позволяют детально охарактеризовать спектр генетических нарушений, вовлеченных в патогенез НБ, благодаря чему в последние годы описаны новые молекулярные события, ассоциированные с развитием данного заболевания, среди которых TRIM28, CTR9 и REST. В нашей когорте у 4 пациентов выявлена мутация в гене TRIM28 и по 1 случаю – мутации в генах REST, BRCA2 и CDC73. Согласно опубликованным данным, мутации в указанных генах выявляются не более чем в 2% случаев НБ. С учетом выявления новых СПО у детей с НБ, таких как REST, TRIM28 и CTR9, в 2025 г. обновлены рекомендации по наблюдению за пациентами с НБ и СПО (таблица 5) [23].

 

Таблица 5. Предрасположенность к НБ: синдромы [23]

Table 5. Wilms tumor predisposition: emerging syndromes [23]

Ген Gene	Наследование Inheritance	Особенности* Associated feature*	Несемейные формы НБ, % Nonfamilial Wilms tumor, %	Семейные формы НБ Present in known family pedigrees with Wilms tumor	Рекомендация по наблюдению Surveillance recommendation	Возрастной диапазон наблюдения Age range for surveillance
TRIM28	Аутосомно-доминантный тип (возможно по материнской линии) Autosomal dominant (possibly maternal)	Преобладание эпителиального варианта НБ Epithelial predominant tumors	2	Да Yes	Ультразвуковое исследование почек каждые 3 мес Renal ultrasound every 3 months	От постановки диагноза до 8 лет From diagnosis until 8 years of age
REST	Аутосомно-доминантный тип Autosomal dominant	Фиброматоз десен и нейросенсорная потеря слуха Gingival fibromatosis and sensorineural hearing loss	2	Да Yes	Ультразвуковое исследование почек каждые 3 мес Renal ultrasound every 3 months	От постановки диагноза до 8 лет From diagnosis until 8 years of age
DIS3L2	Аутосомно-доминантный тип (аутосомно-рецессивный – для синдрома Перлмана) Autosomal dominant (autosomal recessive – for Perlman syndrome)	Нет (гетерозиготный) и синдром Перлмана (гомозиготный) None (heterozygous) and Perlman syndrome (homozygous)	4–7	Да (согласно тезисам на конференции) Yes (conference abstract data only)	Ультразвуковое исследование почек каждые 3 мес Renal ultrasound every 3 months	От постановки диагноза до 8 лет From diagnosis until 8 years of age
CTR9	Аутосомно-доминантный тип Autosomal dominant	Нет None	< 1	Да Yes	Ультразвуковое исследование почек каждые 3 мес Renal ultrasound every 3 months	От постановки диагноза до 8 лет From diagnosis until 8 years of age
FBXW7	Аутосомно-доминантный тип Autosomal dominant	Потенциальный риск развития других опухолей и нарушений нейроразвития Potential risk for other tumors and neurodevelopmental disorder	< 1	Нет No	Нет рекомендаций No recommendation	Нет данных No data
NYNRIN	Аутосомно-рецессивный тип Autosomal recessive	Нет None	< 1	Нет No	Нет рекомендаций No recommendation	Нет данных No data
KDM3B	Аутосомно-доминантный тип Autosomal dominant	Умственная отсталость, низкий рост и характерное лицо Intellectual disability, short stature, and characteristic facies	< 1	Нет No	Нет рекомендаций No recommendation	Нет данных No data

Примечание. ^* – часто у пациентов с СПО могут отсутствовать фенотипические особенности.

Note. ^* – associated features are often not present in patients with Wilms tumor predisposition).

 

Результаты исследования подтверждают, что пациенты с БПП имеют высокую ассоциацию с СПО, у нашей когорты пациентов в 23/29 (79,3%) случаях на основании МГИ установлен СПО, что, несомненно, является преимуществом настоящей работы, несмотря на ее ретроспективный характер.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

БПП у детей – редкое состояние, требующее мультидисциплинарного подхода к определению оптимальной тактики лечения.

Дополнительные курсы ПХТ согласно протоколу UMBRELLA SIOP-RTSG 2016 улучшают ответ на проводимую терапию в большинстве случаев в виде сокращения размеров опухолей, что, в свою очередь, повышает вероятность выполнения органосохраняющих операций в дальнейшем. Однако необходимо учитывать, что при отсутствии ответа на ПХТ или при прогрессировании заболевания в процессе лечения следует рассмотреть возможность хирургического вмешательства, учитывая высокую вероятность наличия у пациента стромального варианта НБ, обладающего химиорезистентностью.

В большинстве случаев у пациентов установлена I локальная стадия, что демонстрирует необходимость выполнения хирургического лечения в центрах, специализирующихся на педиатрической онкоурологии, с последующим проведением планового гистологического исследования экспертом в области опухолей почек у детей.

Высокая ассоциация БПП с СПО диктует необходимость медико-генетического консультирования пациентов и проведения МГИ в объеме, достаточном для верификации/исключения СПО, с последующим генетическим обследованием членов семьи и планированием персонализированной стратегии динамического наблюдения, принимая во внимание повышенный риск развития вторых новообразований.

В исследуемой когорте пациентов установлена корреляция между гистологическим вариантом НБ и СПО. У пациентов с синдромом, ассоциированным с мутациями гена WT1, преобладает стромальный вариант НБ. В то же время у пациентов с синдромом, ассоциированным с мутациями гена TRIM28, чаще встречается эпителиальный вариант НБ. Наконец, у пациентов со спектром синдромов Беквита–Видемана преимущественно наблюдается регрессивный вариант НБ.

Медиана возраста на момент постановки диагноза у пациентов с СПО в исследуемой группе меньше, чем у пациентов без СПО – 25 мес против 30 мес, что подтверждает факт о более раннем дебюте НБ в группе пациентов, имеющих предрасположенность к развитию опухолей.

Пациентам с БПП с изолированной гемигипертрофией, изолированным избыточным ростом или неполным фенотипом, характерным для синдрома Беквита–Видемана, а также пациентам с БПП, зачатым при помощи экстракорпорального оплодотворения, необходимо выполнение МГИ MS-MLPA для исключения спектра синдрома Беквита–Видемана.

Полученные в настоящем исследовании данные подчеркивают необходимость дальнейшего изучения молекулярных и клинико-биологических особенностей БПП у детей и включения таких пациентов в многоцентровые клинические исследования. Исследования, фокусирующиеся на понимании генетических и эпигенетических механизмов, лежащих в основе патогенеза БПП у детей, позволят получить более глубокое понимание патофизиологии этого заболевания.

ВКЛАД АВТОРОВ

Все авторы внесли равнозначный вклад.

AUTHOR CONTRIBUTIONS

The all authors made an equal contribution.

ЭТИЧЕСКАЯ ЭКСПЕРТИЗА

В данном ретроспективном исследовании использованы деперсонифицированные данные пациентов, поэтому оно не требовало одобрения этическим комитетом. Законные представители пациентов подписали информированное добровольное согласие на участие в исследовании и публикацию своих данных и данных своих детей.

ETHICS REVIEW

Ethical approval was not required for this retrospective study, as only anonymized patient data were used. Compliance with patient rights and principles of bioethics. The official representatives of the patients signed an informed consent to investigation and the publication of their data and data of their children.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Исследование проведено без спонсорской поддержки.

FUNDING

The study was performed without external funding.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

CONFLICT OF INTEREST

The authors declare no conflict of interest.

About the authors

G. B. Sagoyan

The N.N. Blokhin National Medical Research Centre of Oncology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: sagoyan-garik@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7846-3473

Researcher, Pediatric Oncologist of Pediatric Oncology Department No. 1 (Chemotherapy of Tumors of Thoracoabdominal Localization) of the Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology named after Academician of the Russian Academy of Medical Sciences L.A. Durnov

Russian Federation, Moscow

A. M. Mitrofanova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: sagoyan-garik@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9788-0504
Russian Federation, Moscow

A. M. Suleymanova

The N.N. Blokhin National Medical Research Centre of Oncology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: sagoyan-garik@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5489-1879
Russian Federation, Moscow

V. V. Semenova

The N.N. Blokhin National Medical Research Centre of Oncology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: sagoyan-garik@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9705-1001
Russian Federation, Moscow

M. V. Rubanskaya

The N.N. Blokhin National Medical Research Centre of Oncology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: sagoyan-garik@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1016-539X
Russian Federation, Moscow

N. V. Gegeliya

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: sagoyan-garik@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6208-6557
Russian Federation, Moscow

P. A. Kerimov

The N.N. Blokhin National Medical Research Centre of Oncology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: sagoyan-garik@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3225-1109
Russian Federation, Moscow

S. R. Varfolomeeva

The N.N. Blokhin National Medical Research Centre of Oncology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: sagoyan-garik@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6131-1783
Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files