Email this article Fusariosis in immunocompromised pediatric patients: results of a single-center study
- Authors: Solopova G.G.1, Suvorova N.V.1, Vereshchagina A.O.1, Markova Z.V.1, Voropaev A.D.1, Kozhushnaya O.S.1, Satsuk A.V.1, Novichkova G.A.1
-
Affiliations:
- The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation
- Issue: Vol 24, No 4 (2025)
- Pages: 122-133
- Section: ORIGINAL ARTICLES
- Submitted: 03.12.2025
- Accepted: 29.01.2026
- Published: 29.01.2026
- URL: https://hemoncim.com/jour/article/view/1061
- DOI: https://doi.org/10.24287/j.1061
- EDN: https://elibrary.ru/RUCFQH
- ID: 1061
Cite item
Full Text
Abstract
Over the past two decades, the incidence of rare invasive mycoses, including fusariosis, has increased. Fusariosis remains diagnostically challenging and is associated with high mortality. Here, we present the results of a retrospective-prospective single-center study conducted between 01.01.2013 and 01.11.2025 at the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation. The study aimed to evaluate the clinical characteristics, diagnostic performance, and treatment outcomes of immunocompromised children with fusariosis. It included 16 patients (10 males and 6 females), the median age was 11.5 years (range 2.5–16.0). Hematological malignancies were present in 70% of the cases; primary immunodeficiency, aplastic anemia, osteosarcoma, and systemic lupus erythematosus were less common. Fusariosis developed after chemotherapy (n = 9), hematopoietic stem cell transplantation (n = 4), or immunosuppressive therapy (n = 3). The major risk factors included severe neutropenia and corticosteroid use (87.5%). Disseminated disease occurred in 50% of the patients, localized fusariosis was diagnosed in 40% of the patients, and isolated fungemia was reported in one case. The most frequently affected sites were skin/soft tissues (50%), paranasal sinuses (50%), and lungs (43.75%). Parenchymal organs, bones and eyes were involved less often. The main pathogens were Fusarium solani (n = 6) and Fusarium proliferatum (n = 5), followed by Fusarium oxysporum, Fusarium verticilioides, and Fusarium petroliphilum. Seven patients developed invasive fungal co-infections with Aspergillus flavus (n = 4), Rhizopus spp. (n = 1), Scedosporium aurantiacum (n = 1) and Candida glabrata (n = 1) which was associated with increased mortality. First-line therapy included lipid formulations of amphotericin B (81%) and voriconazole (56%); combination therapy was used in 62.5% of the cases. Fourteen patients achieved a rapid partial response (the median time to response was 21 days), which correlated with favorable outcomes: all these patients were cured and had significantly higher overall survival. In the entire cohort, the 6-week survival was 81%, the overall survival was 69%. The study demonstrated the effectiveness of timely diagnosis and specific therapy for invasive fusariosis in the most vulnerable category of immunocompromised children.
Full Text
Инвазивные грибковые инфекции (ИГИ) являются значимой причиной инфекционной заболеваемости и смертности пациентов с онкогематологическими заболеваниями. Увеличение частоты развития ИГИ, вызванных плесневыми грибами, ассоциировано как с основными патогенами – Aspergillus spp., так и с редкими – Mucormycetes, Fusarium spp., Scedosporium spp. и др. Грибы Fusarium spp. относятся к одному из наиболее крупных и таксономически сложных родов микроскопических грибов, включающему более 300 филогенетических видов, объединенных в более чем 20 видовых комплексов: Fusarium solani, Fusarium oxysporum, Fusarium fujikuroi и др. (таблица 1) [1, 2]. Виды Fusarium spp., наиболее часто ассоциированные с инвазивными формами ИГИ, относятся к комплексам Fusarium solani (50%) и Fusarium oxysporum (20%). Fusarium spp. широко распространены в окружающей среде, в первую очередь в воздухе, на земле и растениях. Основными механизмами инфицирования являются аэрогенный – ингаляция конидий грибов из воздуха и контактный – вследствие прямой инокуляции через травмированные кожно-слизистые поверхности или путем инфицирования инородных устройств жизнеобеспечения, в том числе центральных венозных катетеров (ЦВК). Для грибов рода Fusarium характерна тропность к эндотелию сосудов с последующей ангиоинвазией, развитием микротромбозов и некроза тканей. Среди факторов вирулентности – продукция протеаз и образование микотоксинов [3].
Таблица 1
Основные комплексы и виды Fusarium spp.
Table 1
Main complexes and species of Fusarium spp.
Видовой комплекс Fusarium solani Fusarium solani species complex | Видовой комплекс Fusarium oxysporum Fusarium oxysporum species complex | Видовой комплекс Fusarium fujikuroi Fusarium fujikuroi species complex | Видовой комплекс Fusarium incarnatum-equiseti Fusarium incarnatum-equiseti species complex | Видовой комплекс Fusarium chlamydosporum Fusarium chlamydosporum species complex | Видовой комплекс Fusarium dimerum Fusarium dimerum species complex |
F. falciparum | F. oxysporum | F. acutatum | F. incarnatum | F. chlamydosporum | F. dimerum |
F. keratoplasticum | Без названия Unnamed | F. anthophilum | F. equiseti | F. delphinoides | |
F. lichenicola | F. andiyazi | Без названия Unnamed | F. penzigii | ||
F. petroliphilum | F. fujikuroi | ||||
F. pseudensiforme | F. nugamai | ||||
F. proliferatum | |||||
F. verticillioides |
Клинические проявления фузариоза могут варьировать от поверхностных поражений, чаще развивающихся у иммунокомпетентных пациентов, до тяжелых инвазивных и диссеминированных форм, характерных преимущественно для иммунокомпрометированных пациентов [4]. Наиболее частой формой поверхностного фузариоза является кератит, развивающийся после травмы глаза растительным материалом либо при использовании контаминированных контактных линз. Клинически проявляется болевым синдромом, инфильтратом с серовато-белым налетом, гиперемией окружающих тканей, нередко сопровождается перфорацией роговицы [5]. Онихомикоз и дерматомикоз относятся к поверхностным формам фузариоза с крайне низким риском диссеминации [6]. При инвазивных и диссеминированных формах фузариоза могут отмечаться фебрильная лихорадка, поражение придаточных пазух носа (ППН), легких, глаз, центральной нервной системы, а также других органов и тканей. Наиболее характерной особенностью является поражение кожи с формированием локального целлюлита и/или болезненных папулезных элементов с центральной зоной некроза (рисунок 1). Развитие инвазивного диссеминированного фузариоза ассоциировано с высокой летальностью, доходящей до 70%, особенно при наличии длительной нейтропении [7].
Рисунок 1
А – поражение кожи и мягких тканей с центральной зоной некроза; Б – диссеминированная сыпь при фузариозе
Figure 1
A – skin and soft tissue involvement with the central area of necrosis; Б – disseminated rash in fusariosis
Диагностика фузариоза зависит от клинических проявлений и включает микробиологические, гистопатологические, молекулярные методы исследований, а также визуализацию пораженных органов и тканей. Характерной особенностью фузарий является способность к гематогенной диссеминации и развитию фунгемии, в связи с чем важным методом диагностики является гемокультивирование. Повышение чувствительности данного метода возможно при его проведении в случае развития фебрильной нейтропении и/или диссеминированного кожного поражения в соответствии с принципами, аналогичными алгоритму диагностики кандидемии:
- не менее чем двукратное исследование в течение суток;
- соответствие объема исследуемой крови весу ребенка: от 2 до 12 кг – 2–6 мл/сут, от 12 до 36 кг – 20 мл/сут, от 40 кг – не менее 40 мл/сут;
- при высоком риске фузариоза исследование крови может быть ежедневным;
- период инкубации не менее 5–7 дней;
- обязательная идентификация возбудителя [8].
Идентифицировать грибы рода Fusarium не представляет затруднений – в мазке положительной гемокультуры, окрашенном по Граму, будут выявлены типичные веретеновидные слегка изогнутые макроконидии, напоминающие форму банана или полумесяца, с поперечными перегородками и характерными заострениями на верхушках (рисунки 2, 3). Дальнейшая идентификация до вида возможна при проведении матрично-активированной лазерной ионизационно-десорбционной времяпролетной масс-спектрометрии либо молекулярных методов исследований. При подозрении на поражение легких, ППН или других органов показаны проведение визуализации с помощью компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ), ультразвукового исследования (УЗИ) и осмотр глазного дна. Необходимо отметить, что изменения внутренних органов не имеют специфичных для фузариоза признаков: на КТ органов грудной клетки могут быть выявлены очаги инфильтрации легких с паттернами, характерными для других инвазивных микозов – симптом «гало», серпа; на КТ ППН – признаки синусита с возможной деструкцией костных структур; на МРТ внутренних органов – формирование абсцессов (рисунки 4–6). В целях дифференциальной диагностики с другими видами ИГИ в зависимости от выявленных поражений показано выполнение инвазивных методов исследований – бронхоскопии с проведением бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), пункции или биопсии пораженных тканей. Дальнейшая диагностика полученных субстратов может включать микроскопические методы (с окраской калькофлуором белым, лактофенолом), культуральные, гистологические (с окраской по Грокотту, PAS), молекулярные методы исследований (рисунок 7). Дополнительно при исследовании жидкости БАЛ могут быть выявлены положительные значения метаболита клеточной стенки грибов – галактоманнана [9]. При установлении диагноза фузариоза показано незамедлительное начало терапии. Препаратами, однозначно рекомендованными для лечения иммунокомпрометированных пациентов, являются вориконазол, липосомальная или липидная формы амфотерицина В. В начале терапии с учетом времени, необходимого для достижения терапевтической концентрации вориконазола в крови, может быть рекомендовано проведение комбинированной терапии. В дополнение к противогрибковой терапии рекомендованы удаление некротизированных тканей при локальных видах поражения, ЦВК при развитии фунгемии, модификация режимов иммуносупрессивной и химиотерапии (ХТ) и в случае нейтропении – назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора [9–11].
Рисунок 2
Характерные для Fusarium spp. макроконидии: А – мазок гемокультуры (окраска по Граму, световая микроскопия, ×100, иммерсия); Б – мазок культуры гриба (окраска лактофенолом хлопковым синим, световая микроскопия, ×100)
Figure 2
Macroconidia typical of Fusarium spp.: A – a smear of blood culture (Gram staining, light microscopy, ×100, immersion); Б – a smear of fungal culture (lactophenol cotton blue staining, light microscopy, ×100)
Рисунок 3
Культура Fusarium oxysporum на питательной среде Сабуро (культивирование в течение 24 ч при 37°С) – типичные белые колонии с быстрорастущим ватообразным мицелием
Figure 3
Fusarium oxysporum culture in the Saburo medium (culturing for 24 hours at 37°С) – typical white colonies with fast-growing cotton-like mycelium
Рисунок 4
МРТ: очаг поражения печени
Figure 4
Magnetic resonance tomography (MRI): a hepatic lesion
Рисунок 5
МРТ: очаги поражения мягких тканей
Figure 5
MRI: soft-tissue lesions
Рисунок 6
КТ: поражение легких
Figure 6
Computed tomography: lung involvement
Рисунок 7
Флуоресцентная микроскопия с окраской калькофлуором белым (×100, иммерсия)
Figure 7
Fluorescent microscopy with calcofluor white staining (×100, immersion)
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В представленное моноцентровое ретроспективно-проспективное исследование были включены пациенты, получавшие лечение в ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России (Центр) в период с 01.01.2013 по 01.11.2025 с установленным диагнозом фузариоза. Для инструментальной диагностики фузариоза пациентам проводили КТ органов грудной клетки, ППН, УЗИ, МРТ органов брюшной полости и головного мозга, фибробронхоскопию с БАЛ, биопсию ППН, кожи и других органов в зависимости от локализации. Для диагностики фунгемии проводили гемокультивирование – исследование образцов крови из ЦВК в случае развития фебрильной лихорадки, гипотермии, озноба и/или нестабильности гемодинамики либо диссеминированного поражения кожи и мягких тканей в соответствии с принятым в Центре алгоритмом эмпирической противомикробной терапии [12]. Для культивирования грибов рода Fusarium использовали следующие виды флаконов: педиатрические BD BACTECTM Peds PLUS, BacT/ALERT, Юнона® LABSTAR (преимущественно для детей до 3 лет), аэробные BD BACTECTM PLUS Aerobic F, Bact/ALERT FA Aerobic, Юнона® LABSTAR (для детей старше 3 лет). Флаконы с кровью инкубировали в автоматических гемокультиваторах BD BACTEC, BacT/ALERT, Юнона® в течение 5–7 дней. При индикации положительной гемокультуры производили микроскопическое исследование с окраской по Граму и при обнаружении грибов рода Fusarium в мазке крови незамедлительно начинали целенаправленную противогрибковую терапию. При получении образцов биологических субстратов (жидкость БАЛ, содержимое ППН, биоптаты и др.) готовили препараты в просветляющей жидкости (10% раствор гидроксида калия в 10% водном растворе глицерина) с добавлением флуоресцирующего калькофлуора белого и просматривали в люминесцентном микроскопе. Выявление типичных макроконидий позволяло установить диагноз инвазивного фузариоза, тогда как обнаружение мицелия – тонкого, септированного и ветвящегося под острым углом, требовало дифференциальной диагностики с аспергиллезом. Для получения культур грибов проводили посев биологического материала на кровяной агар и Сабуро, культивировали при температурах 25оС и 37оС. При выявлении роста грибов дальнейшую идентификацию проводили с помощью матрично-активированной лазерной ионизационно-десорбционной времяпролетной масс-спектрометрии, в одном случае при выявлении мицелия и отсутствии роста культуры проводили молекулярную диагностику с помощью амплификации и секвенирования по Сэнгеру. Определение чувствительности к амфотерицину В и вориконазолу проводили с помощью Е-тестов (BioMerieux). Гистологические исследования проводили после фиксации биопсийного материала формалином и изготовления из парафиновых блоков срезов толщиной 4 мкм. Для выявления мицелия грибов в тканях окраску срезов проводили методами PAS и Гомори–Грокотта. Диагноз фузариоза устанавливали в соответствии с критериями Европейской организации по изучению и лечению рака [13].
Статистический анализ данных выполнялся с использованием пакета программ Microsoft Office Excel 2010 и Statistica 10.1 (StatSoft, lnc., США). Описательная статистика количественных признаков представлена медианами и квартилями – в формате Ме (Ql; Q3). Описательная статистика качественных признаков – абсолютными и относительными частотами. Для сравнения двух несвязанных групп по количественным признакам применялся тест Манна–Уитни. Сравнение несвязанных групп по качественным признакам проводили с использованием точного критерия Фишера. При проверке гипотез статистически значимыми результаты считались при достигнутом уровне значимости р < 0,05. Анализ выживаемости проводили по методу Каплана–Майера с построением графических кривых. Для сравнения кривых выживаемости использовали непараметрический критерий log-rank.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В Центре за период 01.01.2013–01.11.2025 диагноз фузариоза был установлен у 16 пациентов: 10 мальчиков и 6 девочек с медианой возраста 11,5 (2,5–16,) лет. Наиболее часто фузариоз развивался у пациентов с гемобластозами (n = 11; 68,75%), реже – при первичных иммунодефицитных синдромах (n = 2; 12,5%), сверхтяжелой апластической анемии (n = 1; 6,25%), остеогенной саркоме (n = 1, 6,25%) и системной красной волчанке (n = 1; 6,25%). Все пациенты находились на различных этапах от проведения ХТ (81,25%) или иммуносупрессивной терапии (18,75%). Развитие фузариоза после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) отмечалось у 4 (25%) пациентов, преимущественно на поздних сроках от проведения ТГСК – 40, 248, 413, 532 дней (медиана – 330 дней). При анализе факторов риска установлено, что у подавляющего большинства пациентов (n = 14; 87,5%) наблюдалась нейтропения (уровень гранулоцитов < 0,5 × 109/л) с медианой длительности 56 (25–166) дней и проводилась терапия глюкокортикостероидами. На момент развития фузариоза 14 пациентов получали противогрибковую терапию – микафунгином (n = 6), вориконазолом (n = 5), флуконазолом (n = 2) и липидной формой амфотерицина В (n = 1). Развитие диссеминированного фузариоза отмечалось у 8 (50%) пациентов, локализованного – у 7 (43,75%) и в 1 случае наблюдалась изолированная фунгемия вследствие развития катетер-ассоциированной инфекции кровотока. При оценке частоты вовлечения различных органов и тканей установлено, что наиболее часто отмечалось поражение кожи и мягких тканей (50%), ППН (50%) и легких (43,75%), реже – паренхиматозных органов (12%), костей, мышц и глаз (по 6,25%). Поражение кожи и мягких тканей в 87,5% случаев отмечалось при диссеминированном фузариозе и только у 1 пациента – при локальном (таблица 2). Субстратами для проведения диагностики явились биоптаты пораженных тканей (75%), кровь (31,25%) и жидкость БАЛ (25%). Микологическое культуральное исследование было результативным в 93,75% случаев (n = 15) с идентификацией Fusarium solani (n = 5), Fusarium proliferatum (n = 5), Fusarium oxysporum (n = 3), Fusarium verticilioides (n = 1) и Fusarium petroliphilum + Fusarium solani (n = 1). У 8 из 15 пациентов определяли чувствительность к противогрибковым препаратам: в 5 (62,5%) случаях выявлена устойчивость к вориконазолу, в 2 (25%) – к амфотерицину В. Достоверной ассоциации между устойчивостью in vitro и in vivo получено не было – у пациента с минимальной ингибирующей концентрацией (МИК) ≥32 к обоим препаратам было достигнуто излечение. Реже подтверждение диагноза было проведено с помощью следующих методов исследования: гистологического (89%), иммунофлуоресцентной микроскопии (84,6%), гемокультивирования (31,25%), молекулярно-генетического (18,75%). У пациентов с поражением легочной ткани в 57% случаев выявляли положительный галактоманнан. У 7 (43,75%) пациентов отмечалось развитие сочетанных микозов – вероятного аспергиллеза (Aspergillus flavus, n = 4), доказанного мукормикоза (Rhizopus spp., n = 1), скедоспориоза (Scedosporium aurantiacum, n = 1) и кандидемии (Candida glabrata, n = 1). При анализе данной группы пациентов было выявлено, что развитие сочетанного микоза ассоциировано с более высоким уровнем летальности (рисунок 8). Основными препаратами целенаправленной терапии были липидная или липосомальная формы амфотерицина В (75%) и вориконазол (56,25%). Терапию проводили в следующих режимах: липидная/липосомальная формы амфотерицин В в комбинации с вориконазолом (n = 6), изавуконазолом (n = 3) и позаконазолом (n = 1); монотерапия вориконазолом (n = 3) либо амфотерицином В (n = 3). Четырем пациентам был проведен оперативный этап лечения с медианой периода до операции 32 (0–62) дня в объеме витрэктомии (n = 1) и синусотомии с резекцией некротизированных тканей (n = 4). Из 5 пациентов с инфекцией кровотока 4 был удален ЦВК с медианой периода от развития фунгемии 16 (7–24) дней. Из 4 пациентов с удаленным ЦВК живы 3, пациент без удаления ЦВК умер. В целях сокращения периода агранулоцитоза и глубины иммуносупрессии проводили модификацию режимов ХТ (n = 7), стимуляцию гранулоцитопоэза гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (n = 6) и трансфузии донорской гранулоцитарной взвеси (n = 5). Достоверных различий выживаемости пациентов, получивших заместительные трансфузии донорских гранулоцитов, выявлено не было. Из 16 пациентов у 14 (87,5%) отмечался парциальный ответ на проводимую терапию, медиана периода достижения составила 21 (7–40) день. Анализ данной группы пациентов продемонстрировал значимость достижения раннего парциального ответа как предиктора благоприятного исхода: у всех пациентов отмечалось излечение фузариоза, уровень общей выживаемости был достоверно выше (рисунок 9). При анализе результатов терапии пациентов с диссеминированными формами фузариоза было установлено, что общая выживаемость составила 87 ± 12%, а 4 (37,5%) пациентам провели аллогенную ТГСК. Во всей группе пациентов 6-недельная и общая выживаемость составили 81% и 69% соответственно (рисунки 10, 11). Пять пациентов умерли от развития полиорганной недостаточности на сроках 13, 27, 27, 116, 266 дней от диагностики фузариоза.
Таблица 2
Сводные данные по пациентам, включенным в исследование
Table 2
Summary characteristics of patients included in the study
Пациент Patient | Возраст, годы/пол Age, years/sex | Основной диагноз Main diagnosis | Дата постановки диагноза фузариоза Date of diagnosis of fusariosis | Локализация поражения Site of involvement | Микологическая диагностика Mycological diagnosis | Терапия Therapy | Операция Surgery | Удаление ЦВК CVC removal | Исход Outcome | ||||
Калькофлуор белый Calcofluor white | Культура Culture | Галактоманнан Galactomannan | Идентификация культуры грибов Identification of fungal culture | МИК А/В MIC A/V | |||||||||
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 |
№1 | 11/женский 11/female | Острый лимфобластный лейкоз Acute lymphoblastic leukemia | 07.2013 | ППН, легкие, кожа, мягкие ткани, глаза (эндофтальмит) Paranasal sinuses, lungs, skin, soft tissues, eyes (еndophthalmitis) | Нет No | + | + | Fusarium solani + Aspergillus flavus | – | А + В A + V | Витрэктомия, синусотомия Vitrectomy, sinusotomy | – | Жива Alive |
№2 | 6/мужской 6/male | Острый лимфобластный лейкоз, рефрактерный рецидив Acute lymphoblastic leukemia, refractory relapse | 11.2015 | Легкие, кожа, мягкие ткани Lungs, skin, soft tissues | Нет No | + | Нет No | Fusarium solani (кровь) Fusarium solani (blood) | – | А + В A + V | – | Да Yes | Умер Died |
№3 | 12/мужской 12/male | Остеогенная саркома Osteogenic sarcoma | 10.2018 | Легкие Lungs | – | + | – | Fusarium oxysporum (кровь) Fusarium oxysporum (blood) | – | В V | – | Да Yes | Жив Alive |
№4 | 11/мужской 11/male | Острый лимфобластный лейкоз, рефрактерный Acute lymphoblastic leukemia, refractory | 10.2018 | ППН Paranasal sinuses | + | + | Нет No | Fusarium proliferatum + Aspergillus flavus | – | А + В A + V | Синусотомия Sinusotomy | – | Жив Alive |
№5 | 4/женский 4/female | Апластическая анемия Aplastic anemia | 05.2019 | ППН Paranasal sinuses | + | + | Нет No | Fusarium solani + Rhizopus spp. | 1,5/32 | А + П A + P | Синусотомия Sinusotomy | – | Умерла Died |
№6 | 9/женский 9/female | Первичный иммунодефицит Primary immunodeficiency | 10.2019 | ППН, печень, почки, кожа, мягкие ткани Paranasal sinuses, liver, kidneys, skin, soft tissues | + | + | Нет No | Fusarium oxysporum (кровь, биоптат) Fusarium oxysporum (blood, biopsy material) | 1,5/32 | А + В A + V | – | Да Yes | Жива Alive |
№7 | 15/мужской 15/male | Острый лимфобластный лейкоз Acute lymphoblastic leukemia | 08.2022 | Легкие Lungs | + | + | + | Fusarium solani + Aspergillus flavus | – | А + И A + I | – | – | Умер Died |
№8 | 17/мужской 17/male | Острый лимфобластный лейкоз Acute lymphoblastic leukemia | 10.2022 | ППН Paranasal sinuses | + | + | + | Fusarium proliferatum + Scedosporium aurantiacum | – | А A | – | – | Умер Died |
№9 | 16/мужской 16/male | Острый лимфобластный лейкоз Acute lymphoblastic leukemia | 09.2022 | Кожа, мышцы, кости Skin, muscles, bones | + | + | Нет No | Fusarium petroliphilum, Fusarium solani (кровь) Fusarium petroliphilum, Fusarium solani (blood) | >32/>32 | А + В A + V | – | Да Yes | Жив Alive |
№10 | 8/женский 8/female | Миелодиспластический синдром, острый лимфобластный лейкоз Myelodysplastic syndrome, acute lymphoblastic leukemia | 02.2024 | Кожа, мягкие ткани Skin, soft tissues | + | + | Нет No | Fusarium proliferatum | 0,5/1 | А + И A + I | – | – | Жива Alive |
№11 | 16/женский 16/female | Системная красная волчанка Systemic lupus erythematosus | 02.2024 | ППН, легкие Paranasal sinuses, lungs | – | + | + | Fusarium proliferatum + Aspergillus flavus | 0,2/0,5 | В V | – | – | Жива Alive |
№12 | 10/мужской 10/male | Острый лимфобластный лейкоз Acute lymphoblastic leukemia | 05.2024 | Легкие, печень, кожа Lungs, liver, skin | + | + | Нет No | Fusarium verticilioides | – | А + В A + V | – | – | Жив Alive |
№13 | 15/мужской 15/male | Острый лимфобластный лейкоз, рефрактерный рецидив Acute lymphoblastic leukemia, refractory relapse | 05.2024 | Кровь (фунгемия) Blood (fungemia) | – | + | – | Fusarium proliferatum + Candida glabrata | 0,75/32 | В V | – | Нет No | Умер Died |
№14 | 17/женский 17/female | Острый лимфобластный лейкоз Acute lymphoblastic leukemia | 07.2024 | ППН Paranasal sinuses | + | + | Нет No | Fusarium solani | 0,125/32 | А A | Синусотомия Sinusotomy | – | Жива Alive |
№15 | 7/мужской 7/male | Острый лимфобластный лейкоз Acute lymphoblastic leukemia | 10.2024 | Изолированное поражение мягких тканей Isolated involvement of soft tissues | + | – | Нет No | Fusarium spp. (сиквенс) Fusarium spp. (sequence) | – | А A | – | – | Жив Alive |
№16 | 2/мужской 2/male | Первичный иммунодефицит Primary immunodeficiency | 02.2025 | ППН, легкие, кожа, мягкие ткани Paranasal sinuses, lungs, skin, soft tissues | – | + | Нет No | Fusarium oxysporum | 32/2 | А + И A + I | – | – | Жив Alive |
Примечание. А – амфотерицин В; В – вориконазол; П – позаконазол; И – изавуконазол.
Notes. A – amphotericin B; V – voriconazole; P – posaconazole; I – isavuconazole; MIC – minimum inhibitory concentration; CVC – central venous catheter.
Рисунок 8
Сравнение общей выживаемости пациентов с фузариозом и сочетанным микозом
Figure 8
Comparison of the overall survival of the patients with fusariosis and those with mixed fungal infections
Рисунок 9
Сравнение общей выживаемости пациентов при достижении парциального ответа
Figure 9
Comparison of the overall survival of the patients after achieving partial response
Рисунок 10
Шестинедельная выживаемость пациентов с фузариозом
Figure 10
The 6-week survival of the patients with fusariosis
Рисунок 11
Общая выживаемость пациентов с фузариозом
Figure 11
The overall survival of the patients with fusariosis
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
Инвазивный фузариоз является редким, но зачастую фатальным видом ИГИ, в первую очередь у пациентов с такими факторами риска, как длительная нейтропения, проведение ХТ, ТГСК и терапии глюкокортикостероидами. Аналогично данным международных публикаций развитие фузариоза преимущественно отмечалось у пациентов с гемобластозами [4, 14, 15]. В 60% эпизодов фузариоз развивался на фоне предшествующей терапии флуконазолом или эхинокандинами, что связано с природной резистентностью фузарий к данным препаратам [1, 3]. Несмотря на то, что фузариоз является редкой ИГИ, необходимо помнить о клинических проявлениях – диссеминированном поражении кожи с развитием некротических изменений в центре элементов, вовлечении других органов и тканей, а также возможности инфицирования ЦВК и развития инфекции кровотока [16, 17]. Так, наиболее частыми проявлениями инвазивного фузариоза у наших пациентов были фебрилитет с поражением кожи (в 87,5% случаев при диссеминации процесса), ППН и легких, реже – паренхиматозных органов, костно-мышечной системы, глаз; у 1 пациента – катетер-ассоциированной инфекции кровотока. В связи с крайне неблагоприятным прогнозом при развитии фузариоза у иммунокомпрометированных больных необходимо своевременное выполнение визуализации, инвазивной диагностики и проведение микробиологических исследований в соответствии с российскими и международными алгоритмами [1, 8–11, 18]. В отличие от других плесневых грибов при диссеминированном фузариозе зачастую развивается фунгемия, что значительно упрощает диагностику [1, 19]. Так, положительные гемокультуры у пациентов с диссеминированным фузариозом были выявлены в 50% случаев. Наиболее эффективными методами для подтверждения фузариоза в нашем исследовании явились культуральные (93,75%), микроскопические (85,7%) и молекулярные (100%) исследования биологического материала, в 87,5% случаев полученного благодаря проведению инвазивных манипуляций – биопсии и бронхоскопии. Развитие фузариоза у пациентов Центра наиболее часто было ассоциировано с Fusarium solani (40%) и Fusarium proliferatum (33%), что коррелировало с данными публикаций [4, 7, 9, 10, 20]. Грибы рода Fusarium зачастую демонстрируют широкую вариабельность чувствительности – многие изоляты имеют высокие значения МИК к азолам и полиенам. У 8 пациентов нашего исследования проводили определение чувствительности к противогрибковым препаратам: в 62,5% была выявлена устойчивость к вориконазолу, в 25% – к амфотерицину В, однако, как и в ряде исследований, корреляции между высокими значениями МИК in vitro и выживаемостью пациентов получено не было [1, 7, 21]. В соответствии с международными рекомендациями основными препаратами выбора являлись липидная/липосомальная формы амфотерицина В и вориконазол [9–11]. Препаратом резерва является позаконазол, однако на сегодняшний день в России отсутствуют таблетированная и внутривенная формы, а прием пероральной суспензии у детей сопряжен с крайне вариабельной концентрацией препарата в крови. По аналогии с рекомендациями по терапии взрослых пациентов препаратом резерва может являться изавуконазол, показаниями для назначения которого могут служить необходимость высокой биодоступности в ЦНС и в отличие от вориконазола – полиорганная недостаточность, отсутствие необходимости проведения терапевтического мониторинга [21]. Ввиду возможной природной резистентности фузарий и неблагоприятного прогноза 62,5% пациентам проводили комбинированную противогрибковую терапию, что коррелировало с достаточно распространенной международной практикой [4, 7, 9–11, 14, 22]. Удаление ЦВК при развитии инфекции кровотока является важным аспектом терапии, однако в связи с малочисленностью группы пациентов достоверные различия выживаемости в нашем исследовании продемонстрированы не были. Значимыми прогностическими факторами благоприятного исхода явились достижение парциального ответа (общая выживаемость 79 ± 11%) и отсутствие сочетанной ИГИ (общая выживаемость 89 ± 10%). Отличительной особенностью нашего исследования явился высокий уровень общей выживаемости в сравнении с данными публикаций [1, 4, 7, 19]. Так, ассоциации диссеминированной формы фузариоза с неблагоприятным исходом выявлено не было, общая выживаемость данной группы пациентов составила 87 ± 12%. Шестинедельная и общая выживаемость всех пациентов составила 81% и 69% соответственно.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Инвазивный фузариоз у в детской гематологии/онкологии является редким осложнением, развитие которого сопряжено с высоким уровнем летальности. Однако наличие настороженности врачей гематологов-онкологов, внедрение современного алгоритма микологической диагностики и раннего назначения комплексной терапии являются залогом успешного лечения фузариоза у иммунокомпрометированных пациентов [23].
Этическая экспертиза
Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Ethics review
The study was approved by the Independent Ethics Committee and the Scientific Council of the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation.
Источник финансирования
Данное исследование не имело финансовой поддержки от сторонних организаций.
Funding
No funding was received for this study.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.
Conflict of interest
The authors confirm that there is no conflict of interest to declare.
Вклад авторов
Г.Г. Солопова: определение концепции, работа с данными и анализ данных, разработка методологии, администрирование проекта, руководство и обеспечение исследования, визуализация, валидация, написание рукописи;
Н.В. Суворова, А.О. Верещагина, О.С. Кожушная, А.В. Сацук: проведение исследования;
Ж.В. Маркова: проведение исследования, визуализация;
А.Д. Воропаев: проведение исследования, программное обеспечение;
Г.А. Новичкова: обеспечение исследования, руководство исследованием.
Author contributions
G.G. Solopova: article conception, data handling and analysis, development of methodology, project administration, supervision and provision of resources, visualization, validation, manuscript writing;
N.V. Suvorova, A.O. Vereshchagina, O.S. Kozhushnaya, A.V. Satsuk: conduction of the study;
Zh.V. Markova: conduction of the study, visualization;
A.D. Voropaev: conduction of the study, software;
G.A. Novichkova: provision of resources, supervision of the study.
About the authors
Galina G. Solopova
The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Author for correspondence.
Email: galina.solopova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-1680-7269
Cand. Med. Sci., Deputy Chief Physician for Infection Control, Head of Infection Control Unit
Russian Federation, MoscowN. V. Suvorova
The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Email: galina.solopova@dgoi.ru
ORCID iD: 0009-0009-6291-8849
Russian Federation, Moscow
A. O. Vereshchagina
The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Email: galina.solopova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0001-5606-4335
Russian Federation, Moscow
Zh. V. Markova
The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Email: galina.solopova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0003-4165-4329
Russian Federation, Moscow
A. D. Voropaev
The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Email: galina.solopova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-6431-811X
Russian Federation, Moscow
O. S. Kozhushnaya
The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Email: galina.solopova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-1631-6195
Russian Federation, Moscow
A. V. Satsuk
The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Email: galina.solopova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0003-3293-2008
Russian Federation, Moscow
G. A. Novichkova
The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Email: galina.solopova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-2322-5734
Russian Federation, Moscow
References
- Nucci М., Anaissie Е. Invasive fusariosis. Clin Microbiol Rev 2023;36(4): e0015922.
- Al-Hatmi A.M., Hagen F., Menken S.B.J., Meis J., de Hoog G.S. Global molecular epidemiology and genetic diversity of Fusarium, a significant emerging human opportunist from 1958 to 2015. Emerg Microbes Infect 2016;5(12):e33
- Dignani M.C., Anaissie E. Human fusariosis. Clin Microbiol Infect. 2004;10(1):67–75.
- Carlesse F., da Silva A., Sztajnbok J., Litivinov N., Peron K., Otsuka M. et al. Landscape of invasive fusariosis in pediatric cancer patients: result of a multicenter observational study from Latin America. Open Forum Infect Dis 2024;11(6):1–7.
- Szaliński M., Zgryzniak A., Rubisz I., Gajdzis M., Kaczmarek R., Przeździecka-Dołyk J. Fusarium keratitis: review of current treatment possibilities. J Clin Med 2021;10(23):5468.
- Gupta A.K., Summerbell R.C., Venkataraman M., Quinlanet E.M. Nondermatophyte mould onychomycosis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2021;35(8):1628–41.
- Benish M., Elitzur S., Arad-Cohen N., Barg A.A., Ben-Harosh M., Bielorai B. et al. Invasive fusariosis in pediatric hematology/oncology and stem cell transplant patients: a report from the Israeli society of pediatric hematology-oncology. J Fungi 2022;8(4):1–13.
- Cornely O.A., Bassetti M., Calandra T., Gabrino J., Kullberg B.J., Lortholary O. et al. ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: non-neutropenic adult patients. Clin Microbiol Infect 2012;18(7):19–37.
- Tortorano A.M., Richardson M., Roilides E., van Diepeningen A., Caira M. et al. ESCMID and ECMM joint guidelines on diagnosis and management of hyalohyphomycosis: Fusarium spp., Scedosporium spp. and others. Clin Microbiol Infect 2014;20(3):27–46.
- Hoenigl M., Salmanton-Garcia J., Walsh T.J., Nucci M., Neoh C. F., Jenks J.D. et al. Global guidelines for the diagnosis and management of rare mold infections: an initiative of the ECMM in cooperation with the ISHAM and the AMS. Lancet Infect Dis 2021;21(4):e81.
- Groll A.H., Pana D., Lanternier F., Mesini A., Ammand R., Averbuch D. et al. 8th European conference of infections in luekaemia: 2020 guidelines for the diagnosis, prevention and treatment of invasive fungal diseases in pediatric patients with cancer or post-haematopoietic cell transplantation. Lancet Oncol 2021;22(6):254–69.
- Солопова Г.Г., Новичкова Г.А. Опыт внедрения алгоритма эмпирической антибактериальной терапии при развитии фебрильной нейтропении в Центре детской гематологии/онкологии. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2017;16(3):35–47. [Solopova G.G., Novichkova G.A. Implementation of the algorithm of empirical antibacterial therapy for febrile neutropenia in the Сenter of pediatric hematology/oncology. Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology, 2017;16(3):35–47. (In Russ.)].
- Donnelly J.P., Chen Sh., Kauffman C., Steinbach W., Baddley J., Verweij P. et al. Revision and Update of the consensus definitions of invasive fungal disease from the Europian organization for research and treatment of cancer and the mycoses study group education and research consortium. Clin Infect Dis 2020;71(6):1367–76.
- Nucci M., Marr K., Vehreschild M., de Souza C., Velasco E., Cappellano F. et al. Improvement in the outcome of invasive fusariosis in the last decade. Clin Microbiol Infect 2014;20(6):580–5.
- Nucci M., Barreiros G., Akiti T., Anaissie E., Nouer S.A. Invasive fusariosis in patients with hematologic diseases. J Fungi 2021;7(10):815.
- Nucci F., Nouer S., Capone D., Nucci M. Comparison between fusariosis and aspergillosis. Clin Microbiol Infect 2018;10(24):1105.
- Carlesse F., Amaral A.-P.C., Goncalves S., Xafranski H., Lee M., Zecchin V. et al. Outbreak of Fusarium oxysporum infections in children with cancer: an experience with 7 episodes of catheter-related fungemia. Antimicrob Resist Infect Control 2017;6(93):1–7.
- Солопова Г.Г., Масчан А.А., Новичкова Г.Г. Рекомендации 2020 года по диагностике и терапии инвазивного аспергиллеза у детей с онкогематологическими заболеваниями. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2020;19(1):158–66. doi: 10.24287/1726-1708-2020-19-1-158-166 [Solopova G.G., Maschan A.A., Novichkova G.A. Updated 2020 guidelines for diagnosis and treatment of invasive aspergillosis in children with hematologic malignancy. Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology, 2020;19(1):158‒66. (In Russ.)].
- Hassler A., Lieb A., Lehrnbecher T., Seidel D., Cesaro S., Greil J. et al. Disseminated fusariosis in immunocompromised children – analysis of recent cases identified in the Global Fungiscope Registry. Pediatr Infect Dis J 2017;36(2):230–1.
- Hoshino A., Tokoro Sh., Akashi T., Inoue M., Takagi M., Imai K. et al. Disseminated fusariosis in a child after haploidentical hematopoietic stem cell transplantation. Pediatr Int 2020;3(62):419–20.
- Lewis J.S., Wiederhold N.P., Hakki M., Thompson G.R. New perspectives on antimicrobial agents: Isavuconazole. Antimicrob Agents Chemother 2022;66(9):e00177–22.
- Nucci M., Jenks J., Thompson G.R., Hoenigl M., Camargo Dos Santos M., Forghieri F. et al. Do high MICs predict the outcome in invasive fusariosis? J Antimicrob Chemother 2021;76(4):1063–9.
- Guarana M., Simone A., Nucci M. EQUAL Fusariosis score 2021: an Europian Confederation of Medical Mycology score derived from current guidelines to measure QUALity of the clinical management of invasive fusariosis. Mycosis 2021;12(64):1542–5.
Supplementary files
