Reference ranges for the Mentzer index as a criterion for differential diagnosis of anemias in children

Full Text

Оценка показателей общего анализа крови (ОАК) является базовым способом диагностики гематологических заболеваний. Абсолютное преобладание железодефицитной анемии (ЖДА) в структуре всех форм анемии в детском возрасте наряду с редкостью тяжелых заболеваний системы кроветворения формирует у педиатров представление о необходимости назначения препаратов железа всем пациентам при снижении уровня гемоглобина (Hb) в ОАК [1].

На начальном этапе диагностического поиска при анемии педиатрам рекомендуется ориентироваться на изменение объема эритроцита (MCV) в ОАК [2]. Однако данный показатель не всегда позволяет отличить ЖДА от других, более редких форм анемии, в частности от β-талассемии, что в условиях низкой доступности определения уровня сывороточного ферритина в детских поликлиниках приводит к серьезным диагностическим ошибкам [1, 3].

Для дифференциальной диагностики ЖДА и β-талассемии по параметрам ОАК W. Mentzer в 1973 г. предложил определять отношение MCV к числу эритроцитов (RBC) – индекс Ментцера (Mentzer Index, MI) [4]. Достаточная чувствительность и специфичность MI продемонстрирована разными исследователями: при микроцитарной анемии со значением ≥13 более вероятна ЖДА, <13 – β-талассемия [3–6]. Однако диагностический потенциал MI для скрининга других типов анемии неизвестен ввиду отсутствия в литературе информации о его референсном диапазоне (РД) у здоровых детей, что обусловило актуальность данного исследования.

Цель исследования – оценить возможность применения MI для дифференциальной диагностики анемических состояний в детском возрасте.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование выполнено в два этапа на базе двух детских поликлиник г. Орла (№1 и №4) и отделения детской онкологии и гематологии БУЗ Орловской области «Научно-клинический многопрофильный центр медицинской помощи матерям и детям им. З.И. Круглой».

На 1-м этапе исследования проведен одномоментный ретроспективный анализ амбулаторных медицинских карт детей (форма 025/у), прошедших плановую диспансеризацию в Детской поликлинике №4 в 2024 г. Включению в исследование подлежали дети в возрасте от 1 года до 18 лет, отнесенные к I группе здоровья. Исключались пациенты с анемией в анамнезе или отклонением уровня Hb ниже возрастной нормы на момент диспансеризации [7]. В качестве переменных в таблице Microsoft Excel регистрировались пол и возраст участников, а также значения Hb, RBC и MCV.

На 2-м этапе исследования ретроспективно проанализированы случаи анемии в ОАК у детей того же возраста, впервые выявленные в 2023–2024 гг. на одном из участков Детской поликлиники №1 и в 2015–2024 гг. в отделении детской онкологии и гематологии БУЗ Орловской области «НКМЦ им. З.И. Круглой». Включению в исследование подлежали не только дети с самостоятельными нозологическими формами анемии, такими как ЖДА, апластические или гемолитические, но и с любым отклонением уровня Hb ниже возрастной нормы на фоне других заболеваний крови, в том числе гемобластозов. Регистрировались те же переменные, что и на 1-м этапе исследования, а также верифицированный диагноз. Для того чтобы оценить диагностическую значимость MI в качестве скрининг-теста, при анализе переменных использовался только первый ОАК, выполненный пациенту по поводу конкретного заболевания.

В качестве возрастных пороговых значений Hb для установления лабораторного диагноза «анемия» у детей использованы критерии Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2011 г. [7]. Расчет MI проводился по формуле:

MI = MCV (фл)/RBC (×10¹²/л) [4].

Распределение участников исследования по возрастным группам проводилось в соответствии с общепринятым в отечественной педиатрии социальным принципом классификации детского возраста [8].

Основным исходом 1-го этапа исследования стало определение РД MI в зависимости от возраста и пола по формуле:

РД MI = M ± 2SD,

где М – среднее значение MI, SD – стандартное отклонение.

Основным исходом 2-го этапа исследования явилась оценка возможности применения MI для дифференциальной диагностики анемий различного генеза по следующим критериям:

• наличие разницы в величине MI у здоровых и больных детей;
• чувствительность, специфичность и прогностическая значимость положительного/отрицательного результата при отклонении величины MI от РД.

Статистический анализ

На 1-м этапе исследования минимальный расчетный репрезентативный объем выборки для определения РД MI здоровых детей при 95% доверительном интервале (ДИ) и уровне ошибки не более 5% с учетом численности прикрепленного к Детской поликлинике №4 населения (12 400 детей) составил 374 участника.

При статистической обработке данных применялся пакет прикладных программ Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США). Нормальность распределения количественных переменных оценивалась по критерию Колмогорова–Смирнова. Переменные с нормальным распределением величин описаны в формате М ± SD. Количественные величины, не соответствующие нормальному распределению, представлены в формате медианы и 1-го и 3-го квартилей – Ме (Q1; Q3).

Данные из совокупностей с нормальным распределением сравнивались с помощью t-критерия Стьюдента для независимых выборок. Сравнение совокупностей, отличающихся от нормального распределения, проводилось по критерию Манна–Уитни. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05.

Расчет чувствительности и специфичности MI для скрининга редких форм анемии и тяжелых заболеваний кроветворения, протекающих с анемией, проводился по стандартной формуле [9]. При вычислении прогностической значимости положительного/отрицательного результата выявления критических отклонений MI значение распространенности патологии взято исходя из максимальной распространенности редких и тяжелых анемий в детской популяции Орловской области (4,0 на 100 000 детского населения, или 0,004%) [10].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Участники исследования

Всего на 1-м этапе в Детской поликлинике №4 зарегистрированы 698 детей в возрасте от 1 года до 18 лет, соответствовавших I группе здоровья по результатам диспансеризации. В связи со снижением уровня Hb в ОАК ниже возрастных норм 79 (11,3%) из 698 детей были исключены из исследования. Анализу подлежали данные 619 участников, в том числе 311 мальчиков и 308 девочек (таблица 1). Возрастной состав участников соответствовал демографической структуре Орловской области: преобладание детей дошкольного и младшего школьного возраста является отражением высокой рождаемости в 2016–2019 гг. [11].

 

Таблица 1

Участники 1-го этапа исследования

Table 1

Participants of the 1^st stage of the study

Возрастной период Age group	Число участников исследования, n (%) Number of participants, n (%)
	Мальчики Boys	Девочки Girls	Всего Total
Раннее детство (1–2 года) Toddlers (1–2 years old)	50 (16,1)	50 (16,2)	100 (16,2)
Первый период детства (3–6 лет) Preschoolers (3–6 years old)	97 (31,2)	94 (30,5)	191 (30,9)
Второй период детства (мальчики 7–12 лет, девочки 7–11 лет) Primary school age (boys: 7–12 years old, girls: 7–11 years old)	96 (30,9)	93 (30,2)	189 (30,5)
Старший школьный возраст (мальчики 13–18 лет, девочки 12–18 лет) Secondary school age (boys: 13–18 years old, girls: 12–18 years old)	68 (21,9)	71 (23,1)	139 (22,5)
Всего Total	311 (100,0)	308 (100,0)	619 (100,0)

 

На 2-м этапе исследования за 2 года специально проинструктированным участковым педиатром в Детской поликлинике №1 выявлен 31 случай снижения уровня Hb у пациентов старше 1 года (во всех случаях подтверждена ЖДА). В отделении детской онкологии и гематологии БУЗ Орловской области «НКМЦ им. З.И. Круглой» за 10 лет верифицировано 257 случаев первичных заболеваний системы крови у детей в возрасте старше 1 года, снижение уровня Hb ниже возрастной нормы на момент первичного обращения зарегистрировано у 151 (58,7%) ребенка.

Среди всех 182 зарегистрированных в поликлинике (n = 31) и стационаре (n = 151) случаев полные сведения, необходимые для расчета MI и анализа данных, удалось получить в 153 (84,1%) (таблица 2).

 

Таблица 2

Включенные в анализ случаи заболевания крови из всех анемических состояний, выявленных в поликлинике и стационаре

Table 2

Blood disorders underlying anemia cases detected at the inpatient and outpatient facilities and included in the analysis

Заболевание крови Blood disorder	Число случаев Number of cases
	Всего, n Total, n	Включено в анализ, n (%) Included in the analysis, n (%)
Миелодиспластический синдром Myelodysplastic syndrome	1	1 (100,0)
ЖДА Iron deficiency anemia (IDA)	66	66 (100,0)
В12-дефицитная анемия Vitamin B12 deficiency anemia	9	9 (100,0)
Фолиеводефицитная анемия Folate deficiency anemia	2	2 (100,0)
Дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency	1	1 (100,0)
Бета-талассемия Beta-thalassemia	11	11 (100,0)
Наследственный микросфероцитоз Hereditary spherocytosis	12	11 (91,6)
Аутоиммунная гемолитическая анемия Autoimmune hemolytic anemia	5	4 (80,0)
Приобретенная апластическая анемия Acquired aplastic anemia	3	3 (100,0)
Врожденная апластическая анемия Congenital aplastic anemia	2	2 (100,0)
Анемия при хронической болезни почек Anemia of chronic kidney disease	2	2 (100,0)
Патология плазменного звена гемостаза Disorders of plasma hemostasis	3	2 (66,7)*
Патология тромбоцитов Platelet disorders	8	2 (25,0)**
Лимфома Ходжкина Hodgkin lymphoma	9	1 (11,1)
Неходжкинская лимфома Non-Hodgkin lymphoma	8	1 (12,5)
Острый лимфобластный лейкоз Acute lymphoblastic leukemia	30	26 (86,7)
Острый миелоидный лейкоз Acute myeloid leukemia	10	9 (90,0)
Всего Total	182	153 (84,0)

Примечание. ^* – пациенты с гемофилией А (n = 1) и гемофилией В (n = 1); ^** – пациенты с иммунной тромбоцитопенией.

Notes. ^* – patients with hemophilia A (n = 1) and hemophilia B (n = 1); ^** – patients with immune thrombocytopenia.

 

Случаи анемии, зарегистрированные на 2-м этапе, были распределены по категориям заболеваний в соответствии с этиологическим принципом классификации анемий (таблица 3) [2].

 

Таблица 3

Распределение зарегистрированных на 2-м этапе исследования случаев анемии по категориям заболеваний (n = 153)

Table 3

The distribution of anemia cases registered during the 2^nd stage of the study according to disease category (n = 153)

Категория заболевания Disease category	Заболевания крови Blood disorders	Число случаев (n = 153) Number of cases (n = 153)
ЖДА IDA	Всего Total	72 (47,0%)
	Заболевания исключительно алиментарного генеза Disorders of strictly nutritional origin	62
	Заболевания алиментарного генеза в сочетании с острой кровопотерей на момент первичного обращения Disorders of nutritional origin combined with acute blood loss at the time of initial presentation	2
	Заболевания алиментарного генеза в сочетании с острыми воспалительными проявлениями, в том числе: Disorders of nutritional origin combined with acute inflammatory manifestations, including: • инфекционными заболеваниями (n = 2); • infections (n = 2); • опухолевыми заболеваниями без поражения костного мозга при лимфоме Ходжкина (n = 1) и лимфоме Беркитта (n = 1) • tumors without bone marrow involvement: Hodgkin lymphoma (n = 1) and Burkitt lymphoma (n = 1)	4
	Хроническое постгеморрагическое заболевание на фоне патологии гемостаза, в том числе: Chronic posthemorrhagic disease due to hemostatic disorders, including: • иммунной тромбоцитопении (n = 2); • immune thrombocytopenia (n = 2); • гемофилии А (n = 1); • hemophilia A (n = 1); • гемофилии В (n = 1) • hemophilia B (n = 1)	4
Гемоглобинопатии Hemoglobinopathy	Всего Total	11 (7,2%)
	Бета-талассемия Beta-thalassemia	11
Другие гемолитические анемии Other hemolytic anemias	Всего Total	16 (10,5%)
	Наследственный сфероцитоз, криз Hereditary spherocytosis, crisis	11
	Аутоиммунная гемолитическая анемия Autoimmune hemolytic anemia	4
	Наследственный дефицит глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы Hereditary glucose6phosphate dehydrogenase deficiency	1
Острый лейкоз Acute leukemia	Всего Total	35 (22,9%)
	Острый лимфобластный лейкоз Acute lymphoblastic leukemia	26
	Острый миелоидный лейкоз Acute myeloid leukemia	9
Синдромы угнетения (аплазии) кроветворения Bone marrow suppression (aplasia) syndromes	Всего Total	6 (3,9%)
	Конституциональная апластическая анемия Constitutional aplastic anemia	2
	Приобретенная апластическая анемия Acquired aplastic anemia	3
	Миелодиспластический синдром (гипопластический вариант) Myelodysplastic syndrome (hypoplastic variant)	1
В12-/фолиеводефицитные анемии Vitamin B12-/folate deficiency anemias	Всего Total	11 (7,2%)
	В12-дефицитная анемия Vitamin B12 deficiency anemia	9
	Фолиеводефицитная анемия Folate deficiency anemia	2
Дизэритропоэтические анемии Dyserythropoietic anemias	Всего Total	2 (1,3%)
	Анемия при хронической болезни почек Anemia of chronic kidney disease	2

 

Описательные данные

Референсные диапазоны индекса Ментцера у здоровых детей

Средний уровень Hb у здоровых детей – участников 1-го этапа исследования – составил 126,0 ± 6,9 г/л. Минимальное и максимальное значения MI, зарегистрированные в генеральной выборке (n = 619), составило 13 и 23 соответственно. Анализ не выявил достоверных различий величины MI в зависимости от возраста (p > 0,34) и пола (p > 0,86) детей (таблица 4).

 

Таблица 4

Значения MI у здоровых детей в зависимости от возраста и пола (n = 619)

Table 4

Mentzer index (MI) values in healthy children according to age and gender (n = 619)

Возрастной период Age group	Значение MI участников MI values in the participants
	Мальчики1 Boys1		Девочки2 Girls2		р1, 2	Всего Total
	n	MI M (SD)	n	MI M (SD)		n	MI M (SD)	р*
Раннее детство (1–2 года) Toddlers (1–2 years old)	50	16,0 (1,7)	50	16,0 (1,6)	1,0	100	16,0 (1,7)	–
Первый период детства (3–6 лет) Preschoolers (3–6 years old)	97	18,6 (2,0)	94	18,3 (1,8)	0,911	191	18,4 (1,9)	0,347
Второй период детства (мальчики 7–12 лет, девочки 7–11 лет) Primary school age (boys: 7–12 years old, girls: 7–11 years old)	96	18,5 (1,8)	93	18,3 (1,7)	0,936	189	18,4 (1,7)	1,0
Старший школьный возраст (мальчики 13–18 лет, девочки 12–18 лет) Secondary school age (boys: 13–18 years old, girls: 12–18 years old)	68	18,2 (1,5)	71	18,6 (1,8)	0,864	139	18,4 (1,7)	1,0
Всего Total	311	18,1 (2,0)	308	18,0 (1,9)	0,971	619	18,0 (2,0)	–

Примечание. ^* – сравнение с предыдущей возрастной группой.

Notes. M – the mean; SD – standard deviation. ^* – comparison with the previous age group.

 

Принимая во внимание отсутствие возрастных и половых различий, средние значения MI рассчитывались на основании показателей крови в генеральной выборке (n = 619). В таблице 5 приведены РД, разработанные на основании полученных данных.

 

Таблица 5

РД RBC, MCV и MI у здоровых детей (n = 619)

Table 5

Reference ranges (RR) for red blood cell (RBC) count, mean corpuscular volume (MCV) and MI in healthy children (n = 619)

Показатель Parameter	M	SD	РД (±2 SD) RR (±2 SD)
RBC, ×1012/мкл RBC, ×1012/mcL	4,33	0,46	3,42–5,25
MCV, фл MCV, fL	77,39	4,33	68,73–86,04
MI	18,03	1,97	14,10–21,96

 

В целях оценки возможности применения MI для скрининга редких анемий при проведении 2-го этапа исследования выбраны две точки отсечения, находящиеся за границами минимальных и максимальных значений МI, зарегистрированных у здоровых детей: нижняя – на уровне <13 и верхняя – на уровне >23.

Значения индекса Ментцера при различных анемических состояниях детского возраста

На 2-м этапе исследования в целях оценки значимости MI для диагностики анемий различного генеза был проведен расчет медианных значений у пациентов с различными заболеваниями крови, протекающими с явлениями анемии, в сравнении со значением MI в контрольной группе здоровых детей (таблица 6).

 

Таблица 6

Сравнительный анализ значений MI у здоровых детей и пациентов с различными анемическими состояниями

Table 6

A comparative analysis of MI values in healthy children and patients with various anemias

Категория заболевания Disease category	Число участников Number of participants	MI Me (Q1; Q3)	р1, 2	р1, 3
ЖДА IDA	72	14,6 (11,5; 18,6)	<0,00001	–
Гемоглобинопатии (β-талассемия) Hemoglobinopathy (β-thalassemia)	11	11,0 (10,0; 11,0)	<0,00001	0,00072
Другие гемолитические анемии Other hemolytic anemias	16	29,0 (23,5; 37,0)	<0,00001	<0,00001
Острый лейкоз Acute leukemia	35	32,0 (27,0; 51,0)	<0,00001	<0,00001
Синдромы угнетения кроветворения Bone marrow suppression syndromes	6	59,5 (47,0; 92,3)	0,00076	0,00068
В12-/фолиеводефицитная анемия Vitamin B12-/folate deficiency anemias	11	59,0 (41,5; 67,5)	<0,00001	<0,00001
Дизэритропоэтические анемии Dyserythropoietic anemias	2	–*	–	–
Контрольная группа (здоровые дети) The control group (healthy children)	619	18,0 (16,9; 19,2)	–	–

Примечание. р^{1, 2} – значимость различий с контрольной группой здоровых детей; р^{1, 3} – значимость различий с группой детей, страдающих ЖДА. ^* – значения MI у 2 пациентов с анемией на фоне хронической болезни почек составили 27,0 и 36,0.

Notes. p^{1, 2} – the significance of differences compared to the healthy controls; p^{1, 3} – the significance of differences compared to the group of children with IDA. ^* – MI values in 2 patients with anemia of chronic kidney disease were 27.0 and 36.0.

 

Анализ полученных данных выявил достоверные различия между величинами MI здоровых детей и пациентов всех категорий заболеваний крови, ассоциированных с анемией (p < 0,001) (таблица 6). Сравнение медианных величин MI при ЖДА у детей со значениями данного показателя при редких формах анемии, в том числе ассоциированных с жизнеугрожающими заболеваниями костного мозга (острый лейкоз, апластические анемии), также выявило различия высокой степени достоверности (p < 0,001) (таблица 6).

Минимальные значения MI отмечались у пациентов с β-талассемией, максимальные – с синдромами угнетения костномозгового кроветворения. Примечательно, что гиперрегенераторные анемии, за исключением β-талассемии, проявлялись умеренным повышением MI (24–37), тогда как анемии, обусловленные костномозговой недостаточностью или нарушением созревания ядер эритроцитов (апластические анемии, дефицит витамина В₁₂/фолатов), сопровождались наиболее высоким уровнем MI (≥42) (р < 0,021).

Применение индекса Ментцера для дифференциальной диагностики анемий у детей

Врачу-педиатру первичного звена здравоохранения в условиях ограниченного времени и ресурсов при снижении уровня Hb у ребенка необходимо в первую очередь дифференцировать ЖДА с редкими анемическими состояниями, ориентируясь только на показатели ОАК.

Диапазон значений MI между Q1 и Q3 у детей с ЖДА (11,5–18,6) практически совпал с РД здоровых детей (14,1–22,0), в то время как при других типах анемии – оказался за его пределами. В этой связи проведена оценка чувствительности, специфичности и прогностической значимости положительного/отрицательного результата отклонения величины MI за пределы РД для дифференциальной диагностики ЖДА с β-талассемией и другими ассоциированными с анемией заболеваниями (таблица 7).

 

Таблица 7

Диагностическая значимость MI для дифференциальной диагностики анемий у детей старше 1 года

Table 7

The diagnostic value of MI for the differential diagnosis of anemias in children over 1 year of age

Критерий диагностической значимости Diagnostic performance measure	Результат диагностики Diagnostic results
	MI <13 для дифференциальной диагностики β-талассемии (n = 11) и ЖДА (n = 72) MI <13 for differential diagnosis between β-thalassemia (n = 11) and IDA (n = 72)				MI >23 для дифференциальной диагностики других анемий* (n = 70) и ЖДА (n = 72) MI >23 for differential diagnosis between other anemias* (n = 70) and IDA (n = 72)
	«+»		«–»		«+»		«–»
	Истинный True	Ложный False	Истинный True	Ложный False	Истинный True	Ложный False	Истинный True	Ложный False
	n = 10	n = 24	n = 48	n = 1	n = 60	n = 6	n = 66	n = 10
	Уровень, % Level, %		95% ДИ, % 95% CI, %		Уровень, % Level, %		95% ДИ, % 95% CI, %
Чувствительность Sensitivity	90,91		58,72–99,77		85,71		75,29–92,93
Специфичность Specificity	66,67		54,57–77,34		91,67		82,74–96,88
Распространенность искомой патологии** Prevalence of the target disease**	0,004				0,004
Прогностическая значимость положительного результата теста Positive predictive value	0,01		0,01–0,02		0,04		0,02–0,09
Прогностическая значимость отрицательного результата теста Negative predictive value	100,00		100,00–100,00		100,00		100,00–100,00
Точность Accuracy	66,67		55,47–76,64		91,67		85,85–95,64

Примечание. «+» – положительный результат; «–» – отрицательный результат. ^* – остальные, вошедшие во 2-й этап исследования, за исключением β-талассемии (таблица 3); ^** – значение распространенности искомой патологии принято исходя из максимальной распространенности редких анемий у детей в Орловской области [10].

Notes. «+» – positive test result; «–» – negative test result; CI – confidence interval. ^* – other anemias included in the 2^nd stage of the study, except for β-thalassemia (table 3); ^** – the prevalence of the target disease was based on the maximum prevalence of rare anemias in children in the Orel region [10].

 

Для скрининга β-талассемии уровень MI <13 продемонстрировал высокую чувствительность (90,9%) наряду с умеренной специфичностью (66,7%). В то же время для диагностики целого ряда редких анемических состояний (гемолитические анемии, В₁₂-дефицитные анемии и др.), в том числе ассоциированных с угрозой для жизни (острый лейкоз, апластическая анемия), значение MI >23 оказалось более ценным не только по показателю чувствительности (85,7%), но и по показателю специфичности (91,7%) с прогностической значимостью отрицательного результата >99,9% (таблица 7).

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

В соответствии с рекомендациями ВОЗ диагностика анемии основана на сопоставлении уровня Hb в ОАК пациента с референсными нормативами в соответствии с возрастом [7]. При этом на этапе диагностического поиска важна детальная характеристика числа и основных параметров эритроцитов: MCV, среднего содержания Hb в эритроците, средней концентрации Hb в эритроците. Показано, что данные параметры мало различаются в популяциях здоровых людей по всему миру и поэтому могут быть использованы для контроля качества гематологических анализаторов [12].

В современных алгоритмах, разработанных экспертами Российского общества детских онкологов и гематологов, Европейской ассоциации гематологов (European Hematology Association), Американского общества гематологов (American Society of Hematology), на 1-м этапе дифференциальной диагностики анемий у детей и взрослых рекомендуется ориентироваться прежде всего на показатель MCV, чтобы отнести конкретный случай анемии к группе микро- нормо- или макроцитарных форм, тем самым сузив дальнейший диагностический поиск [2, 13–15]. Подобный подход упрощает работу клинициста, однако не является универсальным, так как может приводить к серьезным диагностическим ошибкам из-за вариабельной чувствительности данного показателя (10–95%) для диагностики некоторых редких у детей анемий, в частности В₁₂-дефицитной [16–18]. Это связано с изменчивостью MCV у детей на фоне ряда физиологических и патологических состояний (ранний возраст, нарушение функции щитовидной железы, воспалительные заболевания, хроническая почечная недостаточность и др.) [14–17, 19, 20]. Чтобы избежать подобных ошибок, рекомендуется применение инвазивных и дорогостоящих методов лабораторной диагностики, зачастую недоступных в условиях ограниченных ресурсов детских поликлиник [1, 17, 20].

Интерес к поиску надежных и простых способов выявления редких типов анемии по параметрам ОАК привел к разработке ряда интегральных индексов (Ehsani, England & Fraser, Green & King, MI, Sirdah, Srivastava и др.), используемых, в частности, для дифференциальной диагностики ЖДА и β-талассемии [12, 21, 22]. Более высокая диагностическая ценность интегральных индексов, в частности MI (MCV/RBC), по сравнению с оценкой MCV и уровня RBC по отдельности обусловлена тем, что интегральные индексы позволяют в совокупности оценить как пролиферативную активность эритроидного ростка, так и его способность к синтезу Hb в цитоплазме клетки [4, 22]. В связи с этим мы предположили, что величина MI может иметь вариационные особенности при широком спектре заболеваний системы кроветворения, затрагивающих эритрон, а не только при микроцитарных формах анемии, как это было предложено W. Mentzer [4].

На 1-м этапе исследования нами определен РД MI у здоровых детей в возрасте от 1 года до 18 лет, аналогичных данных в литературе не найдено, представлены только исследования чувствительности и специфичности пороговых значений (от 11 до 13) для дифференциальной диагностики микроцитарных анемий [4, 12, 21, 22]. Детей младше 1 года мы не включали в исследование в связи с высокой вариабельностью величины MCV и числа RBC на первом году жизни, что требует отдельного изучения.

По результатам проведенного нами исследования на репрезентативной выборке здоровых детей (n = 619) установлено, что величина MI не различается в зависимости от возраста (p > 0,34) и пола (p > 0,86), составляя в среднем 18, находясь в диапазоне (±2 SD) от 14 до 22 (таблица 5). Отсутствие статистически значимых возрастно-половых различий MI у детей старше 1 года значительно упрощает его клиническое применение, позволяя использовать единый РД для популяции от 1 года до 18 лет.

Результаты 2-го этапа исследования показали, что рассчитывать MI целесообразно не только при дифференциальной диагностике ЖДА и β-талассемии, но и широкого спектра других анемических состояний, в том числе на фоне таких жизнеугрожающих заболеваний, как острый лейкоз или апластическая анемия. Как показал сравнительный анализ, значения MI при анемиях различной этиологии достоверно отличались от значений MI в контрольной группе здоровых детей (p < 0,001). Величины MI у пациентов с β-талассемией оказались наименьшими и достоверно отличались от аналогичных показателей у детей с ЖДА. Это соотносится с данными W. Mentzer и большинства других исследователей, занимающихся данной проблемой [4–6, 21, 22].

Наибольший интерес представляют данные о величине MI при других анемических состояниях, ранее не описанные в литературе. Медианы величин MI у пациентов с редкими типами анемий оказались достоверно выше величин при ЖДА и у здоровых детей (p < 0,00001) (таблица 6). При этом гемолитические анемии (за исключением β-талассемии), сопровождающиеся активацией эритропоэза, проявлялись умеренным повышением MI (24–37), тогда как анемии, обусловленные угнетением эритропоэза (острый лейкоз, апластические анемии, дефицит витамина В₁₂/фолатов), чаще характеризовались более высоким значением данного показателя (p < 0,021).

Тяжелые заболевания крови, протекающие с анемией, не связанной с дефицитом железа или воспалением, встречаются крайне редко: в Орловской области в 2015–2020 гг. их распространенность составила 4 случая на 100 000 детского населения (0,04%) [10]. Соответственно, если у ребенка со снижением уровня Hb величина MI выходит за пределы РД (<13 или >23), вероятность, что подтвердится редкая форма анемии, невелика (<0,1%). Однако значение MI в пределах РД от 14 до 22 при снижении уровня Hb практически исключает тяжелую патологию крови (вероятность >99,9) и свидетельствует в пользу ЖДА, при которой MI входит в РД (таблицы 6, 7).

Исходя из полученных данных, для педиатров сформулирован дифференциально-диагностический алгоритм скрининга анемических состояний у детей старше 1 года:

• отклонение MI ниже РД (<13) с учетом высокой чувствительности (90,9%), но невысокой специфичности (66,7%), можно трактовать как диагностический маркер β-талассемии, требующий при этом обязательного исследования уровня сывороточного ферритина у ребенка для исключения ЖДА;
• значение MI в пределах РД (14–22) при анемии у ребенка с высокой вероятностью (>99,9%) (таблица 7) исключает β-талассемию, а также другие редкие формы анемии, в том числе связанные с тяжелой патологией костного мозга, и свидетельствует в пользу ЖДА;
• превышение верхней границы РД MI (>23) является тревожным признаком с высокой чувствительностью (85,7%) и специфичностью (91,7%), указывающими на возможное наличие у ребенка редкого и/или жизнеугрожающего заболевания крови и необходимость неотложной консультации врача-гематолога.

Важно отметить, что данный алгоритм в настоящем виде применим у детей только при снижении уровня Hb до степени анемии в соответствии с возрастными критериями ВОЗ. Необходимо также учитывать возможность вариации РД MI в популяциях в зависимости от географического расположения региона. Так, в одном из наиболее крупных метаанализов J.J. Hoffmann и E. Urrechaga (2015 г.) выявлены значительные колебания чувствительности и специфичности различных интегральных эритроцитарных индексов для дифференциальной диагностики ЖДА и β-талассемии в зависимости от географического расположения региона [12]. В частности, показано, что в средиземноморской популяции лучшие диагностические результаты демонстрируют MI, индексы Shine & Lal и Sirdah, тогда как для Юго-Восточной Азии более приемлем индекс Srivastava, а в китайской популяции – индексы Ricerca и Bessman [12].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные данные свидетельствуют о целесообразности применения MI в рутинной клинической практике, так как трактовка РД выходит за привычные рамки дифференциальной диагностики ЖДА и β-талассемии. Простой для расчета по ОАК MI может быть использован в амбулаторной педиатрии и приемных отделениях многопрофильных больниц для раннего выявления целого ряда редких заболеваний крови, протекающих со снижением уровня Hb, в том числе ассоциированных с угрозой для жизни пациента. Так, значение MI >23 при анемии у детей в возрасте старше 1 года следует расценивать как тревожный симптом, указывающий на необходимость неотложной консультации врача-гематолога.

ВКЛАД АВТОРОВ

И.В. Фисюн: планирование и проведение исследования, анализ полученных данных, анализ научного материала, написание текста рукописи, подготовка списка литературы;

Т.А. Кузнецова: научная редакция статьи;

А.С. Жуков, А.В. Шульга: предоставление материала исследования.

AUTHOR CONTRIBUTIONS

I.V. Fisyun: planning and conducting the study, data analysis, research material analysis, manuscript writing, preparation of the list of references;

T.A. Kuznetsova: scientific revision of the manuscript;

A.S. Zhukov, A.V. Shulga: provision of study material.

ЭТИЧЕСКАЯ ЭКСПЕРТИЗА

Данная работа носила характер ретроспективного исследования, авторами представлена деперсонифицированная информация, в связи с чем одобрения этического комитета не требовалось.

ETHICS REVIEW

As this work was a retrospective study and included depersonalized data, it did not require approval from an Ethics Committee.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Не указан.

FUNDING

Not specified.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTEREST

The authors confirm that there is no conflict of interest to declare.

About the authors

Ivan V. Fisyun

I.S. Turgenev Orel State University; The Z.I. Kruglaya Research Multidisciplinary Center of Medical Care for Mothers and Children

Author for correspondence.
Email: fisyn@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9050-7822

Medical Institute of the I.S. Turgenev Orel State University

Russian Federation, Orel; Orel

T. A. Kuznetsova

I.S. Turgenev Orel State University

Email: fisyn@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1438-5103

Medical Institute 

Russian Federation, Orel

A. S. Zhukov

I.S. Turgenev Orel State University; S.P. Botkin City Hospital

Email: fisyn@mail.ru
ORCID iD: 0009-0004-8439-9553

Medical Institute of the I.S. Turgenev Orel State University; Children's Outpatient Clinic No.4 of the S.P. Botkin City Hospital

Russian Federation, Orel; Orel

A. V. Shulga

Children's Outpatient Clinic No.1

Email: fisyn@mail.ru
ORCID iD: 0009-0007-3273-1755
Russian Federation, Orel

References

Supplementary files