Substrate reduction therapy with eliglustat in patients with Gaucher disease type 1

Full Text

Болезнь Гоше (БГ) – аутосомно-рецессивное заболевание из группы лизосомных болезней накопления, впервые описанное Филиппом Чарльзом Гоше в 1882 г. [1]. В основе БГ лежат биаллельные мутации гена GBA, кодирующего кислую b-D-глюкозидазу (глюкоцереброзидазу) – ключевой фермент метаболизма сфинголипидов. В результате мутаций активность фермента снижается или отсутствует, что приводит к накоплению глюкозилцерамида и других промежуточных метаболитов в лизосомах антигенперерабатывающих макрофагов. Перегруженные липидами макрофаги (клетки Гоше) продуцируют избыточное количество провоспалительных цитокинов и накапливаются в селезенке, печени и костном мозге, обусловливая характерные проявления БГ 1-го типа: гепатоспленомегалию, цитопению, поражение костно-суставной системы.

Стандартом лечения БГ в Российской Федерации является заместительная ферментная терапия (ЗФТ) рекомбинантной глюкоцереброзидазой (имиглюцеразой или велаглюцеразой альфа), которая позволяет остановить прогрессию заболевания и обеспечить регресс основных клинических проявлений (органомегалия, цитопения). Однако регулярные внутривенные инфузии ферментных препаратов, проводимые 2 раза в месяц пожизненно, определяют «бремя болезни» и ассоциируются с медицинскими и социальными проблемами, что послужило предпосылкой для разработки принципиально иного подхода к лечению пациентов с БГ, а именно: создания лекарственных препаратов для приема внутрь, что было реализовано в виде субстратредуцирующей терапии (СРТ), в основе которой лежит подавление синтеза субстрата – глюкозилцерамида, и, соответственно, достижение баланса между его нарушенной деградацией и образованием промежуточных метаболитов обмена сфинголипидов [2].

Первым пероральным лекарственным препаратом СРТ для лечения БГ стал миглустат – ингибитор глюкозилцерамидсинтазы, синтетический аналог D-глюкозы [3]. Лечение миглустатом сопровождалось высокой частотой побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея), что служило наиболее частой причиной досрочного завершения участия пациентов в клинических исследованиях [4]. В связи с меньшей по сравнению с ЗФТ эффективностью и высокой частотой гастроинтестинальных нежелательных явлений миглустат был одобрен для лечения легкой и среднетяжелой форм БГ у взрослых пациентов, для которых ЗФТ не является терапевтической опцией [3].

Разработки препаратов СРТ были продолжены и привели к синтезу второго лекарственного препарата, обладающего субстратредуцирующим свойством, – элиглустата. На основании результатов исследований, проведенных в период с 2006 по 2016 г. (фаза II – NCT00358150, фаза III – ENGAGE (NCT00891202) и ENCORE (NCT00943111) [5–8]), в 2014 г. элиглустат был одобрен для лечения БГ 1-го типа у взрослых в качестве первой линии терапии. Дальнейшие наблюдения и оценка долгосрочных результатов СРТ элиглустатом подтвердили высокую эффективность и безопасность данного препарата [9, 10]. В обобщенном анализе 4 завершенных клинических исследований был продемонстрирован приемлемый профиль безопасности терапии элиглустатом, 97% нежелательных явлений были легкой или средней степени тяжести, а 86% – характеризовались как не связанные с лечением элиглустатом [11]. Примечательно, что нежелательные явления СРТ элиглустатом со стороны желудочно-кишечного тракта характеризовались существенно меньшей частотой, чем при лечении миглустатом [3, 4, 11].

Элиглустат: дозирование и особенности лекарственных взаимодействий

Элиглустат – малая молекула, структурный аналог церамида – представляет собой сильный ингибитор глюкозилцерамидсинтазы с IC₅₀ 10 нг/мл, препарат выпускается в форме желатиновых капсул, содержащих элиглустата тартрат (Genz-112638) 100 мг (эквивалентен 84 мг элиглустата) [12]. Действующее вещество расщепляется на неактивные метаболиты с помощью цитохрома P450 2D6 (CYP2D6) и в меньшей степени цитохрома P450 3A (CYP3A). В инициальном подборе дозы элиглустата определяющей является оценка индивидуальной активности CYP2D6 – цитохрома, участвующего в метаболизме 20–25% всех лекарственных препаратов [13, 14]. Каждая из двух аллелей гена CYP2D6 имеет метаболическую активность от 0 до 2 [15], в зависимости от общей суммы выделяют 4 метаболических фенотипа индивидов: с ультравысокой активностью CYP2D6 (ultrarapid metabolizers), с нормальной (extensive metabolizers), промежуточной (intermediate metabolizers) и слабой (poor metabolizers) метаболической активностью [16].

В соответствии с метаболическим фенотипом активности CYP2D6 определяется доза элиглустата: для пациентов с нормальной и промежуточной активностью цитохрома CYP2D6 стандартная доза препарата составляет 84 мг 2 раза в сутки, тогда как для больных со слабой активностью CYP2D6 – 84 мг 1 раз в сутки. Элиглустат не назначается пациентам с ультравысокой активностью цитохрома CYP2D6, поскольку в данном случае терапевтическая концентрация препарата не может быть достигнута [12].

В литературе описан феномен феноконверсии, характеризующийся несоответствием реальной метаболической активности цитохрома (фенотипа пациента) и его генетически предопределенной активности вследствие сопутствующего приема препаратов-ингибиторов CYP2D6 [17]. Для расчета метаболической активности CYP2D6 с учетом как генотипа, так и сопутствующего приема ингибиторов CYP2D6 разработана следующая формула [18]:

$активность CYP2D6=сумма активностей двух аллелей\times ингибиторный фактор$,

где ингибиторный фактор равен 0 для сильных ингибиторов CYP2D6, 0,5 – для умеренных и 1 – для слабых.

Учет феноконверсии расширяет терапевтические возможности, теоретически позволяя назначить элиглустат пациентам с ультравысокой активностью цитохрома CYP2D6, принимающим сильный или умеренный ингибитор CYP2D6.

Utz и соавт. провели анализ данных пациентов с БГ 1-го типа, получающих ЗФТ, из 2 баз данных – немецкой (n = 87) и американской (n = 374) – на предмет назначения терапии по поводу сопутствующих заболеваний. Оказалось, что в среднем каждый пациент одновременно получал 3,2 различного препарата в немецкой выборке и 7 – в американской [19]. Эти данные иллюстрируют необходимость учета лекарственных взаимодействий, в случае элиглустата – с ингибиторами и активаторами цитохромов CYP2D6 и CYP3A [12].

Элиглустат выводится с мочой (42%) и калом (51%), преимущественно в виде метаболитов, поэтому при его назначении необходимо принимать во внимание наличие и степень печеночной и почечной недостаточности [12, 20].

Элиглустат выпускается в виде капсул исключительно в дозе 84 мг. В соответствии с этим при прогнозируемом одновременном назначении несовместимых с СРТ препаратов и невозможности подбора альтернативных лекарственных средств для лечения сопутствующей патологии терапия элиглустатом прекращается с заменой на ЗФТ. Группа американских исследователей на основе литературных данных фармакокинетики элиглустата у здоровых лиц разработала и валидировала in silico модель физиологически обоснованной фармакокинетики элиглустата как в монотерапии, так и в случае сочетанного назначения с кетоконазолом или пароксетином [21]. При моделировании совместного назначения элиглустата и кетоконазола – сильного ингибитора CYP3A4 (как одновременно, так и с 12-часовым интервалом между приемами лекарственных средств), у 1% больных с нормальной активностью цитохрома CYP2D6, у 43% – с промежуточной активностью цитохрома CYP2D6, у 25% – со слабой активностью цитохрома CYP2D6 наблюдалось как минимум однократное повышение плазменной концентрации элиглустата более 250 нг/мл – порогового значения, при достижении которого возможно удлинение интервала QT [22, 23]. У пациентов с нормальной активностью цитохрома CYP2D6 предпринято снижение дозы элиглустата в соответствии с рекомендациями по его назначению с 84 мг 2 раза в сутки до однократного приема. У пациентов с промежуточной и слабой активностью цитохрома CYP2D6 смоделировано снижение дозы элиглустата до 42 мг 1 раз в сутки и 21 мг 1 раз в сутки, что позволило в обеих группах добиться снижения частоты повышения концентрации элиглустата в плазме до 3% и 0% соответственно. Это исследование, несмотря на ряд ограничений, демонстрирует возможность гибкого подбора оптимальной дозы элиглустата в сложных терапевтических ситуациях, однако эффективность СРТ элиглустатом в сниженных, незарегистрированных дозах не изучена.

Субстратредуцирующая терапия элиглустатом и кардиальная патология

Согласно инструкции по применению элиглустата, назначения препарата следует избегать у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (хроническая сердечная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, брадикардия, различные блокады, желудочковая аритмия и др.), синдромом удлиненного интервала QT и у больных, принимающих антиаритмические препараты IA (хинидин, прокаинамид и др.) и III (амиодарон, соталол и др.) классов, поскольку в исследованиях in vivo регистрировалось дозозависимое удлинение интервалов PR, QRS и QT [12, 22], в особенности QT, что потенциально угрожает развитием полиморфной желудочковой тахикардии (torsades de pointes), а также по причине отсутствия многоцентровых исследований по применению элиглустата у пациентов с БГ и сопутствующей кардиальной патологией [12]. В преклинических исследованиях было показано ингибирование элиглустатом ряда ионных каналов, участвующих в регуляции сердечного ритма (ионные каналы hERG (human Ether à-go-go Related Gene), Nav1.5 и Cav1.2) [23].

Несмотря на указанные ограничения в применении элиглустата у пациентов с БГ и сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, в одноцентровом исследовании Noor Ul Ain и соавт. приведены результаты СРТ данным препаратом у 13 пациентов с БГ 1-го типа и конкурирующей кардиальной патологией (аортальный стеноз, перенесенный инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, синдром удлинения интервала QT и др.) [24]. Медиана длительности лечения составила 6,4 года. Ни у одного больного не было зафиксировано эпизодов аритмии и удлинения интервала QT за время лечения. Учитывая малую выборку пациентов, представленные результаты нуждаются в более подробном рассмотрении и анализе.

Особого внимания заслуживают результаты лечения элиглустатом спленэктомированного (в возрасте 14 лет) пациента с БГ 1-го типа, легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) и полной блокадой правой ножки и передней ветви левой ножки пучка Гиса. Пациент в течение 20 лет получал ЗФТ с кратностью введения 1 раз в неделю, на фоне которой были достигнуты цели лечения БГ (нормальные показатели гемоглобина, тромбоцитов и размеры печени, отсутствие инфильтрации костного мозга и новых остеонекрозов по данным магнитно-резонансной томографии, стабилизация минеральной плотности костей). Однако еженедельные введения ферментного препарата значительно ухудшали качество жизни пациента, в связи с чем он был переключен на СРТ согласно индивидуальному метаболическому статусу по CYP2D6. На фоне терапии элиглустатом больной отметил значительное уменьшение одышки и слабости, что ассоциировалось с выраженной положительной динамикой биомаркеров. По данным литературы, у пациентов с БГ, получающих ЗФТ, более 95% ферментного препарата захватывают макрофаги печени, селезенки и костного мозга, тем самым позволяя легким стать «местом спасения» для клеток Гоше [25, 26]. Таким образом, несмотря на отнесение ЛАГ к группе сердечно-сосудистых заболеваний, ограничивающих применение СРТ при БГ, необходимо учитывать, что она может быть неразрывно связана с патогенезом БГ, особенно у спленэктомированных больных, а фармакодинамика элиглустата, возможно, позволяет устранить механизм «спасения» клеток Гоше в ткани легких, что требует подтверждения дальнейшими наблюдениями.

Элиглустат при беременности и лактации

Элиглустат не одобрен для применения у беременных и кормящих женщин, поскольку исследования по применению СРТ в этой когорте пациентов с БГ не проводились [12].

В литературе, включающей опубликованные результаты клинических исследований, отсутствуют данные об экскреции элиглустата в женское молоко, влиянии препарата на лактацию и состояние новорожденного. Однако показано, что элиглустат и его метаболиты экскретируются в молоко лактирующих крыс (при однократном приеме элиглустата, меченого радиоактивным углеродом, в дозе 30 мг/кг/сут около 0,23% принятой дозы подверглось экскреции в молоко в течение 24 ч, концентрация в молоке спустя 24 ч была в 16,3 раза выше, чем в плазме крови), что в настоящее время экстраполируется на людей.

В 2021 г. опубликованы результаты описательного анализа исходов незапланированных беременностей у женщин 3 групп: пациенток и партнерш пациентов с БГ, получавших терапию элиглустатом в рамках клинических исследований фазы II/III (NCT00358150, NCT00891202 [ENGAGE], NCT00943111 [ENCORE], NCT01074944 [EDGE]), а также женщин без БГ, получавших элиглустат в рамках исследования фазы I [27]. В клинических исследованиях фазы II/III, несмотря на строгие требования применения контрацепции, у 18 пациенток было констатировано развитие 19 беременностей. У 13 из 18 пациенток родились 14 здоровых детей, в том числе у 10 – путем кесарева сечения. Три пациентки прервали беременность по неуточненным причинам. Эктопическая беременность у одной пациентки и две беременности у другой – завершились спонтанным абортом и внутриутробной гибелью плода, они были расценены как несвязанные или маловероятно связанные с лечением элиглустатом. Эти данные, конечно, недостаточны для оценки возможных нежелательных явлений со стороны матери и плода, поскольку при подтверждении беременности пациентки завершали участие в клинических испытаниях и переводились на ЗФТ. Соответственно, период воздействия элиглустата во время беременности был сравнительно коротким, долгосрочные эффекты СРТ на детей неизвестны, так как наблюдение за новорожденными не входило в протоколы клинических исследований.

Субстратредуцирующая терапия и динамика биомаркеров Болезни Гоше

Изучению динамики плазменной концентрации различных биомаркеров БГ 1-го типа на фоне ЗФТ и СРТ посвящен ряд исследований, однако единого мнения о необходимости мониторирования того или иного показателя и его однозначной клинической значимости до сих пор не сформулировано. Одним из биомаркеров БГ 1-го типа, достоверно связанным с ее активностью, является гликозилсфингозин (Lyso-Gb1) – промежуточный метаболит синтеза сфинголипидов. В ретроспективном одноцентровом исследовании A. Duminuco и соавт. концентрация Lyso-Gb1 статистически достоверно снижалась на фоне СРТ элиглустатом (p < 0,001) вне зависимости от длительности предшествующей ЗФТ и несмотря на ограниченную исследуемую когорту больных [28]. Авторы предположили, что концентрация Lyso-Gb1 является индикатором «остаточной болезни» у пациентов, достигших целей лечения на фоне ЗФТ, и только элиглустат способен повлиять на нее благодаря субстратредуцирующему механизму действия. Аналогичное, статистически достоверное снижение концентрации Lyso-Gb1, а также хитотриозидазы и гликопротеина неметастатической меланомы B (gpNMB) на фоне лечения элиглустатом было продемонстрировано в одноцентровом исследовании, включавшем 38 больных, из которых у 15 достигнуты субнормальные концентрации Lyso-Gb1 [29].

В работе P.K. Mistry и соавт., обобщившей результаты лечения 469 взрослых пациентов с БГ 1-го типа, продемонстрировано снижение плазменной концентрации хитотриозидазы и Lyso-Gb1 на фоне терапии элиглустатом, что свидетельствует о реверсии макрофагальной активности и накопления липидов [30]. Ответ пациентов на лечение в целом соответствовал ранее опубликованным данным других исследований об эффективности СРТ элиглустатом длительностью 4,5–8 лет [31].

В работе, опубликованной группой испанских ученых, включавшей 30 пациентов с БГ, переключенных на терапию элиглустатом после ЗФТ и/или лечения миглустатом, проанализирована динамика активности хитотриозидазы, концентрации Lyso-Gb1, хемокина CCL18, YKL-40, катепсина S, липокалина-2 и гепсидина. Концентрацию биомаркеров в плазме крови определяли до начала и через 2 года лечения элиглустатом. Было показано статистически значимое снижение концентрации CCL18, YKL-40, липокалина-2 и Lyso-Gb1 [32]. При этом клинические и лабораторные показатели, отражающие активность БГ, на старте терапии элиглустатом практически у всех больных находились в пределах нормальных значений, что объяснялось эффективностью предшествующей ЗФТ и/или лечения миглустатом, медиана длительности которых составила 17 лет.

В случае спленэктомированного пациента с ЛАГ через 12 мес лечения элиглустатом помимо клинического улучшения наблюдали впечатляющее снижение концентрации Lyso-Gb1 – на 91% (с 155 до 14 нг/мл) [24].

В исследовании, посвященном оценке эффективности и безопасности СРТ элиглустатом у детей с БГ 1-го типа (n = 14), у одного ребенка наблюдалось повышение концентрации Lyso-Gb1, что оказалось связанным с его низкой комплаентностью. У другого ребенка с БГ и конкурирующим диагнозом метахроматической лейкодистрофии снижение концентрации Lyso-Gb1 ассоциировалось с отрицательной динамикой гематологических показателей, что исследователи объяснили осложнениями конкурирующего заболевания – хроническими инфекциями и перенесенным сепсисом [33].

Таким образом, лечение элиглустатом сопровождается более выраженным снижением концентрации Lyso-Gb1 в сравнении с ЗФТ. Однако вопрос, означает ли это большую эффективность СРТ по сравнению с ЗФТ, остается открытым.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Элиглустат – высокоэффективный пероральный препарат СРТ для взрослых пациентов с БГ 1-го типа. Назначение элиглустата требует учета индивидуальной активности цитохрома CYP2D6, сопутствующей органной патологии и лекарственной терапии. Несмотря на перечисленные ограничения, дальнейшее изучение механизмов лекарственных взаимодействий и возможности применения элиглустата у коморбидных больных может позволить существенно расширить круг пациентов с БГ, которым показан переход на пероральную терапию данным препаратом. Основными кандидатами на пероральную СРТ элиглустатом, без сомнения, являются пациенты молодого и среднего возраста, без сопутствующих заболеваний, социально активные, настроенные на учебу и/или профессиональную деятельность, для которых регулярные, пожизненные (2 раза в месяц) внутривенные инфузии ферментного препарата создают большие проблемы в личной и общественной жизни, которые принято называть «бременем болезни». Исследование фазы III, посвященное оценке безопасности и эффективности элиглустата у детей (ELIKIDS), завершено 12.12.2025, ожидается публикация предварительных результатов. В отделении гематологии и химиотерапии орфанных заболеваний ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России накоплен двадцатилетний опыт СРТ элиглустатом у взрослых пациентов с БГ 1-го типа в рамках многоцентровых клинических исследований (2006– 2016 гг.) и гуманитарной программы (2016–2026 гг.). Результаты долгосрочного наблюдения и лечения планируется представить в следующей публикации.

ВКЛАД АВТОРОВ

М.Т. Галимова: обзор публикаций по теме статьи, написание текста рукописи;

Е.А. Лукина: написание текста рукописи.

AUTHOR CONTRIBUTIONS

M.T. Galimova: a review of relevant publications, manuscript writing;

E.A. Lukina: manuscript writing

БЛАГОДАРНОСТЬ

Авторы выражают благодарность компании Genzyme/Sanofi за обеспечение лечения пациентов с болезнью Гоше 1-го типа по гуманитарной программе.

ACKNOWLEDGEMENTS

The authors would like to thank Genzyme/Sanofi for providing treatment to patients with Gaucher disease type 1 through a humanitarian program.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Работа выполнена без спонсорской поддержки.

FUNDING

No funding was received for this work.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTEREST

The authors confirm that there is no conflict of interest to declare.

About the authors

M. T. Galimova

National Medical Research Center for Hematology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: m.galimova1998@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0008-6999-0053

Hematologist at the Department of Hematology and Chemotherapy of Orphan Diseases

Russian Federation, Moscow

E. A. Lukina

National Medical Research Center for Hematology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: m.galimova1998@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8774-850X
Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files