Molecular features of mature B-cell non-Hodgkin lymphomas in children

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

This article is a review of the current literature on the molecular and genetic features of mature B-cell non-Hodgkin lymphomas (B-NHL) in children. This group of lymphoproliferative neoplasms is characterized by relative similarity in morphological and immunophenotypic features while exhibiting pronounced heterogeneity at the molecular and genetic level. Recent studies have enabled the identification of distinct biological subtypes of B-NHL, which has significantly changed approaches to their diagnosis and treatment. Our review examines the classification features of B-NHL in children, as well as key molecular genetic abnormalities and oncogenic signaling pathways responsible for the development of this group of diseases. This article also highlights the need for pediatric-specific studies of B-NHL and the development of specialized diagnostic and therapeutic approaches is emphasized.

Full Text

Зрелоклеточные В-клеточные лимфомы представляют собой группу злокачественных новообразований, происходящих из условно зрелых В-лимфоцитов, которые покинули костный мозг и проходят дальнейшую дифференцировку в периферических лимфоидных органах. Традиционно их классифицируют на лимфому Ходжкина и неходжкинские лимфомы (НХЛ) [1]. Кроме того, среди В-клеточных НХЛ (В-НХЛ) выделяют В-лимфобластную лимфому [2], происходящую из предшественников В-клеток и имеющую биологическое родство с В-клеточным острым лимфобластным лейкозом.

Развитие В-клеток начинается в костном мозге из гемопоэтической стволовой клетки под действием факторов FLT3L [3], IL-7 [4] и др., дифференцирующейся в общий лимфоидный предшественник (common lymphoid progenitor). На этом этапе активируется экспрессия транскрипционного фактора PAX5 – ключевого регулятора и маркера В-клеточной линейности [5].

Стадия про-В-клетки характеризуется экспрессией CD19, CD79a и активацией генов RAG1/2, необходимых для V(D)J-рекомбинации тяжелой цепи иммуноглобулина (IGH) [6]. После формирования пре-В-клеточного рецептора [7] происходят рекомбинация легкой цепи (κ или λ) и образование полноценного B-клеточного рецептора (BCR, IgM) [8]. Клетки, прошедшие отбор на аутореактивность, становятся наивными В-клетками (IgM⁺IgD⁺) и мигрируют во вторичные лимфоидные органы [9].

В герминальных центрах лимфатических узлов В-клетки подвергаются соматической гипермутации и переключению классов иммуноглобулинов под действием фермента AID [10], что приводит к формированию плазматических клеток и клеток памяти.

Онкогенные события, приводящие к развитию зрелоклеточных В-НХЛ у детей, как правило, происходят на уровне наивных B-клеток и B-клеток герминального центра (GCB) и включают транслокации, делеции и точечные мутации в генах, контролирующих процессы пролиферации и дифференцировки [11].

Лимфобластную лимфому не включают в эту группу, поскольку она происходит из незрелых В-клеточных предшественников (pro/pre-B-клеток), зачастую экспрессирующих TdT, CD34 и др. По происхождению и биологическим свойствам они рассматриваются и классифицируются вместе с В-клеточным острым лимфобластным лейкозом и рассматриваются в его контексте [12].

Согласно последним редакциям классификаций Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 5-й редакции (WHO-HAEM5) [13] и Международной консенсусной классификации (International Consensus Classification, ICC) [14], В-НХЛ подразделяются на несколько подтипов, которые различаются по морфологии, иммунофенотипу и, что особенно важно, по молекулярно-генетическим особенностям. У детей спектр В-НХЛ имеет отличия от взрослой популяции. Наиболее распространенными подтипами у детей являются лимфома Беркитта (ЛБ), диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДБККЛ), первичная медиастинальная В-клеточная лимфома (ПМККЛ), а также более редкие варианты.

В последние годы именно молекулярные исследования играют одну из ключевых ролей в выявлении различных подтипов В-НХЛ, позволяют выделять новые биологические варианты внутри ранее известных нозологий. Так, среди лимфом с диффузным типом роста или морфологией, напоминающих ЛБ, выделены высокоагрессивные В-клеточные лимфомы (high-grade B-cell lymphoma, HGBCL) с аберрацией 11q, реаранжировками с-MYC и BCL2/BCL6 и др. Эти опухоли демонстрируют уникальные молекулярные профили и отличаются различным клиническим течением.

Знание генетических особенностей В-НХЛ у детей имеет принципиальное значение: оно позволяет не только точнее классифицировать опухоль, но и предсказать течение болезни, выявить группы высокого и низкого риска, определить возможность применения таргетных препаратов в лечении. Кроме того, понимание молекулярной природы заболевания критически важно для разработки риск-адаптированных протоколов терапии.

Лимфома Беркитта

Определение и морфология

ЛБ – наиболее часто встречаемая В-клеточная лимфома в педиатрической популяции, характеризующаяся крайне высокой пролиферативной активностью и наличием транслокации гена c-MYC [15]. Морфологически ЛБ представлена мономорфной популяцией средних лимфоидных клеток с округлыми ядрами и вакуолизированной цитоплазмой. Характерен феномен «звездного неба» [16, 17], обусловленный наличием макрофагов, фагоцитирующих апоптотический детрит. Однако схожесть морфологической картины с другими агрессивными В-НХЛ требует обязательного подтверждения диагноза на иммуногистохимическом и молекулярно-генетическом уровнях.

Иммуногистохимически клетки ЛБ экспрессируют CD19, CD20, CD79a, PAX5, CD10, BCL6 [18] и поверхностный IgM, демонстрируя крайне высокий уровень пролиферации (зачастую Ki-67 ≥ 99%) при отсутствии экспрессии BCL-2, TdT и Т-клеточных маркеров [16, 19]. Такой профиль характерен для опухолей герминативного центра и позволяет дифференцировать ЛБ от других В-НХЛ.

Однако в настоящее время только лишь морфологических и иммунологических критериев недостаточно для постановки диагноза ЛБ ввиду открытия новых биологических подтипов В-НХЛ со схожей морфологией. Для ЛБ обязательным диагностическим критерием является перестройка гена c-MYC [20–22], чаще в составе t(8;14)(q24;q32)/MYC::IGH, реже t(2;8)(p12;q24)/IGK::MYC и t(8;22)(q24;q11)/IGL::MYC [23] (рисунок 1). Эти транслокации приводят к гиперэкспрессии c-MYC и усилению транскрипции генов, связанных с ростом и пролиферацией. В соответствии с рекомендациями ВОЗ рекомендуется также оценивать мутационный статус генов ID3, TCF3, TP53, PTEN, CCND3, CDKN2A, BCL6, ARID1A, CREBBP, EP300 и др., что может помочь в диагностике и стратификации на группы риска [24–27].

 

Рисунок 1. Схематическое изображение 3 основных транслокаций гена MYC, встречающихся при ЛБ: t(8;14)(q24;q32), t(2;8)(p12;q24) и t(8;22)(q24;q11)

Рисунок сделан самостоятельно с использованием программы BioRender (https://www.biorender.com)

Figure 1. A schematic representation of 3 main translocations of the MYC gene present in Burkitt lymphoma: t(8;14)(q24;q32), t(2;8)(p12;q24) и t(8;22)(q24;q11)

The figure was created by the authors using the BioRender software (https://www.biorender.com)

 

Клинические варианты лимфомы Беркитта

Выделяют 3 формы ЛБ: эндемическую, спорадическую и иммунодефицит-ассоциированную. Эндемическая форма встречается в экваториальной Африке и Новой Гвинее, почти в 95% случаев она связана с вирусом Эпштейна–Барр [28], а также описана значимая роль в генезе данного подтипа возбудителя малярии, который может оказывать влияние как на иммунный ответ на антигены вируса Эпштейна–Барр, так и на реактивацию литической фазы вируса в В-клетках [28, 29]. В остальном мире (вне «малярийного пояса») наиболее частым вариантом ЛБ у детей является спорадическая форма, медиана возраста 8–9 лет [15, 29]. Также описана иммунодефицит-ассоциированная форма ЛБ, которая развивается у пациентов с Вирусом иммунодефицита человека, после трансплантации органов или при врожденных дефектах иммунитета.

Патогенез и роль гена c-MYC

Ген c-MYC локализован в регионе 8q24 [30] и кодирует транскрипционный фактор, регулирующий клеточный цикл, метаболизм и биогенез рибосом. При перестройках c-MYC переносится в промоторную область генов иммуноглобулинов, что вызывает его постоянную активацию [21]. В норме избыточная активация c-MYC вызывает апоптоз, но при мутациях TP53 или делециях CDKN2A (кодирующего p14ARF) этот контроль теряется, и клетка продолжает делиться [31–33]. При этом особое внимание уделяют именно мутациям гена TP53, которые ассоциируются с крайне неблагоприятным течением и резистентностью к терапии, по данным ряда авторов [31, 34, 35]. Сверхэкспрессия c-MYC активирует каскады PI3K–AKT–mTOR [36, 37], JAK–STAT [38] и NF-κB [39], усиливая пролиферацию опухолевых клеток.

Помимо c-MYC и TP53, частыми являются мутации в ID3, TCF3, PTEN, CCND3, CDKN2A, BCL6, FBXO11, ATM, NOTCH и др. [24, 25, 40, 41]. Они вовлекают те же сигнальные пути, а также механизмы контроля клеточного цикла и апоптоза. Эпигенетические изменения в ARID1A, CREBBP и EP300 дополнительно способствуют активации генов пролиферации и усилению опухолевого роста [26, 27].

Другие высокоагрессивные В-клеточные лимфомы, особенности классификации

Впервые термин «высокоагрессивная В-клеточная лимфома» появился в пересмотре классификации ВОЗ 2016 г. [42, 43]. Тогда упразднили прежнюю категорию «B-клеточная лимфома неклассифицированная, занимающая промежуточное положение между диффузной В-крупноклеточной лимфомой и лимфомой Беркитта» из редакции 2008 г. [44] и взамен выделили HGBCL с перестройками с-MYC и BCL2 и/или BCL6 (так называемая double/triple-hit-лимфома) и HGBCL неспецифицированную (HGBCL NOS). Основанием разделения, несмотря на схожую морфологическую картину, на тот момент послужили принципиально худшие показатели выживаемости взрослых пациентов с "double/triple-hit"-лимфомами и различия в профиле экспрессии по сравнению с «классическими» ДБККЛ и ЛБ.

В настоящее время 5-й пересмотр классификации ВОЗ и ICC 2022 г. признают HGBCL как отдельную группу, но трактуют ее по-разному [13, 14]. Так, согласно ВОЗ к "double-hit" HGBCL относят только варианты с перестройками c-MYC и BCL2. Кроме того, отдельно выделена HGBCL с 11q-аберрацией, а также сохраняется HGBCL NOS. В классификации ICC-2022 "double-hit" HGBCL разделяется на 2 нозологии в зависимости от гена, участвующего во «втором ударе» (транслокации) – "double-hit" HGBCL с перестройкой BCL2 или BCL6, и также выделены HGBCL с аберрацией 11q и HGBCL NOS.

Высокоагрессивная B-клеточная лимфома с аберрацией 11q

HGBCL с аберрацией 11q представляет собой редкий подтип лимфомы из GCB, встречающийся преимущественно у подростков и молодых взрослых. В отличие от ЛБ, данная лимфома не содержит транслокации c-MYC [45], но характеризуется специфическим паттерном перестроек хромосомы 11: потеря дистального участка (11q24 с возможным захватом проксимальных участков) и дупликация региона 11q23 и/или более проксимальных зон (рисунок 2), что отличает ее от HGBCL NOS [46, 47].

 

Рисунок 2. Схематическое изображение нормальной (А) и аберрантной (Б) хромосомы 11 при HGBCL с аберрацией 11q

Указаны локализации и стандартная цветовая маркировка FISH-зондов: CEN11 (центромера, голубой), CCND1 (11q13, красный), ATM (11q22, оранжевый), KMT2A (11q23, зеленый) и D11S1037 (11q25, синий). Аберрантная хромосома 11 (Б) характеризуется усечением дистального участка длинного плеча (del 11q) с утратой теломерного региона 11q24–25 (отсутствием сигнала D11S1037), при сохранении центромерного сигнала; для локуса 11q23 (локализация гена KMT2A) указана возможная вариабельность числа копий (amp/del). Рисунок сделан самостоятельно с использованием программы BioRender (https://www.biorender.com)

Figure 2. A schematic representation of normal chromosome 11 (A) and aberrant chromosome 11 (Б) in high-grade B cell lymphoma with 11q aberration

Ideograms showing the locations of FISH probes (standard color coding): CEN11 (centromere, blue), CCND1 (11q13, red), ATM (11q22, orange), KMT2A (11q23, green) and D11S1037 (11q25, blue). Aberrant chromosome 11 (Б) is characterized by the truncation of the distal long arm (del 11q) with the loss of the telomeric region 11q24–25 (absence of D11S1037 signal), while retaining the centromeric signal; for locus 11q23 (location of the KMT2A gene) possible copy number variation is given (amp/del). The figure was created by the authors using the BioRender software (https://www.biorender.com)

 

Морфологически опухоль представлена диффузным ростом средних и крупных лимфоидных клеток с выраженной ядерной атипией, тонкой цитоплазмой и частыми митозами. В некоторых случаях отмечается появление участков некроза и феномена «звездного неба», однако в отличие от ЛБ клеточный состав более полиморфен, а ядерный хроматин менее гомогенный [25, 46]. Иммуногистохимически опухоль экспрессирует CD19, CD20, CD22, а также CD10, BCL6, CD45 и FMC7 [48].

FISH-диагностика

С помощью флуоресцентной in situ гибридизации (FISH-исследование) можно проанализировать хромосому 11 и определить соотношение сигналов генов CCND1 (11q13.3), ATM (11q22.3), KMT2A (11q23.3) и локуса D11S1037 (11q25) относительно центромерного зонда [13, 47].

В норме для каждого из генов определяется по 2 сигнала, однако при аберрации 11q может наблюдаться увеличение числа копий (трипликация) проксимальных участков, что может проявляться 3 сигналами и более для ATM и KMT2A (до 3–5). Повышенное количество сигналов KMT2A по сравнению с CCND1 и ATM может отражать амплификацию этого региона и указывать на повышенную активность данных генов. В отдельных случаях отмечается потеря сигнала KMT2A на дуплицированном участке при сохранении других маркеров.

Определение делеции дистального конца хромосомы 11 выполняют с использованием зонда D11S1037: исчезновение 1 сигнала при сохранении 2 центромерных сигналов расценивается как характерная делеция дистального участка 11q24–qter [49].

Роль других генов в патогенезе высокоагрессивной B-клеточной лимфомы с аберрацией 11q

Мутации ID3, TCF3 и CCND3, характерные для ЛБ, отсутствуют, что указывает на независимый от ЛБ онкогенный путь [46]. Чаще поломки выявляются в генах, участвующих в эпигенетической регуляции экспрессии: DDX3X, GNA13, EP300, CREBBP, ARID1A, EZH2, KMT2C и KMT2D [50]. При этом могут встречаться мутации в BTG2 и DYRK1, играющие роль в регуляции клеточного цикла и апоптоза [50].

Также описаны редкие случаи с одновременным наличием транслокации c-MYC и аберрации 11q (HGBCL-MYC/11q). Это ставит под сомнение абсолютную взаимную эксклюзивность этих изменений и поднимает вопрос о возможной синергии между аберрацией 11q и MYC-перестройкой [25, 51].

Высокоагрессивная B-клеточная лимфома, неспецифицированная

HGBCL NOS представляет собой гетерогенную группу В-клеточных опухолей высокой степени злокачественности, не имеющих специфических транслокаций c-MYC, BCL2 или BCL6 [13, 14]. Заболевание преимущественно встречается у взрослых пациентов (медиана возраста около 60 лет) и, как считается, крайне редко у детей [52]. Морфологически опухоль характеризуется диффузным ростом средних и крупных лимфоидных клеток с выраженной ядерной атипией и высоким уровнем пролиферации (Ki-67 > 80–90%) [53]. Иммуногистохимически клетки HGBCL NOS экспрессируют CD19, CD20, CD22, CD79a, а также часто – CD10 и BCL6 [53, 54], что указывает на происхождение опухоли из герминативного центра. Экспрессия BCL2 может быть как положительной, так и отрицательной, с вариативной экспрессией MUM1 [55].

Сигнальный каскад NF-κB и другие генетические особенности

Патогенез HGBCL NOS включает активацию нескольких сигнальных каскадов: PI3K/AKT/mTOR, NF-κB, JAK/STAT [53]. Один из ключевых механизмов – активация NF-κB через канонический (BCR, CD40, TLR) [56] и неканонический (BAFF-R, CD40) пути, с вовлечением белков CARD11, BCL10, MALT1 и IKBKG (рисунок 3) [57]. Нарушение регуляции TNFAIP3 (A20) [58], MYD88 (p.L265P) [59] и других генов приводит к устойчивой активации этого каскада, а также обеспечивает устойчивую пролиферацию и выживание опухолевых клеток.

 

Рисунок 3. Упрощенная схема активации сигнального пути NF-κB при HGBCL NOS

Рисунок сделан самостоятельно с использованием программы BioRender (https://www.biorender.com)

Figure 3. A simplified scheme of NF-κB signaling pathway activation in high-grade B-cell lymphoma unspecified

The figure was created by the authors using the BioRender software (https://www.biorender.com)

 

Данный сигнальный каскад может активироваться по каноническому и неканоническому путям. Канонический путь реализуется через активацию рецепторов BCR, CD40 и TLR, что приводит к формированию CBM-комплекса (CARD11, BCL10, MALT1) [60] и последующей активации димеров NF-κB (p50/p65) [61]. Эти комплексы транслоцируются в ядро, активируя транскрипцию генов, участвующих в выживании, пролиферации и остановке апоптоза. Неканонический путь активируется через BAFF-R или CD40 с вовлечением сигнального белка NIK (NF-κB-inducing kinase), регулируемого белками TRAF2, TRAF3 и BIRC3 [62, 63]. Активированный NIK индуцирует расщепление p100 в p52, формируя димер p52/RelB, также транслоцирующийся в ядро [39].

Белок A20 (TNFAIP3) выполняет функцию отрицательного регулятора, ингибируя активацию NF-κB-сигналинга на уровне цитоплазматического каскада. При HGBCL NOS часто наблюдаются мутации или инактивация гена TNFAIP3 [62], а также активирующие мутации в CARD11, MYD88, TRAF3 и других компонентах каскада, что ведет к обеспечению персистирующей активации NF-κB и формированию агрессивного опухолевого фенотипа.

При высокоагрессивных В-клеточных опухолях часто выявляются мутации ARID1A, CREBBP и EP300 [26, 27], приводящие к нарушению ацетилирования гистонов и дестабилизации взаимодействия транскрипционных комплексов с хроматином. Эти изменения способствуют подавлению экспрессии генов-супрессоров опухолевого роста и активации программ клеточного выживания. Кроме того, при HGBCL NOS нередко обнаруживаются вариации числа копий (copy number variation) в генах, вовлеченных в контроль клеточного цикла (например, CDKN2A/B, CCND3) [25, 55] и апоптоза (BCL2, MCL1, TP53) [17, 35], что усиливает пролиферативную активность и резистентность опухолевых клеток к программируемой гибели.

В ряде случаев выявляются также мутации гена c-MYC [25, 53], не сопровождающиеся транслокацией, но приводящие к его конститутивной активации, а также нарушения в генах KMT2D, EZH2 и TET2 [27], участвующих в регуляции метилирования ДНК и гистонов. Совокупность этих молекулярных событий формирует сложный патогенетический фон, обеспечивающий агрессивное течение и терапевтическую резистентность HGBCL NOS.

"Double-hit"-/"Triple-hit"-лимфомы

HGBCL с двойной (double-hit, DHL) или тройной (triple-hit, THL) реаранжировкой – это подтип В-клеточной лимфомы, характеризующийся наличием транслокации гена c-MYC в сочетании с реаранжировками BCL2 и/или BCL6 [64, 65]. У детей и подростков данная форма встречается крайне редко.

До 2016 г. DHL и THL считались вариантами ДБККЛ с двойной или тройной генетической перестройкой. Однако с пересмотром классификации ВОЗ в 2016 г. [42, 43], а затем в 5-м издании (2022 г.) [13] они были выделены в отдельную категорию. Современная номенклатура исключает использование термина ДБККЛ при наличии таких перестроек даже при соответствующей морфологии. Диагноз ставится на основе обнаружения реаранжировок c-MYC с BCL2 и/или BCL6, что должно подтверждаться методом FISH. Важно отметить, что наличие реаранжировки BCL2 определяет худший прогноз в группе DHL/THL [64].

Диффузная В-крупноклеточная лимфома

ДБККЛ – новообразование, происходящее из зрелых В-лимфоцитов, характеризующееся диффузным ростом крупных опухолевых клеток и утратой нормальной архитектуры лимфатического узла [66]. Опухолевые клетки демонстрируют экспрессию типичных В-клеточных маркеров, включая CD19, CD20, CD22, PAX5, CD79a, а также маркеры герминального центра – BCL6 и MUM1 [67]. На основании профиля экспрессии генов ДБККЛ подразделяют на подтипы с профилем экспрессии GCB, с профилем экспрессии активированных В-клеток (ABC) и промежуточный, сочетающий признаки обоих вариантов [68, 69]. В реальной клинической практике для их выделения используют алгоритм Ханса (разделение на GCB/non-GCB-варианты), по которому GCB-подтип имеет фенотип CD10⁺, BCL6⁺, MUM1⁻, в то время как non-GCB-подтип – CD10⁻, BCL6⁻/⁺, MUM1⁺ [70, 71]. У детей встречается практически исключительно GCB-подтип [72], который характеризуется благоприятным прогнозом и высокой чувствительностью к интенсивным схемам химиотерапии, применяемым при В-НХЛ детского возраста.

Новая генетическая классификация диффузной В-крупноклеточной лимфомы

Новая классификация ДБККЛ на основе мутационного профиля разделяет ее на несколько генетических групп, каждая из которых имеет собственные молекулярные особенности и клиническое поведение. Так, например, к подтипу MCD относят опухоли с мутациями MYD88 и CD79B [69], которые приводят к активации сигнального пути NF-κB [59] и характерны для ABC-варианта с менее благоприятным ответом на терапию. Подтип BN2, ассоциированный с мутациями в BCL6 и NOTCH2, занимает промежуточное положение по прогнозу. N1-подтип, отличающийся мутациями NOTCH1, встречается редко и отличается агрессивным течением [73]. Для EZB-подтипа характерны аберрации EZH2 и BCL2 [27, 74]. Он соответствует GCB-варианту лимфомы и имеет относительно благоприятный прогноз. Еще один вариант – ST2, включающий мутации SGK1 и TET2 [55, 75], также относится к GCB-группе и протекает более благоприятно по сравнению с другими.

Генетический профиль ДБККЛ у детей существенно отличается от такового у взрослых пациентов. В отличие от взрослых форм, для которых характерны частые мутации в MYD88, CD79B, CARD11 и других компонентах сигнального пути NF-κB, у детей нередко встречаются поломки в GNA13, TNFRSF14, BCL6, а мутации EZH2 отмечаются реже, чем у взрослых [72]. Мутации, приводящие к активации сигнальных путей BCR и NF-κB [60], также встречаются редко, что может объяснять более благоприятное течение заболевания. Кроме того, в детской ДБККЛ редко выявляются аберрации TP53 и реаранжировки c-MYC, характерные для агрессивных форм у взрослых пациентов [25, 74].

Редкий педиатрический вариант диффузной В-крупноклеточной лимфомы с перестройкой IRF4

ДБККЛ с перестройкой IRF4 – редкий, преимущественно педиатрический вариант ДБККЛ [76], чаще выявляемый у детей и подростков, нередко с локализацией в области кольца Вальдейера и шейных лимфатических узлов. Морфологически опухоль представлена крупными В-клетками с выраженной экспрессией MUM1 (IRF4) и BCL6. Ключевым генетическим событием является реаранжировка гена IRF4, чаще с участием локуса иммуноглобулиновых генов (IGH::IRF4) [77], приводящая к его дерегуляции; при этом, как правило, отсутствуют перестройки MYC, BCL2 и BCL6, характерные для высокоагрессивных "double-hit"-/"triple-hit"-лимфом. Совокупность клинико-морфологических и молекулярно-генетических особенностей послужила основанием для выделения данного варианта в отдельную нозологическую форму [78].

Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома

ПМККЛ развивается из В-лимфоцитов тимуса, находящихся в мозговом веществе тимуса, так называемых тимических В-клеток [79]. Эти клетки участвуют в процессах созревания и негативного отбора Т-лимфоцитов, способствуя формированию центральной иммунологической толерантности и предотвращая аутоиммунные реакции, что уже отличает ПМККЛ от обычной ДБККЛ, которая возникает из зрелых В-клеток вне тимуса [13]. Такое происхождение объясняет, почему ПМККЛ клинически и молекулярно отличается: опухоль локализуется, как правило, в средостении, часто у подростков и молодых взрослых преимущественно женского пола.

Клетки ПМККЛ сохраняют В-клеточный фенотип: экспрессируют CD20, CD79a, PAX5 и другие маркеры B-клеток. Однако присутствует экспрессия маркера CD30 (> 80% случаев), типичного для классической лимфомы Ходжкина [80]. Сочетание В-клеточного и ходжкиноподобного профиля (в том числе повышенная экспрессия лигандов PD-L1/PD-L2) указывает на промежуточное положение ПМККЛ между ДБККЛ и ЛХ [81–83]. Это имеет практическое значение: наличие CD30, PD-L1/PD-L2 делает возможным использование иммунотерапии (анти-CD30-конъюгированных антител и ингибиторов контрольных точек).

Генетические особенности первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы

ПМККЛ характеризуется целым спектром молекулярных нарушений. Одними из ключевых драйверов являются активация сигнальных путей JAK-STAT и NF-κB. Часто выявляется амплификация участка 9p24.1 (с вовлечением генов PD-L1 и PD-L2) [83], мутации в гене JMJD2C (гистоновая деметилаза) [84], перестройки CIITA [80], сопровождающиеся нарушением экспрессии MHCII. Эти морфомолекулярные особенности делают ПМККЛ ближе к ЛХ, чем к «классической» ДБККЛ, что находит свое отражение в терапии. Так, в отличие от «классических» для остальных агрессивных В-НХЛ, для лечения детей с ПМККЛ используют режимы с длительным введением цитостатических препаратов (в основном схему DA-EPOCH-R), показывающие хорошие результаты [81, 85]. Однако у рефрактерных пациентов изучаются возможности использования ингибиторов JAK/STAT-пути и PD-1/PD-L1 [80]. В России в настоящий момент проводится клиническое исследование комбинации химиотерапии (DA-EPOCH-R) с ингибиторами контрольных точек.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Развитие молекулярной биологии радикально изменило представления о зрелоклеточных В-НХЛ у детей, позволив перейти от чисто морфологической к молекулярно-ориентированной классификации данной группы заболеваний. Детальное изучение геномных и эпигенетических изменений, сигнальных путей и мутационных профилей позволило выделить самостоятельные биологические подтипы с различным клиническим поведением и прогнозом.

Наиболее изученной остается ЛБ, где перестройка c-MYC является обязательным критерием диагноза, а протоколы терапии, основанные на риск-адаптированном подходе, демонстрируют высокую эффективность при точной молекулярной диагностике заболевания [31]. Внедрение алгоритмов FISH-диагностики позволило диагностировать HGBCL, включая варианты с перестройками c-MYC, BCL2 и BCL6, а также формы с аберрацией 11q, которые раньше относились к ЛБ [86]. Также значимым для дифференциальной диагностики В-НХЛ является определение мутации в генах ID3, TCF3, TP53, CCND3, CDKN2A, EZH2, CD79B, ARID1A, CREBBP, EP300, KMT2D [25–27, 41, 46] и др., которые не только могут помогать в постановке диагноза, но и, возможно, определять прогноз заболевания. Однако место данных аберраций в диагностических алгоритмах еще предстоит определить. Открытие роли сигнальных каскадов, таких как BCR, PI3K/AKT/mTOR, JAK/STAT и NF-κB, открывают перспективы дальнейшего совершенствования персонифицированной терапии [38, 56, 60, 62]. При этом особое место среди В-НХЛ у детей занимают редкие подтипы, такие как ДБККЛ, ПМККЛ и лимфомы с перестройкой IRF4 [78], которые отличаются от взрослых форм более благоприятным течением и иным спектром мутаций [72]. Это подчеркивает невозможность прямой экстраполяции данных, полученных у взрослых пациентов, на детскую популяцию.

Таким образом, дальнейшее развитие молекулярной диагностики ориентированных на широкий перечень генетических исследований является ключевым направлением для совершенствования классификации и индивидуализации терапии лимфом в педиатрической онкогематологии.

ВКЛАД АВТОРОВ

Л.С. Филатова, Е.В. Волчков, А.С Шарлай, Д.С. Абрамов, Ю.Г. Абугова: написание текста;

Н.В. Мякова: написание текста, окончательное одобрение статьи.

AUTHOR CONTRIBUTIONS

L.S. Filatova, E.V. Volchkov, A.S. Sharlay, D.S. Abramov, Yu.G. Abugova: manuscript writing;

N.V. Myakova: manuscript writing, final approval of the article.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Работа выполнена без спонсорской поддержки.

FUNDING

No funding was received for this study.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTEREST

The authors confirm that there is no conflict of interest to declare.

×

About the authors

L. S. Filatova

Research Institute of Molecular and Cellular Medicine, the Patrice Lumumba People's Friendship University of Russia

Email: volchcov.egor@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0004-0325-0272
Russian Federation, Moscow

E. V. Volchkov

Research Institute of Molecular and Cellular Medicine, the Patrice Lumumba People's Friendship University of Russia; The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation; The S.P. Botkin Moscow Multidisciplinary Scientific and Clinical Center of the Department of Health of Moscow

Author for correspondence.
Email: volchcov.egor@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2574-1636
Russian Federation, Moscow; Moscow; Moscow

A. S. Sharlai

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: volchcov.egor@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5354-7067
Russian Federation, Moscow

D. S. Abramov

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation; The S.P. Botkin Moscow Multidisciplinary Scientific and Clinical Center of the Department of Health of Moscow

Email: volchcov.egor@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3664-2876
Russian Federation, Moscow; Moscow

Y. G. Abugova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: volchcov.egor@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5201-6475
Russian Federation, Moscow

N. V. Myakova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: volchcov.egor@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4779-1896
Russian Federation, Moscow

References

  1. Holdsworth F., Worku D., le Bretton A., Vella C., Walker E. A guide to Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas: similarities and differences. Br J Nurs 2021;30(17):S16–22.
  2. Волчков Е.В., Ольшанская Ю.В., Мякова Н.В. Прогностические маркеры лимфобластной лимфомы. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2020;19(4):198–204. [Volchkov E.V., Olshanskaya Yu.V., Myakova N.V. Prognostic markers of lymphoblastic lymphoma. Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology 2025;19(4):198–204. (In Russ.)].
  3. Ceredig R., Rauch M., Balciunaite G., RolinkIncreasing A.G. Flt3L availability alters composition of a novel bone marrow lymphoid progenitor compartment. Blood 2006;108(4):1216–22.
  4. Von Muenchow L., Alberti-Servera L., Klein F., Capoferri G., Finke D., Ceredig R. Permissive roles of cytokines interleukin-7 and Flt3 ligand in mouse B-cell lineage commitment. Proc Natl Acad Sci U S A 2016;113(50)E8122–30.
  5. Medvedovic J., Ebert A, Tagoh H., Busslinger M. Pax5: a master regulator of b cell development and leukemogenesis. Adv Immunol 2011;111:179–206.
  6. Sanz E., Muñoz-A N., Monserrat J., Van-Den-Rym A., Escoll P., Ranz I., Alvarez-Mon M., de-la-Hera A. Ordering human CD34+CD10–CD19+ pre/pro-B-cell and CD19-common lymphoid progenitor stages in two pro-B-cell development pathways. Proc Natl Acad Sci U S A 2010;107(13):5925–30.
  7. Melchers F. The pre-B-cell receptor: selector of fitting immunoglobulin heavy chains for the B-cell repertoire. Nat Rev Immunol 2005;5(7)578–84.
  8. Jaffe D.B., Shahi P., Adams B.A., Chrisman A.M., Finnegan P.M., Raman N. Functional antibodies exhibit light chain coherence. Nature 2022;611(7935):352–7.
  9. Noviski M., Mueller J.L., Satterthwaite A., Garrett-Sinha L.A., Brombacher F., Zikherman J. IgM and IgD B cell receptors differentially respond to endogenous antigens and control B cell fate. eLife 2018;7:e35074.
  10. Муто Т., Okazaki I.-mi, Yamada S., Tanaka Y., Kinoshita K., Muramatsu M. Negative regulation of activation-induced cytidine deaminase in B cells. Proc Natl Acad Sci 2006;103(8):2752–7.
  11. Meyer S.N., Koul S., Pasqualucci L. Mouse models of germinal center derived B-cell lymphomas. Front Immunol 2021;12.
  12. Wenzinger C., Williams E., Gru A.A. Updates in the pathology of precursor lymphoid neoplasms in the revised fourth edition of the WHO Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues. Curr Hematol Malig Rep 2018;13(4):275–88.
  13. Alaggio R., Amador C., Anagnostopoulos I., Attygalle A.D., de Oliveira Araujo I.B., Berti E. et al. The 5th ed. of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia 2022;36(7): 1720–48.
  14. Campo E., Jaffe E.S., Cook J.R., Quintanilla-Martinez L., Swerdlow S.H., Anderson K.C. et al. The International Consensus Classification of Mature Lymphoid Neoplasms: a report from the Clinical Advisory Committee. Blood 2022;140(11):1229–53.
  15. Naing P.T., Kaur A., Lynch D.T. Burkitt lymphoma. StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2025.
  16. Farnworth-McHugh S., Barth N., Melville L., Paterson M., Lynch C., Holland P. et al. Potential oncogenic effect of the MERTK-dependent apoptotic-cell clearance pathway in starry-sky B-cell lymphoma. Front Immunol 2020;11:1759.
  17. Giulino-Roth L., Wang K., MacDonald T.Y., Mathew S., Tam Y., Cronin M.T. et al. Targeted genomic sequencing of pediatric Burkitt lymphoma identifies recurrent alterations in antiapoptotic and chromatin-remodeling genes. Blood 2012;120(26):5181–4.
  18. Kelemen K., Braziel R.M., Gatter K., Bakke T.C., Olson S., Fan G. Immunophenotypic variations of Burkitt lymphoma. Am J Clin Pathol 2010;134(1):127–38.
  19. Jiménez C., Garrote-de-Barros A., López-Portugués C., Hernández-Sánchez M., Díez P. Characterization of human B cell hematological malignancies using protein-based approaches. Int J Mol Sci 2024;25(9):4644.
  20. Dang C.V. MYC on the path to cancer. Cell 2012;149(1):22–35.
  21. Cai Q., Medeiros L.J., Xu X., Young K.H. MYC-driven aggressive B-cell lymphomas: biology, entity, differential diagnosis and clinical management. Oncotarget 2015;6(36):38591–616.
  22. Jha R.K., Kouzine F., Levens D. MYC function and regulation in physiological perspective. Front Cell Dev Biol 2023;11.
  23. t(8;14)(q24;q32) IGH/MYC< br> t(2;8)(p12;q24) IGK/MYC< br> t(8;22)(q24;q11) IGL/MYC [Electronic resource]. URL: https://atlas-geneticsoncology.org/haematological/ 1050/t(8;14)(q24;q32)-igh-myc-br-t(2;8) (p12;q24)-igk-myc-br-t(8;22)(q24;q11)-igl-myc (accessed: 16.11.2025).
  24. Panea R.I., Love C.L., Shingleton J.R., Reddy A., Bailey J.A., Moormann A.M. et al. The whole-genome landscape of Burkitt lymphoma subtypes. Blood 2019;134(19):1598–607.
  25. Grygalewicz B., Szafron L.M., Szafron L.A., Woroniecka R., Parada J., Ott G. et al. Cytogenomic and clinicopathologic comparison of MYC-positive and MYC-negative high-grade B-cell lymphoma with 11q aberration in the context of other aggressive lymphomas with MYC rearrangement. Mod Pathol 2025;38(8):100774.
  26. Barisic D., Chin C.R., Meydan C., Teater M., Tsialta I., Mlynarczyk C. et al. ARID1A orchestrates SWI/SNF-mediated sequential binding of transcription factors with ARID1A loss driving pre-memory B cell fate and lymphomagenesis. Cancer Cell 2024;42(4):583–604.e11.
  27. Huang Y.-H., Cai K., Xu P.-P., Wang L., Huang C.-X., Fang Y. et al. CREBBP/EP300 mutations promoted tumor progression in diffuse large B-cell lymphoma through altering tumor-associated macrophage polarization via FBXW7-NOTCH-CCL2/CSF1 axis. Signal Transduct Target Ther 2021;6(1):101.
  28. Al-Khreisat M.J., Hayati Ismail N., Tabnjh A., Arbaeyah Hussain F., Aziz Mohamed Yusoff A., Farid Johan M., Asiful Islam M. Worldwide prevalence of Epstein–Barr virus in patients with Burkitt lymphoma: a systematic review and meta-analysis. Diagnostics (Basel) 2023;13(12):2068.
  29. Karimi M., Mousavi S.A. Burkitt’s lymphoma with multi-organ involvement. Int J Surg Case Rep 2024;125:110619.
  30. Yanchus C., Drucker K.L., Kollmeyer T.M., Tsai R., Winick-Ng W., Liang M. et al. A noncoding single-nucleotide polymorphism at 8q24 drives IDH1-mutant glioma formation. Science 2022;378(6615): 68–78.
  31. Волчков Е.В., Абугова Ю.Г., Бренинг К.Р., Абрамов Д.С., Фоминых В.В., Сенченко М.А. и др. Прогностическое значение статуса гена TP53 у детей с лимфомой Беркитта на протоколе В-НХЛ-2010М. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2024;23(1):56–62. [Volchkov E.V., Abugova Yu.G., Brenning K.R., Abramov D.S., Fominykh V.V., Senchenko M.A. et al. The prognostic value of TP53 mutational status in children with Burkitt lymphoma treated according to the B-NHL-2010M protocol. Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology 2024;23(1):56–62.
  32. Lindström M.S., Klangby U., Wiman K.G. p14ARF homozygous deletion or MDM2 overexpression in Burkitt lymphoma lines carrying wild type p53. Oncogene 2001;20(17):2171–7.
  33. Burkhardt B., Michgehl U., Rohde J., Erdmann T., Berning P., Reutter K. et al. Clinical relevance of molecular characteristics in Burkitt lymphoma differs according to age. Nat Commun 2022;13(1):3881.
  34. Joerger A.C., Stiewe T., Soussi T. TP53: the unluckiest of genes? Cell Death Differ 2025;32(2):219–24.
  35. Cairo M.S. TP53 binding domain mutations are bad news in Burkitt lymphoma. Haematologica 2024;109(9):2775–7.
  36. Glaviano A., Foo A.S.C., Lam H.Y., Yap K.C.H., Jacot W., Jones R.H. et al. PI3K/AKT/mTOR signaling transduction pathway and targeted therapies in cancer. Mol Cancer 2023;22(1):138.
  37. Song M. S., Salmena L., Pandolfi P. P. The functions and regulation of the PTEN tumour suppressor. Nat Rev Mol Cell Biol 2012;13(5):283–96.
  38. Gutiérrez-Hoya A., Soto-Cruz I. Role of the JAK/STAT pathway in cervical cancer: its relationship with HPV E6/E7 oncoproteins. Cells 2020;9(10):2297.
  39. Grondona P., Bucher P., Schulze-Osthoff K., Hailfinger S., Schmitt A. NF-kB Activation in Lymphoid malignancies: genetics, signaling, and targeted therapy. Biomedicines 2018;6(2):38.
  40. Corinaldesi C., Holmes A.B., Martire G., Tosato A., Rizzato D., Lovisa F. Single-cell transcriptomics of pediatric Burkitt lymphoma reveals intra-tumor heterogeneity and markers of therapy resistance. Leukemia 2025;39(1): 189–98.
  41. Love C., Sun Z., Jima D., Li G., Zhang J., Miles R. et al. The genetic landscape of mutations in Burkitt lymphoma. Nat Genet 2012;44(12):1321–5.
  42. Prochorec-Sobieszek M. The WHO 2016 classification of B-cell lymphomas – important changes. Hematol Clin Pract 2016;7(4): 261–72.
  43. Swerdlow S.H., Campo E., Pileri S.A., Lee Harris N., Stein H., Siebert R. et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 2016;127(20):2375–90.
  44. Campo E., Swerdlow S.H., Harris N.L., Pileri S., Stein H., Jaffe E.S. The 2008 WHO classification of lymphoid neoplasms and beyond: evolving concepts and practical applications. Blood 2011;117(19):5019–32.
  45. Zajdel M., Szafron Ł.M., Paziewska A., Rymkiewicz G., Dąbrowska M., Bystydzieński Z. et al. microRNA profile of high-grade B-cell lymphoma with 11q aberration. Int J Mol Sci 2024;26(1):285.
  46. Gonzalez-Farre B., Ramis-Zaldivar J.E., Salmeron-Villalobos J., Balagué O., Celis V., Verdu-Amoros J. et al. Burkitt-like lymphoma with 11q aberration: a germinal center-derived lymphoma genetically unrelated to Burkitt lymphoma. Haematologica 2019;104(9):1822–9.
  47. Salaverria I., Martin-Guerrero I., Wagener R., Kreuz M., Kohler C.W., Richter J. et al. A recurrent 11q aberration pattern characterizes a subset of MYC-negative high-grade B-cell lymphomas resembling Burkitt lymphoma. Blood 2014;123(8):1187–98.
  48. Yamada S., Oka Y., Muramatsu M., Hashimoto Y. High-grade B-cell lymphoma with 11q aberrations: a single-center study. J Clin Exp Hematop 2023;63(2):121–31.
  49. Grygalewicz B., Woroniecka R., Rymkiewicz G., Rygier J., Borkowska K., Kotyl A. et al. The 11q-gain/loss aberration occurs recurrently in MYC-negative burkitt-like lymphoma with 11q aberration, as well as MYC-positive Burkitt lymphoma and MYC-positive high-grade B-Cell lymphoma, NOS. Am J Clin Pathol 2018;149(1):17–28.
  50. Wagener R., Seufert J., Raimondi F., Bens S., Kleinheinz K., Nagel I. The mutational landscape of Burkitt-like lymphoma with 11q aberration is distinct from that of Burkitt lymphoma. Blood 2019;133(9):962–6.
  51. Grygalewicz B., Woroniecka R., Rymkiewicz G., Rygier J., Borkowska K., Kotyl A. The 11q-gain/loss aberration occurs recurrently in MYC-negative Burkitt-like lymphoma with 11q aberration, as well as MYC-positive Burkitt lymphoma and MYC-positive high-grade B-cell lymphoma, NOS. Am J Clin Pathol 2017;149(1):17–28.
  52. Jeon W., Kwon Koh Y., Kang S., Kim H., Koh K.-N., Joon Im H. Clinical characteristics and treatment outcomes of children and adolescents with aggressive mature B-cell lymphoma: a single-center analysis. Blood Res 2022;57(1): 41–50.
  53. Olszewski A.J., Kurt H., Evens A.M. Defining and treating high-grade B-cell lymphoma, NOS. Blood 2022;140(9):943–54.
  54. Ok C.Y., Medeiros L.J. High-grade B-cell lymphoma: a term re-purposed in the revised WHO classification. Pathology 2020;52(1):68–77.
  55. Lone W., Bi C., Lone W., Zhang W., Kedwaii A., Heavican T. et al. High-grade B-cell lymphoma not otherwise specified, with diffuse large B-cell lymphoma gene expression signatures: genomic analysis and potential therapeutics. Am J Hematol 2025;100(1):10–22.
  56. Liu T., Zhang L., Joo D., Sun S.-C. NF-kB signaling in inflammation. Signal Transduct Target Ther 2017;(2):17023.
  57. Palkowitsch L., Marienfeld U., Brunner C., Eitelhuber A., Krappmann D., Marienfeld R.B. The Ca2+-dependent phosphatase calcineurin controls the formation of the carma1-Bcl10-Malt1 complex during T cell receptor-induced NF-kB activation. J Biol Chem 2011;286(9):7522–34.
  58. Schmitz R., Hansmann M.-L., Bohle V., Martin-Subero J.I., Hartmann S., Mechtersheimer G. et al. TNFAIP3 (A20) is a tumor suppressor gene in Hodgkin lymphoma and primary mediastinal B cell lymphoma. J Exp Med 2009;206(5):981–9.
  59. Yu X., Li W., Deng Q., Liu H., Wang X., Hu H. et al. MYD88 L265P elicits mutation-specific ubiquitination to drive NF-kB activation and lymphomagenesis. Blood 2021;137(12):1615–27.
  60. Knies N., Alankus B., Weilemann A., Tzankov A., Brunner K., Ruff T. et al. Lymphomagenic CARD11/BCL10/MALT1 signaling drives malignant B-cell proliferation via cooperative NF-kB and JNK activation. Proc Natl Acad Sci U S A 2015;112(52): E7230–8.
  61. Turvey S.E., Durandy A., Fischer A., Fung S.-Y., Geha R.S., Gewies A. et al. The CARD11-BCL10-MALT1 (CBM) signalosome complex: stepping into the limelight of human primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2014;134(2): 276–84.
  62. Rossi D., Deaglio S., Dominguez-Sola D., Rasi S., Vaisitti T., Agostinelli C. et al. Alteration of BIRC3 and multiple other NF-kB pathway genes in splenic marginal zone lymphoma. Blood 2011;118(18):4930–34.
  63. Li M.Y., Chong L.C., Duns G., Lytle A., Woolcock B., Jiang A. et al. TRAF3 loss-of-function reveals the noncanonical NF-kB pathway as a therapeutic target in diffuse large B cell lymphoma. Proc Natl Acad Sci 2024;121(18):e2320421121.
  64. Lue J.K., Luttwak E., Rivas-Delgado A., Irawan H., Boardman A., Caron P.C. et al. Limited stage high grade B-cell lymphoma with MYC, BCL2 and/or BCL6 rearrangements: BCL2 rearrangements drives the poor outcomes. Blood Cancer J 2024;14(1):178.
  65. Li S., Lin P., Young K.H., Kanagal-Shamanna R., Cameron Yin C., Medeiros L.J. MYC/BCL2 double-Hit high-grade B-cell lymphoma. Adv Anat Pathol 2013;20(5):315.
  66. Berhan A., Almaw A., Damtie S., Solomon Y. Diffuse large B cell lymphoma (DLBCL): epidemiology, pathophysiology, risk stratification, advancement in diagnostic approaches and prospects: narrative review. Discov Oncol 2025;16(1):184.
  67. Dunleavy K., Grant C., Wilson W.H. Using biologic predictive factors to direct therapy of diffuse large B-cell lymphoma. Ther Adv Hematol 2013;4(1):43–57.
  68. Li W. Pathogenesis and pathology of pediatric lymphoma. In: Lymphoma. By ed. Gallamini A., Juweid M. Brisbane. AU: Exon Publications, 2021.
  69. Schmitz R., Wright G.W., Wei Huang D., Johnson C.A., Phelan J.D., Wang J.Q. et al. Genetics and pathogenesis of diffuse large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2018;378(15):1396–407.
  70. Reber R., Banz Y., Garamvölgyi E., Perren A., Novak U. Determination of the molecular subtypes of diffuse large B-cell lymphomas using immunohistochemistry: a case series from the Inselspital, Bern, and a critical appraisal of this determination in Switzerland. Swiss Med Wkly 2013;143:w13748.
  71. Wn Najmiyah W.A.W., Azlan H., Faezahtul A.H. Classifying DLBCL according cell of origin using Hans algorithm and its association with clinicopathological parameters: a single centre experience. Med J Malaysia 2020;75(2):98–102.
  72. Deffenbacher K.E., Iqbal J., Sanger W., Shen Y., Lachel C., Liu Z. et al. Molecular distinctions between pediatric and adult mature B-cell non-Hodgkin lymphomas identified through genomic profiling. Blood 2012;119(16):3757–66.
  73. Shimkus G., Nonaka T. Molecular classification and therapeutics in diffuse large B-cell lymphoma. Front Mol Biosci 2023;10.
  74. Miyaoka M., Yukie Kikuti Y., Carreras J., Ito A., Ikoma H., Tomita S. et al. Copy number alteration and mutational profile of high-grade B-cell lymphoma with MYC and BCL2 and/or BCL6 rearrangements, diffuse large B-cell lymphoma with MYC-rearrangement, and diffuse large B-cell lymphoma with MYC-cluster amplification. Cancers (Basel) 2022;14(23):5849.
  75. Wright G.W., Wei Huang D., Phelan J.D., Coulibaly Z.A., Roulland S., Young R.M. et al. A probabilistic Classification Tool for Genetic Subtypes of Diffuse Large B Cell Lymphoma with Therapeutic Implications. Cancer Cell 2020;37(4):551–68.e14.
  76. Huibers M., Abla O., Andrés M., Balagué O., Beishuizen A., Carraro E. et al. Large B-cell lymphoma-IRF4+ in children and young people: time to reduce chemotherapy in a rare malignant mature B-cell neoplasm? Blood Adv 2024;8(6):1509–14.
  77. Jiang X.-N., Yu F., Xue T., Xia Q.-X., Bai Q.-M., Yu B.-H. et al. IRF4 rearrangement may predict favorable prognosis in children and young adults with primary head and neck large B-cell lymphoma. Cancer Med 2023;12(9):10684–93.
  78. Kim D.H., Li S., Garces S., Xu J. Large B-cell lymphoma with IRF4 rearrangement and follicular pattern: a differential diagnosis of follicular lymphoma. Human Pathol Rep 2022;27:300602.
  79. Martelli M., Ferreri A.J.M., Johnson P. Primary mediastinal large B-cell lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol 2008;68(3).
  80. Donzel M., Pesce F., Trecourt A., Groussel R., Bachy E., Ghesquières H. et al. Molecular characterization of primary mediastinal large B-cell lymphomas. Cancers (Basel) 2023;15(19):4866.
  81. Ahmed Z., Saadat Afridi S., Shahid Z., Zamani Z., Rehman S., Aiman W. et al. Primary mediastinal B-Cell lymphoma: a 2021 update on genetics, diagnosis, and novel therapeutics. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2021;21(11):e865–75.
  82. Camus V., Viailly P.-J., Drieux F., Veresezan E.-L., Sesques P., Haioun C. et al. High PDL1/PDL2 gene expression correlates with worse outcome in primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood Adv 2023;7(23):7331–45.
  83. Steidl C., Gascoyne R.D. The molecular pathogenesis of primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood 2011;118(10):2659–69.
  84. Zhang C., Wang Z., Ji Q., Li Q. Histone demethylase JMJD2C: epigenetic regulators in tumors. Oncotarget 2017;8(53):91723–33.
  85. Chen H., Pan T., He Y., Zeng R., Li Y., Yi L. et al. Primary mediastinal B-Cell lymphoma: novel precision therapies and future directions. Front Oncol 2021;11:654854.
  86. Sharlai A.S., Volchkov E.V., Abramov D.S., Sidorov I.V., Baranova M.A., Myakova N.V., Konovalov D.M. An improved algorithm for genetic diagnostics of aggressive B-cell lymphomas in pediatric oncohematology: the experience of the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology. Arch Pathol 2026;87(1):5–10. [Article in Russian].

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Figure 1. A schematic representation of 3 main translocations of the MYC gene present in Burkitt lymphoma: t(8;14)(q24;q32), t(2;8)(p12;q24) и t(8;22)(q24;q11). The figure was created by the authors using the BioRender software (https://www.biorender.com)

Download (120KB)
Indexing metadata
3. Figure 2. A schematic representation of normal chromosome 11 (A) and aberrant chromosome 11 (Б) in high-grade B cell lymphoma with 11q aberration. Ideograms showing the locations of FISH probes (standard color coding): CEN11 (centromere, blue), CCND1 (11q13, red), ATM (11q22, orange), KMT2A (11q23, green) and D11S1037 (11q25, blue). Aberrant chromosome 11 (Б) is characterized by the truncation of the distal long arm (del 11q) with the loss of the telomeric region 11q24–25 (absence of D11S1037 signal), while retaining the centromeric signal; for locus 11q23 (location of the KMT2A gene) possible copy number variation is given (amp/del). The figure was created by the authors using the BioRender software (https://www.biorender.com)

Download (83KB)
Indexing metadata
4. Figure 3. A simplified scheme of NF-κB signaling pathway activation in high-grade B-cell lymphoma unspecified. The figure was created by the authors using the BioRender software (https://www.biorender.com)

Download (111KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2026 «D. Rogachev NMRCPHOI»

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.