Mosaic Li–Fraumeni syndrome in acute lymphoblastic leukemia

Full Text

Синдром Ли–Фраумени (СЛФ) – редкий аутосомно-доминантный синдром предрасположенности к опухолям, ассоциированный с патогенными вариантами в гене ТР53. СЛФ характеризуется определенным спектром высокоспецифичных опухолей, среди которых преобладают рак молочной железы, саркомы мягких тканей, остеосаркомы, опухоли центральной нервной системы (ЦНС), адренокортикальные карциномы [1]. Онкогематологические заболевания при СЛФ встречаются редко, примерно в 4% случаев [2], и чаще всего представлены острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) из В-клеточных предшественников (ВП-ОЛЛ) с гипоплоидным кариотипом [3, 4] и вторичными миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом [5]. Клинический диагноз СЛФ может быть заподозрен на основании критериев Шомпре [6], учитывающих возраст дебюта, вариант опухоли, семейный анамнез, однако окончательный диагноз устанавливается на основании обнаружения патогенных вариантов в гене TP53.

На сегодняшний день описано около 250 вариантов в гене ТР53, ассоциированных с СЛФ (http://p53.iarc.fr, 1). Большинство пациентов имеют семейный анамнез, но 10–20% мутаций в гене TP53 могут возникать впервые (de novo) [7]. Кроме того, внедрение современных молекулярно-генетических методов (высокопроизводительное секвенирование, ВПС) скрининга СЛФ позволило выявить редкие мозаичные формы заболевания, в основе которых лежат постзиготические мутации в гене TP53 [8].

В настоящей работе представлен клинический случай пациентки с ВП-ОЛЛ, В-II-иммуновариантом, с гипоплоидным кариотипом и мозаичной формой СЛФ.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

Девочка С., 2007 года рождения, анамнез жизни без особенностей. Семейный анамнез по онкологическим заболеваниям не отягощен. В возрасте 15 лет была госпитализирована по месту жительства с подозрением на острый лейкоз. При поступлении в отделение онкогематологии НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева проведены следующие исследования:

• гемограмма: лейкоциты – 2,9 × 10⁹/л; гемоглобин – 72 г/л; тромбоциты – 96 × 10⁹/л; нейтрофилы – 1,65 × 10⁹/л; бласты – 1%;
• общеклиническое исследование спинномозговой жидкости (ликвограмма): цитоз – 0,2 /мм³, бластные клетки отсутствуют;
• миелограмма: пунктаты костного мозга из точек 1 и 2 бедны миелокариоцитами, на 41% и 48% соответственно инфильтрированы бластными клетками. По результатам цитохимических исследований – L2-вариант острого лимфобластного лейкоза;
• иммунофенотипирование (ИФТ): иммунофенотип бластной популяции соответствует острому лимфобластному лейкозу, В-II-варианту (CD10⁺CD19⁺CD20⁺CD22⁺CD24⁺CD38⁺CD45⁺cytCD79a⁺);
• цитогенетическое исследование: выявлен гипоплоидный опухолевый клон (моносомия хромосом 7, 9, 12, 17 и 22) по результатам флуоресцентной гибридизации in situ (fluorescence in situ hybridization, FISH) клеток костного мозга (рисунок 1).

 

Рисунок 1. Результаты FISH клеток костного мозга пациентки в дебюте заболевания

Моносомия 17 – по одному сигналу от центромеры хромосомы 17 (зеленый) и региона 17р13.1 (красный); моносомия 12 – один (красный) сигнал от гена ETV6 на хромосоме 12 при исследовании на химерный транскрипт ETV6::RUNX1 (2 зеленых сигнала от гена RUNX1 на хромосоме 21); моносомия 7 – один сигнал (красный) от центромеры хромосомы 7 (2 зеленых сигнала на рисунке от центромер хромосомы 8); моносомии 9 и 22 – один (красный) сигнал от гена ABL на хромосоме 9 и один (зеленый) сигнал от гена BCR на хромосоме 22 при исследовании на химерный транскрипт BCR::ABL

Figure 1. The results of fluorescence in situ hybridization analysis of the patient's bone marrow cells at disease onset

Monosomy 17 – one signal from the centromere of chromosome 17 (green) and region 17p13.1 (red); monosomy 12 – one signal (red) from the ETV6 gene on chromosome 12 when tested for the chimeric transcript ETV6::RUNX1 (two green signals from the RUNX1 gene on chromosome 21); monosomy 7 – one signal (red) from the centromere of chromosome 7 (two green signals in the figure from the centromeres of chromosome 8); monosomy 9 and 22 – one (red) signal from the ABL gene on chromosome 9 and one (green) signal from the BCR gene on chromosome 22 when tested for the BCR::ABL chimeric transcript

 

По совокупности лабораторных исследований пациентке был установлен диагноз: острый лимфобластный лейкоз, В-II-иммуновариант, гипоплоидный кариотип, ЦНС 1, первый острый период.

Молекулярно-генетическое исследование

По результатам высокопроизводительного секвенирования инициального костного мозга у пациентки был выявлен патогенный миссенс-вариант c.841G>A (p.Asp281Asn) в экзоне 8 гена TP53 в гетерозиготном состоянии. Через 6 мес после начала специфической противоопухолевой терапии мутация сохранялась в ремиссионном костном мозге с низкой частотой альтернативного аллеля (VAF; 22%), преобладая в клетках миелоидного ростка кроветворения (рисунок 2). Вариант также был обнаружен в ногтях с VAF 15%, буккальном эпителии с VAF 11% и мезенхимальных стволовых клетках с VAF 35% (рисунок 3). Результаты всех проведенных молекулярно-генетических исследований свидетельствовали о наличии у пациентки постзиготического de novo варианта в гене ТР53, который привел к развитию соматического мозаицизма (мозаичная форма СЛФ).

 

Рисунок 2. Результаты молекулярно-генетического исследования костного мозга пациентки в дебюте заболевания и ремиссии

А – патогенный вариант с.841G>A с VAF 45% в дебюте заболевания; Б – инициальный вариант с.841G>A в ремиссионном образце с VAF 22%; В – распределение патогенного варианта в различных клеточных популяциях ремиссионного образца

Figure 2. The results of molecular genetic testing of the patient's bone marrow at disease onset and in remission

A – pathogenic variant c.841G>A with VAF 45% at disease onset; Б – initial variant c.841G>A in a remission sample with VAF 22%; В – the distribution of the pathogenic variant in different cell populations of the remission sample

 

Рисунок 3. Результаты молекулярно-генетического исследования герминального материала пациентки

А – патогенный вариант с.841G>A с VAF 11% в буккальном эпителии; Б – патогенный вариант с.841G>A с VAF 15% в ногтях; В – патогенный вариант с.841G>A с VAF 35% в мезенхимальных стволовых клетках костного мозга

Figure 3. The results of molecular genetic testing of the patient's germline material

A – pathogenic variant c.841G>A with VAF 11% in buccal epithelium; Б – pathogenic variant c.841G>A with VAF 15% in nails; В – pathogenic variant c.841G>A with VAF 35% in mesenchymal stem cells of the bone marrow

 

Индукционная полихимиотерапия и курс блинатумомаба

18.08.2022 была начата терапия по протоколу «Метод лечения детей и подростков с первичным острым лимфобластным лейкозом с применением комбинированной химио- и иммунотерапии» (ClinicalTrials NCT04723342). Перед началом лечения от законных представителей пациентки было получено добровольное информированное согласие. На 36-й день индукционной терапии:

• в общем анализе крови: лейкоциты – 6,13 × 10⁹/л, гемоглобин – 96 г/л, тромбоциты – 182 × 10⁹/л, нейтрофилы – 3,22 × 10⁹/л, лимфоциты – 1,28 × 10⁹/л, бластные клетки не выявлены;
• ликвограмма: цитоз – 3,1 /мм³, бластные клетки отсутствуют;
• миелограмма: менее 5% бластных клеток;
• ИФТ: 0,012% бластных клеток.

По совокупности данных после терапии индукции была достигнута первая МОБ (минимальная остаточная болезнь)-позитивная ремиссия заболевания.

В период 29.09.2022–27.10.2022 был проведен курс блинатумомаба, терапию перенесла удовлетворительно, в корректировке сопроводительной терапии не нуждалась. После проведения курса иммунотерапии была достигнута первая МОБ-негативная ремиссия (миелограмма – < 5% бластов, ИФТ – 0%). С 02.11.2022 проводилась поддерживающая терапия. По данным от 22.11.2023 было выявлено 0,029% бластных клеток (ИФТ). Учитывая неблагоприятный прогноз заболевания и результаты МОБ, было принято решение о начале биспецифичной CAR-Т-клеточной терапии (CD19/CD22) с последующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).

Клеточная терапия и трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Перед CAR-Т-терапией была проведена лимфодеплеция (флударабицин – 120 мг/м², циклофосфамид – 750 мг/м²). Первое введение аутологичных биспецифичных CAR-Т-лимфоцитов (100 тыс/кг) было выполнено 17.01.2024. На 7-е сутки наблюдалась фебрильная лихорадка на фоне синдрома выброса цитокинов, который был купирован тоцилизумабом (8 мг/кг/сут). На 14-е сутки персистенция CAR-CD19 составила 0,4%, CAR-CD22 – 1,79%. Второе введение CAR-Т-лимфоцитов (900 тыс/мкг) было проведено 30.01.2024. На 28-е сутки от начала клеточной терапии была достигнута МОБ-негативная ремиссия (ИФТ – 0%), однако отсутствовала персистенция CAR-Т-лимфоцитов. 26.02.2024 после предварительной лимфодеплеции (флударабицин – 75 мг/м², циклофосфамид – 500 мг/м²) было выполнено повторное введение CAR-Т-лимфоцитов (CD19 – 513 × 10³/кг, CD22 – 797 × 10³/кг). На 14-е и 90-е сутки после повторного введения сохранялась МОБ-негативная ремиссия, но без персистенции CAR-Т-лимфоцитов, в связи с чем проводилась специфическая терапия 6-меркаптопурином с метотрексатом.

Предтрансплантационное обследование не выявило противопоказаний к проведению ТГСК. На этапе проведения кондиционирования (таблица 1) начал отмечаться болевой синдром в правой ноге, связанный с очагом в правой подвздошной кости. В связи с этим было принято решение о проведении облучения всего тела в дозе 12 Гр и прицельного облучения патологического очага (boost) в дозе 18 Гр. 17.05.2024 пациентке была выполнена инфузия клеток костного мозга от 9/10 HLA-совместимого неродственного донора (NC – 1,230 × 10⁸/кг; СD34 – 4,290 × 10⁶/кг; CD3 – 20,850 × 10⁶/кг) и проведена профилактика реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) (таблица 1). Среди осложнений после ТГСК имели место мукозит желудочно-кишечного тракта, цистит и гипербилирубинемия неясного генеза.

 

Таблица 1. Кондиционирование перед проведением первой ТГСК и профилактика РТПХ

Table 1. Conditioning before the first hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) and prevention of graft-versus-host disease (GVHD)

Препараты Medications	S дозы S doses	Дни Days
Кондиционирование Conditioning
Флударабин Fludarabine	150 мг/м2 150 mg/m2	–6…–2
Этопозид Etoposide	60 мг/кг 60 mg/kg	–5, –4
РТПХ GVHD
Циклофосфамид Cyclophosphamide	50 мг/кг 50 mg/kg	+3, +4
Ведолизумаб Vedolizumab	10 мг/кг 10 mg/kg	0, +14, +28, +60
Абатацепт Abatacept	10 мг/кг 10 mg/kg	+5, +14, +28, +60, +90
Барицитиниб Baricitinib	4 мг/кг 4 mg/kg	–3…+90

 

Приживление лейкоцитарного ростка отмечалось на 19-е сутки, тромбоцитарного – на 26-е сутки. На 30-е сутки после ТГСК зафиксирована МОБ-негативная ремиссия (миелограмма – < 5% бластов, ИФТ – 0%) с донорским химеризмом > 99% по CD34 и CD3. Ремиссия по основному заболеванию сохранялась на 60-е и 100-е сутки от начала ТГСК.

Рецидив заболевания, противорецидивная терапия и повторная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

На 180-е сутки от ТГСК появились жалобы на костные боли в области малого таза, сопровождавшиеся фебрильной лихорадкой. По данным контрольного обследования:

• миелограмма: в точках 1 и 2 выявлено 4,5% и 12,5% бластов соответственно;
• ИФТ: 0,536% бластных клеток;
• цитогенетическое исследование: гипоплоидный клон;
• магнитно-резонансная томография органов малого таза с внутривенным контрастированием: многочисленные очаговые изменения во всех костных структурах в области малого таза и патологические образования в обоих яичниках;
• позитронно-эмиссионная томография/компьютерная томография с ¹⁸F- фтордезоксиглюкозой: множественные очаги метаболической активности неопластического генеза в костях малого таза, забрюшинных лимфатических узлах, по ходу брюшины и брыжейки, левой почке, поджелудочной железе, яичниках;
• гистологическое исследование яичников: ВП-ОЛЛ/В-лимфобластная лимфома.

По совокупности данных у пациентки был детектирован первый ранний комбинированный рецидив острого лимфобластного лейкоза, В-II-иммуновариант, начата противорецидивная полихимиотерапия по протоколу ОЛЛ-РЕЦ-2016, включавшая блоки R1 и R2. Полихимиотерапию перенесла удовлетворительно, однако по данным контрольного обследования отмечались сохранение МОБ-положительного статуса (ИФТ – 0,14%) и остаточные экстрамедуллярные поражения.

После предварительного кондиционирования (таблица 2) были проведены повторная ТГСК с применением CD3-деплеции и инфузия биспецифичных CAR-Т-лимфоцитов (CD19/CD22) от гаплоидентичного донора (матери). Приживление мегакариоцитарного ростка гемопоэза наблюдалось на 13-е сутки, лейкоцитарного ростка – на 16-е сутки.

 

Таблица 2. Кондиционирование перед проведением повторной ТГСК и профилактика РТПХ

Table 2. Conditioning before the second HSCT and prevention of GVHD

Препараты Medications	S дозы S doses	Дни Days
Кондиционирование Conditioning
Флударабин Fludarabine	150 мг/м2 150 mg/m2	–6…–2
Тиотепа Tiotepa	10 мг/кг 10 mg/kg	–6, –5
Треосульфан Treosulfan	42 г/ м2 42 g/m2	–4…–2
РТПХ GVHD
Тоцилизумаб Tocilizumab	8 мг/кг 8 mg/kg	–1
Абатацепт Abatacept	10 мг/кг 10 mg/kg	+5, +14, +28

 

Контрольное обследование на 30-е и 60-е сутки от повторной аллогенной ТГСК выявило МОБ-негативный статус (миелограмма – < 5% бластов; ИФТ – 0%) заболевания и персистенцию CAR-T-лимфоцитов в периферической крови – 5,25%.

Повторный рецидив, противорецидивная терапия и исход заболевания

На 180-е сутки от начала повторной ТГСК по результатам планового контрольного обследования (миелограмма – 90% в точке 1 и 82% в точке 2; ИФТ – 75%) был диагностирован изолированный костномозговой рецидив без экстрамедуллярных очагов. Опухолевые клетки утратили экспрессию CD19, но экспрессировали CD22 (39%) и CD20 (58%).

В качестве «терапии спасения» после получения добровольного информированного согласия от пациентки было принято решение провести комбинированный блок химиотерапии в сочетании с иммунотерапевтическими агентами с учетом экспрессии маркеров CD22 и CD20 на опухолевых клетках (низкие дозы циклофосфамида + дексаметазон + ритуксимаб + инотузумаб озогамицин). Однако, несмотря на проведение противорецидивной терапии с применением таргетных препаратов, наблюдалась прогрессия основного заболевания с развитием геморрагического, отечного синдромов и полиорганной недостаточности (почечной, печеночной, дыхательной). В связи с ухудшением состояния 31.10.2025 пациентка была переведена в отделение реанимации и интенсивной терапии, а 01.11.2025 констатирована биологическая смерть.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

СЛФ – один из основных синдромов предрасположенности к развитию злокачественных новообразований. Он наследуется по аутосомно-доминантному типу и характеризуется высокой пенетрантностью. Пожизненный риск развития первичной опухоли у пациентов с СЛФ составляет менее 20% у детей и достигает 73–100% у взрослых. Риск вторичных опухолей варьирует от 30 до 57%. Частота встречаемости СЛФ оценивается примерно в 1 случай на 5000–20 000 человек [9, 10]. У пациентов с СЛФ наблюдается специфический спектр злокачественных новообразований [1]. При манифестации в детском возрасте синдром обычно проявляется опухолями коры надпочечников, ЦНС, саркомами мягких тканей и низкогиподиплоидным ВП-ОЛЛ.

Пациентам с подозрением на СЛФ должны проводить обязательное тестирование на наличие герминальных мутаций в гене TP53. Однако лишь у 70% пациентов подтверждается герминальный статус мутации при анализе стандартными молекулярными методами [11]. В ряде случаев у пациентов с типичными для СЛФ опухолями могут наблюдаться редкие генетические вариации, которые с высокой точностью можно диагностировать только с применением современных молекулярно-генетических методов, в частности ВПС. Так, S. Behjati и соавт. описали случай 2-летнего мальчика с 2 саркомами мягких тканей (производные мезодермы) и нейробластомой (производное эктодермы) с мутацией в ТР53 p.R248Q. Герминальный статус мутации не подтвердился при исследовании крови ребенка и родителей стандартным секвенированием по Сэнгеру. Однако полноэкзомное секвенирование с глубоким прочтением выявило мутацию в крови ребенка (производные мезодермы) с низкой VAF (20%). Ретроспективный анализ ДНК, полученной из сухих пятен крови, используемых для постнатального скрининга, показал наличие мутации с VAF 14% [12]. R. Urban и соавт. описали случай девочки без семейного анамнеза с 2 классическими для СЛФ опухолями в разные годы (опухоль коры надпочечников и остеосаркома) с мутацией в ТР53 p.G245S, у которой методом ВПС обнаружился аллельный дисбаланс в 4 различных типах ткани (слюна – 44%, кровь – 31%, культивированные фибробласты кожи – 18% и неопухолевая ткань толстой кишки – 9%) [13]. Эти наблюдения показали, что СЛФ может проявляться в виде мозаичной формы, при которой мутации в гене TP53 появляются уже после образования зиготы, а не передаются по наследству от родителей. В результате этого в клетках, происходящих из всех трех зародышевых листков, наблюдается неравномерное распределение нормальных и мутантных копий гена.

Настоящее исследование представляет собой первое описание случая манифестации гематологического злокачественного новообразования при мозаичной форме СЛФ. В соответствии с данными предыдущих исследований нами также была продемонстрирована значимость анализа производных различных зародышевых листков с применением ВПС для точного определения происхождения патогенной мутации. Первоначально обнаружение инициального патогенного варианта в ремиссионном костном мозге и его доминирование в клетках-предшественниках миелоидного ростка кроветворения (производные мезодермы), несмотря на возраст пациентки, могло быть интерпретировано как проявление клонального гемопоэза неопределенного потенциала, при котором мутация ограничена лишь клетками кроветворной ткани [14, 15]. Поэтому для более точного установления происхождения мутации был проведен анализ производных эктодермы (буккальный эпителий, ногти). Выявление мутации с аллельным дисбалансом в пользу нормального аллеля в этих клетках позволило однозначно установить, что данная мутация является проявлением соматического мозаицизма.

Гипоплоидный ВП-ОЛЛ ассоциируется с крайне неблагоприятным прогнозом. Бессобытийная выживаемость пациентов, получавших терапию по протоколу ALL-МВ 2015, составила всего 56 ± 15%, общая выживаемость – 49 ± 18%, а кумулятивная частота рецидива – 36,1 ± 15% [16]. Ввиду агрессивного течения заболевания такие пациенты включаются в группу высокого риска и при плохом ответе на интенсивную противоопухолевую терапию им показана трансплантация костного мозга. Учитывая высокую частоту герминальных мутаций в гене TP53 у данной когорты пациентов, предтрансплантационное молекулярно-генетическое тестирование потенциальных родственных доноров играет ключевую роль в подборе подходящего донора. В нашем наблюдении пациентке в связи с рецидивом заболевания была проведена ТГСК от родственного донора (матери). Проведенное нами комплексное исследование пациентки, включая анализ различных зародышевых листков, установило постзиготическое, а не наследственное происхождение мутации, что было дополнительно подтверждено отсутствием мутации у матери. Таким образом, генетических противопоказаний для донорства со стороны матери не было.

На сегодняшний день в мире отсутствуют стандартизированные протоколы лечения онкогематологических злокачественных новообразований у пациентов с СЛФ, включая мозаичные формы. Наша пациентка была включена в протокол «Метод лечения детей и подростков с первичным острым лимфобластным лейкозом с применением комбинированной химио- и иммунотерапии». После индукционного курса у нее был выявлен МОБ-позитивный статус. Согласно данным Children Oncology Group [17] и других исследований [18, 19], МОБ-позитивный статус является ключевым прогностическим фактором неблагоприятного исхода у пациентов с гипоплоидным кариотипом. Сохранение МОБ может быть обусловлено развитием резистентности к стандартной химиотерапии, которая преимущественно связана с утратой нормальной функции гена TP53 вследствие моносомии 17, делеции 17p или комбинации делеции/моносомии 17 с мутациями в TP53 (биаллельная инактивация р53). Однако после курса блинатумомаба у пациентки был достигнут МОБ-негативный статус. Этот результат согласуется с данными ранних исследований E.J. Harris и соавт. [20], которые показали высокий процент ремиссии (86%) у пациентов с мутациями в гене TP53 при проведении иммунотерапии. Целесообразность иммунотерапии для пациентов с СЛФ также подтверждается работой C. Pepper и соавт. [21], которые продемонстрировали, что лимфоциты с герминальными мутациями в гене TP53 устойчивы к стандартным химиопрепаратам за счет опосредованного нарушения функции белков Bcl-2.

Несмотря на успех при применении блинатумомаба, после завершения поддерживающей терапии контрольное исследование пациентки показало наличие бластов. Это послужило основанием для проведения CAR-Т-клеточной терапии (CD19/CD22) с последующей ТГСК. Однако после ТГСК был диагностирован очень ранний рецидив заболевания, что потребовало повторного проведения CAR-Т-терапии и ТГСК. Особого внимания заслуживает тот факт, что CAR-Т-клеточная терапия, предшествовавшая первой ТГСК, проводилась с использованием аутологичных клеток. И хотя введение этих клеток и привело к достижению МОБ-негативного статуса, они не продемонстрировали персистенции в крови даже после повторного введения. Возможно, это связано с герминальной мутацией в гене TP53 в лимфоцитах. Напротив, при CAR-Т-терапии перед повторной ТГСК были использованы гаплоидентичные клетки матери. Персистенция CAR-T-лимфоцитов на 60-е сутки составила 5,25%, т. е. период циркуляции значимо отличался от аутологичных клеток.

В период кондиционирования перед первой ТГСК у пациентки выявился очаг в правой подвздошной кости, которая стала основанием для проведения лучевой терапии. И хотя существуют рекомендации, согласно которым для пациентов с СЛФ следует избегать облучения для снижения риска развития радиационно-индуцированных злокачественных опухолей [22], абсолютных противопоказаний нет и ее использование может быть рассмотрено в отдельных клинических ситуациях после тщательного междисциплинарного обсуждения.

Тем не менее, несмотря на комплексный терапевтический подход (химио-, иммунотерапия, ТГСК), у пациентки развился второй рецидив, который был рефрактерным к противорецидивной терапии, что привело к летальному исходу.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, основываясь на нашем наблюдении и более ранних исследованиях, онкогематологические пациенты с СЛФ, включая мозаичные формы, являются диагностически и терапевтически сложной группой. Увеличить шансы на выживание у этих пациентов пока возможно только с помощью программ наблюдения. Национальная комплексная онкологическая сеть (National Comprehensive Cancer Network) разработала рекомендации по скринингу носителей герминальных мутаций в TP53 [23]. Согласно этим рекомендациям, магнитно-резонансная томография всего тела признана эффективным методом для раннего выявления солидных опухолей. Для своевременного выявления онкогематологических заболеваний у пациентов с СЛФ в силу их спорадического характера разработка действенных протоколов пока остается нерешенной задачей. Для формирования таких протоколов необходимы дальнейшее накопление и анализ клинических данных.

ВКЛАД АВТОРОВ

А.Н. Казакова, А.Б. Итов: определение концепции, разработка методологии, анализ и интерпретация данных, написание и редактирование рукописи;

В.А. Козеев, К.Р. Ильясова, Д.С. Джумагазиева, А.С. Азатян: анализ и интерпретация данных молекулярно-генетических исследований;

Ю.Г. Абугова, М.А. Илюшина, М.А. Климентова, Л.Н. Шелихова: ведение пациента, анализ клинических данных;

Е.Ю. Осипова: культивирование клеток, анализ данных;

С.Н. Лагойко: куратор протокольной группы ClinicalTrials NCT04723342, анализ клинических данных;

Е.А. Зеркаленкова: пересмотр и редактирование рукописи.

AUTHOR CONTRIBUTIONS

A.N. Kazakova, A.B. Itov: conceptualization, methodology, data analysis and interpretation, manuscript writing and editing;

V.A. Kozeev, K.R. Ilyasova, D.S. Dzhumagazieva, A.S. Azatyan: analysis and interpretation of molecular genetic findings;

Yu.G. Abugova, M.A. Ilyushina, M.A. Klimentova, L.N. Shelikhova: patient management, clinical data analysis;

E.Yu. Osipova: cell culturing, data analysis;

S.N. Lagoyko: protocol coordinator for ClinicalTrials.gov study NCT04723342, clinical data analysis;

E.A. Zerkalenkova: manuscript revision and editing.

СОГЛАСИЕ НА ПУБЛИКАЦИЮ

Авторы получили письменное информированное добровольное согласие законных представителей пациентки на публикацию персональных данных в научном журнале, включая его электронную версию (дата подписания – 26.02.2024).

CONSENT FOR PUBLICATION

The authors obtained written informed consent from the patient's legal representatives to publish personal data in scientific journals, both in the printed and digital versions (signed on 26.02.2024).

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Не указан.

FUNDING

Not specified.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTEREST

The authors confirm that there is no conflict of interest to declare.

About the authors

A. N. Kazakova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: albert.itov@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-1085-4646
Russian Federation, Moscow

V. A. Kozeev

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: albert.itov@dgoi.ru
ORCID iD: 0009-0004-5464-3818
Russian Federation, Moscow

K. R. Iliasova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: albert.itov@dgoi.ru
ORCID iD: 0009-0003-3441-6397
Russian Federation, Moscow

D. S. Dzhumagazieva

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: albert.itov@dgoi.ru
ORCID iD: 0009-0007-2614-9654
Russian Federation, Moscow

A. S. Azatyan

The N.I. Pirogov Russian National Research Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: albert.itov@dgoi.ru
ORCID iD: 0009-0000-1239-4068
Russian Federation, Moscow

Y. G. Abugova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: albert.itov@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0001-5201-6475
Russian Federation, Moscow

M. A. Ilyushina

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: albert.itov@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0001-7652-7704
Russian Federation, Moscow

M. A. Klimentova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: albert.itov@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0003-1216-817X
Russian Federation, Moscow

L. N. Shelikhova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: albert.itov@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0003-0520-5630
Russian Federation, Moscow

E. Y. Osipova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: albert.itov@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-1873-3486
Russian Federation, Moscow

S. N. Lagoyko

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: albert.itov@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-3793-104X
Russian Federation, Moscow

E. A. Zerkalenkova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: albert.itov@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0001-9634-5828
Russian Federation, Moscow

A. B. Itov

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: albert.itov@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0003-0098-919X
Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files