Relapsed lymphoblastic lymphoma in children and adolescents: current therapeutic options and a clinical case report

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Lymphoblastic lymphoma is the second most common type of non-Hodgkin lymphoma in children. Although outcomes are favorable after first-line therapy based on treatment regimens for acute lymphoblastic leukemia, the prognosis of patients with recurrent or refractory disease remains extremely poor, with overall survival rates of only about 50%. This article presents an analysis of factors contributing to resistance to therapy and highlights current strategies for the treatment of relapsed/refractory lymphoblastic lymphoma.

Full Text

Лимфобластные лимфомы (ЛБЛ) занимают второе место среди неходжкинских лимфом (НХЛ) у детей и подростков и составляют 25–35% общего числа НХЛ [1]. Согласно классификации лимфоидных опухолей Всемирной организации здравоохранения острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) и ЛБЛ имеют общие морфологические и иммунофенотипические характеристики, а также ряд общих генетических перестроек [2]. Считается, что эти две формы являются разными стадиями одного и того же заболевания, различающиеся количеством лимфобластных клеток в костном мозге, при ЛБЛ количество бластов в костном мозге составляет менее 25% [3]. Однако в последние годы исследования по молекулярно-генетическому профилю, анализу клинического поведения ЛБЛ все больше свидетельствуют о необходимости рассматривать ОЛЛ и ЛБЛ как две разные болезни.

В настоящее время бессобытийная выживаемость после первой линии терапии ЛБЛ, основанной на ОЛЛ-направленных протоколах, составляет от 75 до 90% [4, 5]. Частота рецидивов/рефрактерного течения (р/р), по данным мировой литературы, составляет до 20%, а показатели 5-летней общей выживаемости после проведения терапии второй линии составляют всего 20% для Т-клеточной ЛБЛ (Т-ЛБЛ) и до 50% для В-клеточной ЛБЛ (В-ЛБЛ) [6, 7].

Неудовлетворительные исходы при р/р ЛБЛ обусловлены сложной и динамичной биологией заболевания. Вероятной причиной возникновения рецидива является результат процесса клональной эволюции, ведущего к появлению субпопуляций клеток с приобретенными механизмами резистентности к химио- и иммунотерапии. Понимание этих механизмов, различающихся для T-ЛБЛ и B-ЛБЛ, является ключевым для разработки терапевтических стратегий и преодоления устойчивости к лечению.

Механизмы развития рецидива/рефрактерного течения лимфобластной лимфомы

Развитие р/р ЛБЛ является результатом сложного процесса селекции и эволюции опухолевых клонов, обладающих механизмами резистентности к терапии. Исследования с использованием высокопроизводительного секвенирования показали, что клон, дающий начало рецидиву, часто существует на момент диагноза в виде минорной субпопуляции или происходит из более раннего клеточного предшественника [8]. Несмотря на то, что первичные хромосомные транслокации сохраняются и при рецидивах, у большинства пациентов также обнаруживаются новые приобретенные в результате рецидива вторичные генетические изменения, часто возникающие из минорного клона на момент постановки диагноза.

Исследования парных образцов (диагноз–рецидив) выявили характерные паттерны геномной эволюции. Для В-клеточных предшественников типично приобретение мутаций в гене-супрессоре опухолей TP53, частота которых при рецидиве возрастает до 30% по сравнению с 5–10% при инициальном диагнозе [8]. Эти мутации ассоциированы с устойчивостью к ДНК-повреждающим агентам и крайне неблагоприятным прогнозом. Также отмечаются изменения в генах регуляции клеточного цикла (IKZF1, RB1, CDKN2A/B) и активирующие мутации в сигнальных путях (RAS, JAK–STAT), обеспечивающие мощный пролиферативный сигнал внутри клетки [8–10]. Стоит отметить, что гиперпродукция интерлейкина-7 в микроокружении в ответ на истощение лейкемических клеток при лечении глюкокортикостероидами может приводить к последующему выживанию части опухолевых клеток после такого воздействия [11]. Наличие мутаций гена глюкокортикоидного рецептора NR3C1 ослабляет чувствительность к глюкокортикостероидам, а мутации в гене BTG1 приводят к нарушению функции данного рецептора [12]. К распространенным приобретенным изменениям при рецидиве относятся мутации в транскрипционном коактиваторе CREBBP, которые встречаются примерно у 20% пациентов с рецидивирующими формами, снижают чувствительность к глюкокортикостероидам [13], а мутации в гене каталитического фермента 5'-нуклеотидазы II NT5C2 повышают резистентность к препаратам-аналогам нуклеозидов [14, 15].

С появлением иммунотерапии на первый план вышли механизмы резистентности к проводимой терапии, связанные с потерей антигенной мишени. CD19-негативный рецидив развивается как после терапии CD19-направленными CAR-T-клетками, так и после терапии блинатумомабом [16, 17]. Это может быть следствием альтернативного сплайсинга матричной РНК, который генерирует изоформы CD19 с нарушением целевого эпитопа и/или сниженной экспрессии на поверхности клетки [18, 19], или нарушения транспорта CD19 к поверхности клетки [20]. Реже наблюдается смена линии на миелоидную, что свидетельствует об исходной пластичности лейкемических клеток [21, 22].

Таким образом, биология рецидива представляет собой динамичный многофакторный процесс, требующий комплексного подхода к терапии, направленного как на саму опухолевую клетку, так и на поддерживающее ее микроокружение.

Современные терапевтические подходы

Высокодозные химиотерапевтические режимы, основанные на комбинациях антрациклинов, алкилирующих агентов и антиметаболитов, традиционно составляли основу терапии для р/р ЛБЛ. Однако их эффективность, особенно при T-ЛБЛ и поздних рецидивах B-ЛБЛ, остается неудовлетворительной. Таким образом, в современном контексте терапия второй линии должна включать интенсивные курсы химиотерапии и иммунотерапии, аналогичные протоколам лечения рецидивов ОЛЛ, с последующей аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) [6].

Роль трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в терапии рецидивов/рефрактерных форм лимфобластной лимфомы

Среди терапевтических стратегий алло-ТГСК сохраняет ключевую роль как единственный потенциально куративный метод. По данным ретроспективных исследований, пациенты, получившие трансплантацию в качестве консолидации ремиссии, имели лучший прогноз [6, 23, 24]. При этом аутологичная трансплантация при рецидивах ЛБЛ не дала результатов в отличие от алло-ТГСК [25].

Терапевтические стратегии при рецидивах/рефрактерных формах В-клеточной лимфобластной лимфомы

Экстраполируя накопленные данные в лечении р/р В-клеточного ОЛЛ (В-ОЛЛ), в качестве потенциальных терапевтических возможностей для пациентов с р/р В-ЛБЛ может быть применение агентов, направленных на CD19 и/или CD22. Для CD19 и CD22 целевая терапия включает биспецифические антитела, активирующие Т-клетки, химерные антигенные рецепторы (CAR) Т-клеток и конъюгаты антител с лекарственными препаратами.

Блинатумомаб – биспецифическое CD19/CD3-моноклональное антитело, показавшее высокую эффективность при использовании в терапевтических схемах пациентов с рецидивами В-ОЛЛ [26, 27]. Механизм действия заключается в связи с CD3 на Т-клетках и CD19 на опухолевых клетках, потенцируя прямую цитотоксическую реакцию Т-клеток против CD19+ в опухолевом клоне [28]. У детей с р/р В-ОЛЛ препарат показал высокую противолейкемическую активность [29].

CAR-Т-клеточная терапия является многообещающей опцией для пациентов с р/р В-ЛБЛ. CAR-T-лимфоциты – это Т-клеточные лимфоциты, которые являются носителями сконструированного in vitro рецептора, распознающего определенный целевой антиген. Связывание CAR с целевыми антигенами, экспрессируемыми на поверхности клетки, не зависит от рецептора главного комплекса гистосовместимости, что приводит к активации и экспансии Т-клеток и мощным противоопухолевым реакциям [30]. CD19-направленные CAR-T-лимфоциты произвели революцию в лечении рефрактерных В-ОЛЛ/В-ЛБЛ. В исследовании S.L. Maude и соавт. (2018) у детей и молодых взрослых частота ремиссии достигала 81% при медиане наблюдения 13 мес, при этом 76% пациентов оставались в ремиссии через 6 мес [31]. На сегодняшний день нет крупных исследований по эффективности CAR-T-терапии у детей с В-ЛБЛ, однако опубликованы данные об эффективной терапии взрослых пациентов с другими р/р В-клеточными НХЛ [32]. В случае рецидива после терапии CD19-CAR-T-лимфоцитами или при CD19-негативном рецидиве исследуются альтернативные мишени, включая CD22 [33].

Инотузумаб озогамицин – конъюгированное антитело, состоящее из гуманизированного CD22-моноклонального антитела и калихаемицина [34]. В настоящий момент в мире проводятся несколько клинических испытаний с оценкой эффективности монотерапии инотузумабом озогамицином и в комбинации с химиотерапией для взрослых и педиатрических пациентов с рецидивами и рефрактерными формами В-ОЛЛ, а также имеются данные об эффективности данного препарата в том числе у пациентов с экстрамедуллярным поражением, характерным для В-ЛБЛ [35, 36].

Терапевтические стратегии при рецидивах/рефрактерных формах Т-клеточной лимфобластной лимфомы

Прогресс в лечении р/р T-клеточного ОЛЛ (Т-ОЛЛ) и T-ЛБЛ у детей и подростков остается клинически неудовлетворительным, что определяет необходимость в разработке новых целевых терапевтических стратегий. Единственным препаратом, одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration) для данной группы пациентов, является неларабин, эффективность которого, продемонстрированная в исследованиях фазы II, остается ограниченной: полная ремиссия была достигнута у 5 из 39 педиатрических пациентов [37].

Селективный ингибитор внутреннего пути апоптоза BCL-2 венетоклакс, показавший высокую эффективность при остром миелоидном лейкозе [38], исследуется и при ЛБЛ. V.A. Pullarkat и соавт. (2021) в исследовании фазы I/II показали, что комбинация венетоклакса и навитоклакса с химиотерапией индуцировала ответ у 60% взрослых с р/р ОЛЛ/ЛБЛ (n = 47, ЛБЛ – n = 3) [39]. Это указывает на уязвимость лимфобластов к ингибированию антиапоптотических белков независимо от линейной принадлежности, однако малое число пациентов с ЛБЛ предполагает более детальное и масштабное изучение данного терапевтического подхода.

Моноклональное антитело даратумумаб, нацеленное на высоко экспрессируемый при T-ОЛЛ/T-ЛБЛ антиген CD38, показало многообещающую доклиническую и клиническую активность как в монотерапии, так и в комбинации с неларабином, приводя к полным ремиссиям у пациентов с р/р заболевания [40, 41].

В настоящее время активно исследуются иные терапевтические мишени. Доклинические данные свидетельствуют о перспективности применения ингибитора сигнального пути JAK/STAT руксолитиниба для преодоления резистентности к глюкокортикостероидам при T-ОЛЛ [11]. Онкогенная киназа PIM1, часто активируемая в T-ОЛЛ/T-ЛБЛ, представляет собой новую потенциальную мишень для терапевтических агентов [42].

После успеха CAR-T-терапии для пациентов с В-ОЛЛ/В-ЛБЛ растет интерес к разработке новых клеточных инструментов для лечения Т-ОЛЛ/Т-ЛБЛ [43]. Однако разработка терапевтических методов лечения Т-клеточных неоплазий с использованием CAR-Т-клеток является особенно сложной задачей, поскольку большинство таргетируемых мишеней также экспрессируется на нормальных Т-клетках. Это приводит к нескольким препятствиям, таким как взаимное уничтожение CAR-Т-клеток друг другом и истощение здоровых Т-клеток [44]. Несмотря на это, обнадеживающие результаты получены в пилотном исследовании фазы I с использованием CAR-T-клеток к CD7 (NS7CAR): практически все пациенты с р/р T-ОЛЛ и T-ЛБЛ достигли полной ремиссии, причем большинство из них впоследствии успешно прошли алло-ТГСК [45].

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

Мальчик К., 2012 года рождения, от первой беременности, первых срочных родов. Рос и развивался по возрасту. С декабря 2022 г., в возрасте 10 лет, появился абдоминальный болевой синдром, в январе 2023 г. присоединились астенический синдром, субфебрилитет, по месту жительства клинически определялась гепатоспленомегалия (печень +14 см, селезенка +8,5 см). В общем анализе крови (ОАК) выявлены снижение гемоглобина до 71 г/л, тромбоцитопения до 49 тыс./мкл, лейкоциты – 3,58 тыс./мкл, бластные клетки – 11%. В биохимическом анализе крови лактатдегидрогеназа – 742 Ед/л, С-реактивный белок – 67,4 мг/л. Ликворограмма без патологии. В миелограмме бластные клетки составили 15,3%, морфологически описаны как L3, иммунофенотип бластной популяции соответствует В-II-иммуноварианту ОЛЛ. По результатам мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) органов грудной клетки патологии не выявлено, по МСКТ органов брюшной полости (ОБП) выявлена картина выраженной гепатоспленомегалии, внутрибрюшной лимфаденопатии. Установлен диагноз: ОЛЛ, B-II-иммуновариант, первый острый период. Начата специфическая терапия по протоколу ALL IC-BFM-2002.

18.01.2023 ребенок был госпитализирован в отделение онкогематологии НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. При поступлении в ОАК: лейкоциты – 5,69 тыс./мкл, гемоглобин – 129 г/л, тромбоциты – 174 тыс./мкл. В миелограмме бластные клетки составили 0,8%. Учитывая это, а также выявленные в миелограмме по месту жительства бластные клетки морфологии L3, принято решение воздержаться от продолжения специфической терапии до верификации диагноза. При пересмотре миелограммы с места жительства бластные клетки морфологии L3 не были обнаружены. Выполнена позитронно-эмиссионная томография с фтордезоксиглюкозой – выявлено диффузное накопление радиофармпрепарата в печени, селезенке, лимфатических узлах области чревного ствола, костях. Таким образом, с учетом наличия менее 25% бластных клеток в миелограмме по месту жительства, результатов иммунофенотипирования (ИФТ) костного мозга и визуализации установлен диагноз: В-ЛБЛ, IV стадия, поражение лимфатических узлов брюшной полости, печени, селезенки, костного мозга.

С 27.01.2023 специфическая терапия продолжена в рамках протокола LBL-2018. По результатам контрольного обследования на 33-и сутки протокола I в миелограмме выявлены недифференцированные бластные клетки в пределах референсных значений, минимальная остаточная болезнь (МОБ) (ИФТ) – 0,03%. По МСКТ ОБП отмечена положительная динамика в виде уменьшения размеров печени и селезенки, снижения плотности печени. По завершении протокола I в миелограмме опухолевые клетки не обнаружены, МОБ (ИФТ) – 0%. По данным МСКТ ОБП зафиксированы гепатомегалия с уменьшением степени выраженности в сравнении с предыдущим исследованием, нормализация плотности печени. Таким образом, констатирована первая МОБ-негативная ремиссия от 17.04.2023. Далее продолжена терапия по протоколу LBL-2018 (протокол М, протокол II), поддерживающая терапия начата с 01.09.2023.

В апреле 2024 г. появились жалобы на слабость, периодические цефалгию и боли в спине, желтушность и бледность кожных покровов. В ОАК и биохимическом анализе крови по месту жительства выявлены тромбоцитопения и повышение печеночных трансаминаз.

13.06.2024 пациент повторно госпитализирован в НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. В миелограмме выявлено тотальное замещение опухолевыми клетками, по ИФТ соответствующими В-III-иммуноварианту ОЛЛ. Ликворограмма без патологии. По МСКТ органов грудной клетки и ОБП выявлены гепатоспленомегалия, значимое увеличение забрюшинных лимфатических улов. Таким образом, установлен диагноз: сверхранний изолированный костномозговой рецидив В-ЛБЛ от 14.06.2024. Пациенту начата специфическая терапия по протоколу – блок FLAM, 28-дневный курс блинатумомабом, по окончании которого констатирована вторая клинико-гематологическая, МОБ-негативная ремиссия.

Следующим этапом 05.09.2024 пациенту была проведена алло-ТГСК от гаплоидентичного донора (матери) с включением в кондиционирование тотального облучения тела (суммарная очаговая доза – 12 Гр). На +35-е сутки зафиксировано приживление трансплантата, подтверждена МОБ-негативная ремиссия, химеризм полный донорский. На +100-е сутки ремиссия сохранялась.

Однако через 5,5 мес пациент вновь был госпитализирован в Центр им. Дмитрия Рогачева в связи с появлением болевого синдрома в костях, фебрильной лихорадки, ухудшением функции трансплантата. После обследования был констатирован второй рецидив основного заболевания с поражением костного мозга. Проведена циторедуктивная фаза, блок HR3, после чего отмечено наличие МОБ (ИФТ) в костном мозге – 8%, 100% опухолевой популяции экспрессирует маркеры CD19 и CD22. Следующим этапом принято решение о проведении биспецифичной CAR-T-терапии из аллогенных донорских клеток с последующей алло-ТГСК от альтернативного гаплоидентичного донора (отца). На +14-е сутки от введения CAR-T-лимфоцитов констатирован MOБ-негативный статус по основному заболеванию, на +30-е сутки ремиссия подтверждена, и 18.06.2025 пациенту была проведена повторная алло-ТГСК от гаплоидентичного донора. На +30-е сутки от алло-ТГСК подтвержден МОБ-негативый статус, химеризм полный донорский. На +180-е сутки от алло-ТГСК сохраняется клинико-гематологическая, МОБ-негативная ремиссия, пациент выписан под наблюдение по месту жительства.

При анализе полногеномного секвенирования образца костного мозга и ногтевой пластины пациента обнаружен патогенный миссенс-вариант с.569C> T в 6-м экзоне гена TP53 (NM_000546.6), приводящий к изменению аминокислоты в последовательности белка р.Pro190Leu. Таким образом, у пациента имеет место синдром Ли–Фраумени. При исследовании генетического материала отца и брата пациента также обнаружен данный патогенный вариант. Наличие данного синдрома требует тщательного онкологического наблюдения за пациентом, а также членами его семьи.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на успехи в терапии ЛБЛ у детей, лечение р/р заболевания остается сложной задачей. Алло-ТГСК остается единственной потенциально куративной опцией для данной группы пациентов, успех которой коррелирует с достижением полной ремиссии до ее проведения. Классические противорецидивные схемы высокодозной полихимиотерапии не обладают достаточной эффективностью, что диктует необходимость поиска и разработки новых терапевтических стратегий. Для рецидивов В-ЛБЛ в настоящий момент можно успешно применять специфическую иммунотерапию и CAR-T-клеточную терапию, в то время как для пациентов с рецидивами Т-ЛБЛ дополнительные опции ограниченны. Понимание биологии и дальнейшее изучение механизмов развития рецидивов привело к созданию различных терапевтических агентов, эффективность которых активно изучается в настоящий момент, что дает надежду для пациентов в будущем.

ВКЛАД АВТОРОВ

Е.С. Романенко: сбор и анализ научного материала, обзор публикаций по теме статьи, подготовка списка литературы, написание текста статьи;

Е.В. Волчков: анализ научного материала;

Ю.Ю. Дьяконова: анализ клинических данных, концептуализация, пересмотр и редактирование рукописи;

Л.Н. Шелихова: анализ данных, концептуализация;

Н.В. Мякова: разработка дизайна статьи, научное и литературное редактирование рукописи.

AUTHOR CONTRIBUTIONS

E.S. Romanenko: research data collection and analysis, a review of relevant publications, preparation of the list of references, manuscript writing;

E.V. Volchkov: research data analysis;

Yu.Yu. Dyakonova: clinical data analysis, conceptualization, review and editing of the manuscript;

L.N. Shelikhova: data analysis, conceptualization;

N.V. Myakova: article design, scientific revision and editing of the manuscript.

СОГЛАСИЕ НА ПУБЛИКАЦИЮ

Авторы получили письменное информированное добровольное согласие законных представителей пациента на публикацию персональных данных, в том числе фотографий (с закрытием лица), в научном журнале, включая его электронную версию (дата подписания – 20.12.2025). Объем публикуемых данных с законными представителями пациента согласован.

CONSENT FOR PUBLICATION

The authors obtained written informed consent from the patient's legal representatives to publish personal data including photographs (with face covered), in scientific journals, both in the printed and digital versions (date of signature – 20.12.2025). The amount of published data was agreed upon with the patient's legal representatives.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Не указан.

FUNDING

Not specified.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTEREST

The authors confirm that there is no conflict of interest to declare.

×

About the authors

E. S. Romanenko

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: ekaterina.romanenko@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0003-3218-1777

Hematologist at the Oncohematology Department

Russian Federation, Moscow

E. V. Volchkov

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: ekaterina.romanenko@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-2574-1636
Russian Federation, Moscow

Y. Y. Dyakonova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: ekaterina.romanenko@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-8725-7532
Russian Federation, Moscow

Larisa N. Shelikhova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: ekaterina.romanenko@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0003-0520-5630
Russian Federation, Moscow

N. V. Myakova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: ekaterina.romanenko@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-4779-1896
Russian Federation, Moscow

References

  1. Temple W.C., Mueller S., Hermiston M.L., Burkhardt B. Diagnosis and management of lymphoblastic lymphoma in children, adolescents and young adults. Best Pract Res Clin Haematol 2023;36(1):101449.
  2. Alaggio R., Amador C., Anagnostopoulos I., Attygalle A.D., Araujo I.B.O., Berti Е. et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia 2022;36(7): 1720–48.
  3. Cortelazzo S., Ponzoni M., Ferreri A.J., Hoelzer D. Lymphoblastic lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol 2011;79(3):330–43.
  4. Burkhardt B., Hermiston M.L. Lymphoblastic lymphoma in children and adolescents: review of current challenges and future opportunities. Br J Haematol 2019;185(6):1158–70.
  5. Devine K.J., Fries C., Hermiston M., Wistinghausen B. How I approach B-lymphoblastic lymphoma in children. Pediatr Blood Cancer 2023;70: e30401.
  6. Burkhardt B., Taj M., Garnier N., Minard-Colin V., Hazar V., Mellgren K. et al. Treatment and outcome analysis of 639 relapsed non-Hodgkin lymphomas in children and adolescents and resulting treatment recommendations. Cancers (Basel) 2021;13(9):2075.
  7. Cairo M.S., Beishuizen A. Childhood, adolescent and young adult non-Hodgkin lymphoma: current perspectives. Br J Haematol 2019;185(6):1021–42.
  8. Iacobucci I., Mullighan C.G. Genetic basis of acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2017;35(9): 975–83.
  9. Ma X., Edmonson M., Yergeau D., Muzny D.M., Hampton O.A., Rusch M. et al. Rise and fall of subclones from diagnosis to relapse in pediatric B-acute lymphoblastic leukaemia. Nat Commun 2015;6:6604.
  10. Yang J.J., Bhojwani D., Yang W., Cai X., Stocco G., Crews K. et al. Genome-wide copy number profiling reveals molecular evolution from diagnosis to relapse in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2008;112(10):4178–83.
  11. Delgado-Martin C., Meyer L.K., Huang B.J., Shimano K.A., Zinter M.S., Nguyen J.V. et al. JAK/STAT pathway inhibition overcomes IL7-induced glucocorticoid resistance in a subset of human T-cell acute lymphoblastic leukemias. Leukemia 2017;31(12):2568–76.
  12. Schmidt S., Irving J.A., Minto L., Matheson E., Nicholson L., Ploner A. et al. Glucocorticoid resistance in two key models of acute lymphoblastic leukemia occurs at the level of the glucocorticoid receptor. FASEB J 2006;20(14):2600–2.
  13. Mullighan C.G., Zhang J., Kasper L.H., Lerach S., Payne-Turner D., Phillips L.A. et al. CREBBP mutations in relapsed acute lymphoblastic leukaemia. Nature 2011;471(7337):235–9.
  14. Meyer J.A., Wang J., Hogan L.E., Yang J.J., Dandekar S., Patel J.P. et al. Relapse-specific mutations in NT5C2 in childhood acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 2013;45(3):290–4.
  15. Tzoneva G., Perez-Garcia A., Carpenter Z., Khiabanian H., Tosello V., Allegretta M. et al. Activating mutations in the NT5C2 nucleotidase gene drive chemotherapy resistance in relapsed ALL. Nat Med 2013;19(3):368–71.
  16. Locatelli F., Shah B., Thomas T., Velasco K., Adedokun B., Aldoss I. et al. Incidence of CD19-negative relapse after CD19-targeted immunotherapy in R/R BCP acute lymphoblastic leukemia: a review. Leuk Lymphoma 2023;64(10):1615–33.
  17. Shah N.N., Fry T.J. Mechanisms of resistance to CAR T cell therapy. Nat Rev Clin Oncol 2019;16(6):372–85.
  18. Sotillo E., Barrett D.M., Black K.L., Bagashev A., Oldridge D., Wu G. et al. Convergence of acquired mutations and alternative splicing of CD19 enables resistance to CART-19 immunotherapy. Cancer Discov 2015;5(12):1282–95.
  19. Fischer J., Paret C., El Malki K., Alt F., Wingerter A., Neu M.A. et al. CD19 isoforms enabling resistance to CART-19 immunotherapy are expressed in B-ALL patients at initial diagnosis. J Immunother 2017;40(5):187–95.
  20. Braig F., Brandt A., Goebeler M., Tony H.P., Kurze A.K., Nollau P. et al. Resistance to anti-CD19/CD3 BiTE in acute lymphoblastic leukemia may be mediated by disrupted CD19 membrane trafficking. Blood 2017;129(1):100–4.
  21. Zoghbi A., Zur Stadt U., Winkler B., Müller I., Escherich G. Lineage switch under blinatumomab treatment of relapsed common acute lymphoblastic leukemia without MLL rearrangement. Pediatr Blood Cancer 2017;64(11).
  22. Jacoby E., Nguyen S.M., Fountaine T.J., Welp K., Gryder B., Qin H. et al. CD19 CAR immune pressure induces B-precursor acute lymphoblastic leukaemia lineage switch exposing inherent leukaemic plasticity. Nat Commun 2016;7:12320.
  23. Michaux K., Bergeron C., Gandemer V., Mechinaud F., Uyttebroeck A., Bertrand Y.; SFCE and the EORTC children leukemia group. Relapsed or refractory lymphoblastic lymphoma in children: results and analysis of 23 patients in the EORTC 58951 and the LMT96 protocols. Pediatr Blood Cancer 2016;63(7):1214–21.
  24. Burkhardt B., Reiter A., Landmann E., Lang P., Lassay L., Dickerhoff R. et al. Poor outcome for children and adolescents with progressive disease or relapse of lymphoblastic lymphoma: a report from the Berlin–Frankfurt–Muenster group. J Clin Oncol 2009;27(20):3363–9.
  25. Gross T.G., Hale G.A., He W., Camitta B.M., Sanders J.E., Cairo M.S. et al. Hematopoietic stem cell transplantation for refractory or recurrent non-Hodgkin lymphomain children and adolescents. Biol Blood Marrow Transpl 2010;16(2):223–30.
  26. Gökbuget N., Dombret H., Bonifacio M., Reichle A., Graux C., Faul C. et al. Blinatumomab for minimal residual disease in adults with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood 2018;131(14): 1522–31.
  27. Kantarjian H., Stein A., Gökbuget N., Fielding A.K., Schuh A.C., Ribera J.M. et al. Blinatumomab versus chemotherapy for advanced acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2017;376(9):836–47.
  28. Kaplan J.B., Grischenko M., Giles F.J. Blinatumomab for the treatment of acute lymphoblastic leukemia. Invest New Drugs 2015;33(6):1271–9.
  29. Locatelli F., Zugmaier G., Mergen N., Bader P., Jeha S., Schlegel P.G. et al. Blinatumomab in pediatric patients with relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia: results of the RIALTO trial, an expanded access study. Blood Cancer J 2020; 10(7):77.
  30. Sadelain M., Brentjens R., Rivière I. The basic principles of chimeric antigen receptor design. Cancer Discov 2013;3(4):388–98.
  31. Maude S.L., Laetsch T.W., Buechner J., Rives S., Boyer M., Bittencourt H. et al. Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2018;378(5):439–48.
  32. Schuster S.J., Bishop M.R., Tam C.S., Waller E.K., Borchmann P., McGuirk J.P. et al. Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2019;380(1):45–56.
  33. Fry T.J., Shah N.N., Orentas R.J., Stetler-Stevenson M., Yuan C.M., Ramakrishna S. et al. CD22-targeted CAR T cells induce remission in B-ALL that is naive or resistant to CD19-targeted CAR immunotherapy. Nat Med 2018;24(1): 20–8.
  34. Shor B., Gerber H.P., Sapra P. Preclinical and clinical development of inotuzumab ozogamicin in hematological malignancies. Mol Immunol 2015;67(2 Pt A):107–16.
  35. Rubinstein J.D., O'Brien M.M. Inotuzumab ozogamicin in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia: efficacy, toxicity, and practical considerations. Front Immunol 2023;14:1237738.
  36. Kantarjian H.M., DeAngelo D.J., Stelljes M., Martinelli G., Liedtke M., Stock W. et al. Inotuzumab ozogamicin versus standard therapy for acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2016;375(8):740–53.
  37. Cohen M.H., Johnson J.R., Massie T., Sridhara R., McGuinn W.D. Jr, Abraham S. et al. Approval summary: nelarabine for the treatment of T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma. Clin Cancer Res 2006;12(18): 5329–35.
  38. Leśniak M., Lipniarska J., Majka P., Lejman M., Zawitkowska J. Recent updates in venetoclax combination therapies in pediatric hematological malignancies. Int J Mol Sci 2023;24(23):16708.
  39. Pullarkat V.A., Lacayo N.J., Jabbour E., Rubnitz J.E., Bajel A., Laetsch T.W. et al. Venetoclax and navitoclax in combination with chemotherapy in patients with relapsed or refractory acute lymphoblastic leukemia and lymphoblastic lymphoma. Cancer Discov 2021;11(6):1440–53.
  40. Bride K.L., Vincent T.L., Im S.Y., Aplenc R., Barrett D.M., Carroll W.L. et al. Preclinical efficacy of daratumumab in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood 2018;131(9):995–9.
  41. Bhatla T., Hogan L.E., Teachey D.T., Bautista F., Moppett J., Velasco Puyó P. et al. Daratumumab in pediatric relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma: the DELPHINUS study. Blood 2024;144(21):2237–47.
  42. De Smedt R., Morscio J., Reunes L., Roels J., Bardelli V., Lintermans B. et al. Targeting cytokine- and therapy-induced PIM1 activation in preclinical models of T-cell acute lymphoblastic leukemia and lymphoma. Blood 2020;135(19): 1685–95.
  43. Gomes-Silva D., Srinivasan M., Sharma S., Lee C.M., Wagner D.L., Davis T.H. et al. CD7-edited T cells expressing a CD7-specific CAR for the therapy of T-cell malignancies. Blood 2017;130(3):285–96.
  44. Bayón-Calderón F., Toribio M.L., González-García S. Facts and challenges in immunotherapy for T-cell acute lymphoblastic leukemia. Int J Mol Sci 2020;21(20):7685.
  45. Pan J., Tan Y., Wang G., Deng B., Ling Z., Song W. et al. Donor-derived CD7 chimeric antigen receptor T cells for T-cell acute lymphoblastic leukemia: first-in-human, phase I trial. J Clin Oncol 2021;39(30): 3340–51.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2026 «D. Rogachev NMRCPHOI»

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.