Combined immune deficiency caused by a hypomorphic IL2RG variant and disguised as Burkitt leukemia: a clinical case

Full Text

Х-сцепленная тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (Х-ТКИН) – один из видов врожденных дефектов иммунитета (ВДИ), характеризующийся практически полным отсутствием Т-лимфоцитов и NK-клеток на фоне нормального количества функционально несостоятельных В-лимфоцитов (T^–B⁺NK^–) [1]. Частота встречаемости достаточно высокая и составляет 1:60 000 новорожденных [2]. К развитию Х-ТКИН приводят гемизиготные варианты в гене IL2RG, кодирующем гамма-цепь рецептора интерлейкина (ИЛ)-2. Нормальная дифференцировка и функция Т-лимфоцитов и NK-клеток обусловлены состоятельной функцией рецептора гамма-цепи, общего для ряда цитокинов, таких как ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-15 и ИЛ-21, обеспечивающего активацию внутриклеточного сигнального пути [3]. Практически в 90% случаев варианты в IL2RG приводят к полной несостоятельности функции рецептора IL2RG и тотальному нарушению этих процессов. В результате отмечаются абсолютная Т- и NK-лимфопения, уменьшение или полное отсутствие периферических лимфатических узлов и тимуса. Клиническая симптоматика прежде всего проявляется развитием жизнеугрожающих оппортунистических инфекций с раннего неонатального периода (рисунок 1) [1]. Более того, ввиду тяжести Т-клеточного дефицита отмечается нарушение процессов иммунологической толерантности с развитием тяжелых иммунных осложнений с поражением различных органов и систем, чаще по типу энтеропатии, тяжелого дерматита, а также повышен риск развития опухолей по отношению в другим вариантам ВДИ. Учитывая тяжесть данного заболевания и высокий риск развития быстропрогрессирующих летальных осложнений, в ряде стран, в том числе в России, проводится ранняя диагностика в виде неонатального скрининга в общей популяции новорожденных [2].

В 10% случаев так называемые гипоморфные генетические варианты обусловливают частичное нарушение функции гена IL2RG, при котором, как следствие, сохраняется остаточная экспрессия гамма-цепи, что приводит к развитию атипичной Х-ТКИН (при числе Т-лимфоцитов 300–500 кл/мкл) (рисунок 1) или состояний, более подходящих под классификацию комбинированного иммунодефицита (при числе Т-лимфоцитов >500 кл/мкл).

 

Рисунок 1

Схематическое представление основных звеньев патогенеза классической и гипоморфной форм Х-ТКИН

Figure 1

A schematic representation of pathogenesis of typical (‘classic’) and atypical (hypomorphic) X-linked severe combined immunodeficiency (X-SCID)

IL – interleukin

 

Клиническая картина отличается более поздним дебютом и в большинстве случаев имеет вариабельную симптоматику с преобладанием аутоиммунных осложнений, таких как иммунные цитопении, артрит, аутоиммунный гепатит, язвенный колит, атопический дерматит, над инфекционными. Т- и NK-лимфопения менее выражена, тем не менее дифференцировка Т-лимфоцитов нарушена в связи с истощением пула наивных Т-лимфоцитов, низкой вариабельностью Т-клеточного репертуара, повышенной экспансией аутореактивных Т-лимфоцитов по типу олигоклонов [4–7]. В то же время в этой когорте пациентов практически отсутствует описание онкологических осложнений. Имеются данные о единственном случае экстранодальной В-клеточной лимфомы, развившейся в возрасте 26 лет у мужчины с вариантом NM_000206.3: c.982C>T, p.R283* в гене IL2RG [8].

Единственным куративным методом терапии Х-ТКИН, как классической, так и атипичной формы, с высоким показателем общей выживаемости является проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в кратчайшие сроки от момента постановки диагноза до развития мультиорганных осложнений [9].

Настоящая статья посвящена уникальному клиническому случаю атипичной Х-ТКИН, сопровождавшейся развитием апластической анемии и лейкоза Беркитта. Он подчеркивает важность настороженности в отношении ВДИ и мультидисциплинарного взаимодействия.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для статьи были использованы данные анамнеза из истории болезни пациента, результаты позитронно-эмиссионной томографии/компьютерной томографии (ПЭТ-КТ), гистологического исследования биоптатов лимфатических узлов и печени, иммунофенотипирования (ИФТ) лимфоцитов, полученные на базе НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева в период с 2024 по 2025 г.

Молекулярно-генетическое исследование для выявления вариантов в гене IL2RG проводилось методом высокопроизводительного секвенирования (next generation sequencing, NGS) с помощью панели «Костномозговая недостаточность». Для пробоподготовки использовали методику таргетного гибридизационного обогащения с помощью кастомной панели зондов (Roche, Швейцария) согласно протоколу производителя. Полученную библиотеку секвенировали на платформе NextSeq (Illumina, США). Клиническую значимость найденных вариантов определяли согласно рекомендациям American College of Medical Genetics and Genomics и Российского общества медицинских генетиков. Номенклатуру выявляемых генетических вариантов регламентировали согласно Human Genome Variation Society. При интерпретации учитывали данные профессиональной базы Human Gene Mutation Database, профильные базы данных, научную литературу, полученные на базе НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева.

ИФТ лимфоцитов периферической крови проводилось методом проточной цитометрии. Для выполнения исследований периферическую кровь пациента набирали в пробирки с антикоагулянтом ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота). Для всех исследований использовался метод с отмывкой, включающий в себя этапы лизиса эритроцитов, отмывку фосфатно-солевым буфером с последующей инкубацией с антителами в течение 20 мин при температуре +4ºС в темноте. Основные популяции лимфоцитов (Т-, В-лимфоциты и NK-клетки) определяли с помощью коммерческих пробирок DuraClone IM Phenotyping BASIC (Beckman Coulter, США). Расширенный состав Т- и В-лимфоцитов определяли с помощью пробирок DuraClone IM T cell и DuraClone IM B cells (Beckman Coulter, США) соответственно. Для определения состава Т-хелперов использовали следующую панель моноклональных антител: CD45, CD14, CD3, CD4, CD25, CD183, CD196, CD194, CCR10, CD127, CD185. Сбор образцов проводили на проточном цитометре CytoFlex (Beckman Coulter, США), анализ образцов – с помощью программы CytExpert, версия 2.3.0.84.

Репертуар Т-клеточного рецептора оценивали с использованием набора Beta Mark TCR Vbeta Repertoire Kit (Beckman Coulter, США) в соответствии с инструкцией производителя, к образцам дополнительно добавляли моноклональное антитело CD3-PerCP (BD Biosciences, США). Сбор образцов проводили на проточном цитометре FACS Canto II (Becton Dickinson, США).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Мальчик, 10 лет, русской национальности, впервые поступил в стационар по месту жительства в возрасте 5 месяцев с гепатоспленомегалией, генерализованной лимфаденопатией, анемией (гемоглобин до 38 г/л) после перенесенного инфекционного мононуклеоза, ассоциированного с вирусом Эпштейна–Барр (Epstein–Barr virus, EBV).

Пациент является вторым ребенком в неблизкородственном браке, без отягощенного семейного иммунологического, онкологического или гематологического анамнеза. До 5 месяцев у пациента отмечалось течение атопического дерматита с разрешением на фоне местной терапии.

По данным первичного лабораторного обследования по месту жительства были выявлены гипорегенераторный характер анемии, редукция эритроидного ростка в костном мозге, в связи с чем выставлен диагноз парциальной красноклеточной аплазии костного мозга, проводились заместительные гемотрансфузии 1 раз в 2 нед, была инициирована терапия глюкокортикостероидами в дозе 2 мг/кг с эффектом в виде постепенной нормализации показателей, разрешения лимфопролиферативного синдрома к 3 годам жизни, проведена постепенная отмена терапии глюкокортикостероидами. В целях исключения ВДИ проводилось иммунологическое дообследование: по ИФТ лимфоцитов – повышение Т-лимфоцитов за счет CD8⁺-клеток (таблица 1), концентрации сывороточных иммуноглобулинов в пределах нормальных значений (таблица 2). Для исключения наследственных форм гематологических заболеваний было проведено молекулярно-генетическое исследование в объеме панели NGS «Костномозговая недостаточность», значимых вариантов, способных обусловливать картину заболевания, обнаружено не было.

 

Таблица 1

ИФТ лимфоцитов за период наблюдения

Table 1

Immunophenotyping of lymphocytes carried out during the observation

Субпопуляции лимфоцитов Lymphocyte subpopulations	Возраст Age
	3 года 3 years old	10 лет 10 years old
CD3+, клетки/мкл CD3+, cells/μL	10 200 (2340–4190)	3000 (1240–3040)
CD4+, клетки/мкл CD4+, cells/μL	980 (1260–2650)	240 (590–1730)
CD4+CD45RA+CD197+, наивные, % CD4+CD45RA+CD197+, naïve, %	Нет данных No data	10,4 (40,4–72,8)
CD4+CD45RA+CD197+, наивные, клетки/мкл CD4+CD45RA+CD197+, naïve, cells/μL	Нет данных No data	25,4 (336–1019)
Th1, CD3+CD4+CD183+CD194–CD196–CCR10–, %	Нет данных No data	56,3 (7,4–19,6)
Tfh, CD3+CD4+CD185+, %	Нет данных No data	20,3 (10,7–18,7)
CD8+, клетки/мкл CD8+, cells/μL	8560 (750–1570)	2430 (430–1220)
CD8+CD45RA+CD197+, наивные, % CD8+CD45RA+CD197+, naïve, %	Нет данных No data	0,5 (34,9–75,9)
CD8+CD45RA+CD197+, наивные, клетки/мкл CD8+CD45RA+CD197+, naïve, cells/μL	Нет данных No data	12 (239–761)
CD8+CD45RA–CD197–, эффекторные клетки памяти, % CD8+CD45RA–CD197–, effector memory, %	Нет данных No data	83,4 (10,7–33,0)
CD8+CD45RA–CD197–, эффекторные клетки памяти, клетки/мкл CD8+CD45RA–CD197–, effector memory, cells/μL	Нет данных No data	2027,29 (61–249)
CD19+, клетки/мкл CD19+, cells/μL	2450 (470–1690)	270 (300–990)
CD19+IgD–IgM–CD27+, переключенные, % CD19+IgD–IgM–CD27+, switched, %	Нет данных No data	2,0 (4,5–18,6)
CD19+IgD–IgM–CD27+, переключенные, клетки/мкл CD19+IgD–IgM–CD27+, switched, cells/μL	Нет данных No data	5,4 (16–103)
NK, клетки/мкл NK, cells/μL	Нет данных No data	64 (110–910)

Примечание. Здесь и в таблице 2: В скобках указаны референсные значения по возрасту (данные НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева).

Notes. Here and in Table 2: Values in the brackets are age-related reference values (reference ranges of the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology).

 

Таблица 2

Концентрации сывороточных иммуноглобулинов за период наблюдения

Table 2

Serum immunoglobulin concentrations measured during the observation

Класс иммуноглобулинов Class of immunoglobulins	Возраст Age
	3 года 3 years old	10 лет 10 years old
IgG, г/л IgG, g/L	18,3 (6,8–15,4)	10,9 (7,0–16,0)
IgA, г/л IgA, g/L	3,25 (0,3–1,5)	1,03 (1,0–2,3)
IgM, г/л IgM, g/L	1,38 (0,8–1,6)	0,544, (0,6–2,6)
IgЕ, МЕ/л IgE, IU/L	Нет данных No data	306 (0–100)

 

С 4 до 8 лет у пациента отмечалось развитие 2 эпизодов пневмонии, 1 эпизода гнойного отита, проводилась антибактериальная терапия, с 6 лет наблюдалось появление шейной лимфаденопатии, интерпретированной как постинфекционная, дополнительные обследования и терапия не проводились.

В возрасте 8 лет у пациента отмечалось развитие гепатоспленомегалии (до +5/+5 см), тромбоцитопении (тромбоциты до 16 тыс./мкл), анемии (гемоглобин до 57 г/л), по данным миелограммы/ИФТ костного мозга был установлен В-IV-вариант острого лимфобластного лейкоза с моноклональной экспрессией легкой цепи lambda с коэкспрессией CD117, соответствующий лейкозу Беркитта. Ребенку проводилась терапия в рамках протокола B-NHL-М-2021. Также течение заболевания осложнялось развитием сепсиса на первом блоке проводимой химиотерапии с развитием полиорганной недостаточности (острая печеночная недостаточность, энтероколит, энцефалопатия), проводилась комбинированная противоинфекционная терапия в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии. К 8,5 годам была констатирована клинико-лабораторная ремиссия заболевания. Полный график симптомов представлен на рисунке 2.

 

Рисунок 2

График симптомов пациента до постановки диагноза

Figure 2

A timeline of the patient’s symptoms before diagnosis

 

Для исключения редких наследственных форм гематологических заболеваний, а также редких форм ВДИ было проведено молекулярно-генетическое исследование в объеме полногеномного секвенирования пациента и родителей, в результате которого был обнаружен de novo вариант в гене IL2RG NM_000206.3:c.115G>A, p.D39N, ранее описанный как приводящий к развитию атипичной Х-ТКИН [7].

В возрасте 10 лет пациент поступил в НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. По результатам иммунологического обследования были выявлены резкое снижение наивных и повышение активированных Т-лимфоцитов, выраженное снижение переключенных В-клеток памяти, повышение Th1- и Tfh-клеток, олигоклональность TCR Vb-репертуара, снижение IgM и повышение IgE на фоне нормальных уровней IgG и IgA, снижение TREC до 206 копий на 10⁵ лейкоцитов (таблицы 1, 2, рисунок 3).

 

Рисунок 3

Исследование клональности TCR Vb-репертуара

Figure 3

Investigation of clonality of TCR Vb repertoire

 

При этом наблюдалось наличие специфических Т-лимфоцитов к цитомегаловирусу (434 клеток/мл) и EBV (513 клеток/мл). По данным визуализации был выявлен генерализованный лимфопролиферативный синдром, наличие солидных очагов в сегментах S2, S3 печени с гиперметаболизмом по данным позитронно-эмиссионной томографии/компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии (рисунки 4, 5).

 

Рисунок 4

Результаты позитронно-эмиссионной томографии/компьютерной томографии пациента

Визуализируется группа увеличенных шейных лимфатических узлов с наибольшим накоплением радиофармпрепарата (SUV_max до 6,3)

Figure 4

A positron emission tomography/computed tomography scan of the patient

There is a group of enlarged cervical lymph nodes showing the highest radiotracer uptake (SUV_max up to 6.3)

 

Рисунок 5

Магнитно-резонансная томограмма органов брюшной полости пациента

Визуализируется контраст-позитивный гипоэхогенный очаг в S2-сегменте печени (указан стрелкой)

Figure 5

An abdominal magnetic resonance imaging scan of the patient

There is a contrast-enhancing hypoechoic lesion in segment 2 of the liver (arrow)

 

Выполнена биопсия верхнешейного лимфатического узла, при микробиологическом исследовании обнаружено повышение титра цитомегаловируса до 33 400 копий/мл, EBV до 66 600 копий/мл, гистологически было установлено наличие множественных увеличенных фолликулов неправильной формы, значительного расширения герминативных центров с выраженными языкообразными инвагинациями неравномерно утолщенной мантийной зоны, умеренной примеси лимфоцитов и плазматических клеток в интерфолликулярных зонах, соответствующих прогрессивной трансформации герминативных центров. Также проведена биопсия очага в S2-сегменте печени, гистологически/иммуногистохимически обнаружено образование комплексов гладкомышечных клеток, экспрессирующих EBER, что интерпретировано как наличие у пациента EBV-ассоциированной гладкомышечной опухоли (рисунок 6). Генез лимфопролиферативного синдрома интерпретирован как EBV-ассоциированный в рамках синдрома иммунной дизрегуляции, в связи с чем была инициирована CD20-лимфодеплетирующая терапия ритуксимабом в дозе 375 мг/м² в режиме 4 введений. Учитывая комплекс выраженных иммунологических нарушений, отягощенный онкогематологический анамнез, у пациента сформированы абсолютные показания к проведению ТГСК как единственной куративной опции лечения.

 

Рисунок 6

А – ткань печени с очень маленьким фокусом из пересекающихся пучков веретеновидных клеток с эозинофильной цитоплазмой и сигарообразными ядрами. Определяется умеренный ядерный полиморфизм без выраженного некроза. Окраска гематоксилином и эозином, ×40; Б – выраженная диффузная цитоплазматическая экспрессия гладкомышечного актина в опухолевых клетках, характеризует гладкомышечную дифференцировку. Иммуногистохимическое исследование. SMA, ×40; В – гибридизация in situ демонстрирует интенсивное ядерное окрашивание опухолевых клеток, подтверждая наличие вирусной РНК EBV в опухолевой ткани. EBER, ×40

Figure 6

A – liver tissue with a very small focus composed of intersecting bundles of spindle cells with eosinophilic cytoplasm and cigar-like nuclei. There is moderate nuclear polymorphism without significant necrosis. Hematoxylin and eosin staining, ×40; Б – strong diffuse cytoplasmic expression of smooth muscle actin in tumor cells, indicating smooth muscle differentiation. Immunohistochemistry. SMA, ×40; В – in situ hybridization demonstrates intense nuclear staining of tumor cells, supporting the presence of RNA of Epstein–Barr virus in tumor tissue.

 

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

В статье представлен уникальный клинический случай атипичной Х-ТКИН с развитием парциальной красноклеточной аплазии и лейкоза Беркитта как первых симптомов иммунной дизрегуляции основного заболевания.

В мировой литературе в настоящее время имеются данные лишь об 1 случае развития онкогематологического осложнения в когорте пациентов с комбинированной иммунной недостаточностью, вызванной гипоморфным вариантом IL2RG. Несмотря на отсутствие специализированных исследований по механизмам связи дефектов IL2RG с канцерогенезом, их возможный этиопатогенез можно отследить в представленном клиническом случае. Роль истощения Т-клеток, в частности CD8⁺, наблюдаемая в том числе у нашего пациента, издавна исследуется как важная ступень для запуска онкогенной трансформации и потенциальная мишень для таргетной терапии, например, ингибиторов иммунных чекпоинтов [10–12]. Во-первых, трансформации способствует сниженная цитотоксичность эффекторных Т-лимфоцитов, неспособных вовремя элиминировать единичные злокачественные клетки [13]. Во-вторых, сами опухолевые клетки способствуют дальнейшему усилению истощения Т-лимфоцитов, замыкая «порочный круг» [14]. Закрепляется он эпигенетическим репрограммированием, стабилизирующим истощенное состояние [15]. Сужение TCR-репертуара и формирование олигоклональности, также наблюдавшееся в клиническом случае, аналогичным образом увеличивает риск дисфункции иммунологического надзора над онкогенезом – чем меньше разнообразие, тем выше шанс, что прошедшая злокачественную трансформацию клетка уйдет незамеченной [16].

Не менее важны истощение Т-лимфоцитов и дефекты TCR-репертуара и для формирования апластических анемий. Олигоклоны активированных CD8⁺-клеток способны напрямую уничтожать гемопоэтические стволовые клетки и другие клетки-предшественники костного мозга [17, 18]. Увеличение процентного содержания Th1-клеток и повышенная продукция интерферона-γ/фактора некроза опухоли-a эффекторными Т-лимфоцитами также было ассоциировано с усиленным апоптозом гемопоэтических стволовых клеток [19]. Интересными являются и данные о молекулярной мимикрии эпитопов определенных вирусов, например EBV, с эпитопами клеток-предшественников, что может играть дополнительную роль в иммунных дизрегуляциях, как и теоретически в представленном клиническом случае [20].

Отдельный интерес представляет и обнаружение у пациента EBV-ассоциированной гладкомышечной опухоли, также ранее не описывавшейся при Х-ТКИН/комбинированной иммунной недостаточности. Несмотря на наличие данных о возможности развития таких новообразований в когорте пациентов с ВДИ, в частности комбинированными иммунодефицитами, их точный генез остается неясным [21]. Тем не менее высоковероятно, что вышеперечисленные механизмы и комплекс иммунных нарушений пациента в сочетании с присутствующей вирусной нагрузкой явились его важными звеньями.

Такие дополнительные находки лишний раз напоминают и про тесную обратную связь между молекулярной и клинической частью – онкогематологические события и доброкачественные лимфопролиферативные расстройства являются частыми масками подлежащей иммунной дизрегуляции [22]. В когорте пациентов с ВДИ, имевших хотя бы 1 эпизод злокачественного новообразования, смертность достигает 60%, что подчеркивает необходимость проведения ТГСК в максимально ранние сроки после постановки диагноза [23]. Отдельные исследования некоторых форм ВДИ, сопровождаемых предрасположенностью к онкогенезу, подтвердили это утверждение, показав снижение ассоциированной с онкологическими осложнениями смертности при своевременном проведении ТГСК [24]. Особенно это актуально для пациентов с тяжелой комбинированной иммунной недостаточностью, имеющих практически нулевую выживаемость без проведения куративных опций терапии [25]. В мировой литературе отсутствуют полноценные данные о выживаемости пациентов с атипичной формой Х-ТКИН без ТГСК. Тем не менее описано 6 случаев проведения процедуры с хорошими показателями ее успешности (~85%, 1 летальный исход) [8, 26]. В сумме с высокими показателями долгосрочной выживаемости у пациентов с классической формой Х-ТКИН (до 95%) это дает право формировать абсолютные показания к проведению ТГСК у пациентов с комбинированной иммунной недостаточностью, вызванной гипоморфными генетическими вариантами [27].

МНЕНИЕ ЭКСПЕРТА

А.Ю. Щербина, профессор РАН, заведующая кафедрой аллергологии и иммунологии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

С каждым годом мы узнаем все о большем количестве масок ВДИ. Их спектр уже раздвинулся от более известных аутоиммунных осложнений, например цитопений, до огромного количества менее очевидных проявлений: от лимфопролиферативных расстройств до солидных новообразований, от аллергических до ревматологических заболеваний, от эндокринологических до неврологических нарушений, гранулематозные осложнения – все это в той или иной степени может говорить о подлежащей дисфункции иммунной системы [22]. Даже среди гематологических осложнений, общая распространенность которых достигает 60%, что делает их наиболее часто ассоциируемыми с ВДИ, могут встречаться усыпляющие бдительность случаи, требующие активного междисциплинарного внимания [28]. Введение в практику более широких инструментов молекулярно-генетической диагностики определенно облегчило обнаружение ВДИ [29]. Тем не менее без понимания о возможности присутствия нарушений, способных быть обнаруженными такими методами, может теряться драгоценное время, которое могло бы быть потрачено на проведение терапевтических мероприятий, кардинально влияюших на дальнейшую судьбу пациента, включая проведение куративного метода лечения – ТГСК. В связи с этим на первом плане остается важнейшая роль настороженности в отношении ВДИ – не только со стороны онкологов и гематологов, но и педиатров, терапевтов и всех других смежных специалистов, сталкивающихся с симптомами и синдромами, способными оказаться неочевидной маской подлежащей проблемы.

ВКЛАД АВТОРОВ

А.Ю. Меркушов: определение концепции, работа с данными, анализ данных, проведение исследования, разработка методологии, обеспечение исследования, валидация, визуализация, написание черновика рукописи, пересмотр и редактирование рукописи;

Э.Я. Мусаева: работа с данными, анализ данных, проведение исследования, разработка методологии, обеспечение исследования, визуализация;

Д.Е. Першин: работа с данными, анализ данных, разработка методологии, обеспечение исследования, руководство исследованием, пересмотр и редактирование рукописи;

Е.В. Райкина: работа с данными, разработка методологии, обеспечение исследования, руководство исследованием, пересмотр и редактирование рукописи;

Ю.Г. Абугова: обеспечение исследования, руководство исследованием, пересмотр и редактирование рукописи;

Д.С. Абрамов: работа с данными, проведение исследования, обеспечение исследования, руководство исследованием, визуализация, пересмотр и редактирование рукописи;

Н.В. Мякова: администрирование проекта, обеспечение исследования, руководство исследованием, пересмотр и редактирование рукописи;

Ю.А. Родина: определение концепции, проведение исследования, разработка методологии, администрирование проекта, обеспечение исследования, руководство исследованием, валидация, пересмотр и редактирование рукописи.

AUTHOR CONTRIBUTIONS

A.Yu. Merkushov: conceptualization, data curation, formal analysis, investigation, methodology, resources, validation, visualization, writing – original draft, writing – review & editing;

E.Ya. Musaeva: data curation, formal analysis, investigation, methodology, resources, visualization;

D.E. Pershin: data curation, formal analysis, methodology, resources, supervision, writing – review & editing;

E.V. Raykina: data curation, methodology, resources, supervision, writing – review & editing;

Yu.G. Abugova: resources, supervision, writing – review & editing;

D.S. Abramov: data curation, investigation, resources, supervision, visualization, writing – review & editing;

N.V. Myakova: project administration, resources, supervision, writing – review & editing;

Yu.A. Rodina: conceptualization, investigation, methodology, project administration, resources, supervision, validation, writing – review & editing.

СОГЛАСИЕ НА ПУБЛИКАЦИЮ

Авторы получили письменное информированное добровольное согласие законных представителей пациента на публикацию персональных данных в научном журнале, включая его электронную версию (дата подписания – 14.07.2025).

ETHICS REVIEW

The authors obtained written informed consent from the patient's legal representatives to publish personal data in scientific journals, both in the printed and digital versions (signed on 14.07.2025).

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Данное исследование не имело финансовой поддержки от сторонних организаций.

FUNDING

No funding was received for this study.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, от котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTEREST

The authors confirm that there is no conflict of interest to declare.

About the authors

Alexey Yu. Merkushov

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: sirarguson@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9517-5046

an allergist-immunologist at Immunology Department 

Russian Federation, Moscow

E. Ya. Musaeva

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: sirarguson@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0581-9472
Russian Federation, Moscow

D. Е. Pershin

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: sirarguson@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6148-7209
Russian Federation, Москва

E. V. Raykina

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: sirarguson@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7634-2053
Russian Federation, Moscow

Yu. G. Abugova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: sirarguson@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5201-6475
Russian Federation, Moscow

D. S. Abramov

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: sirarguson@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3664-2876
Russian Federation, Moscow

N. V. Myakova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: sirarguson@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4779-1896
Russian Federation, Moscow

Yu. A. Rodina

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: sirarguson@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9857-4456
Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files