The role of second-look biopsy in children with lymphoma

Andrey V. Kozlov; Козлов Андрей Вадимович; I. V. Kazantsev; Казанцев И. В.; T. V. Grishchenko; Грищенко Т. В.; P. S. Tolkunova; Толкунова П. С.; I. Yu. Nikolaev; Николаев И. Ю.; A. N. Galimov; Галимов А. Н.; O. I. Bogdanova; Богданова О. И.; M. S. Khalipskaya; Халипская М. С.; O. E. Poroshenko; Порошенко О. Е.; A. N. Shvetsov; Швецов А. Н.; A. A. Gusak; Гусак А. А.; V. V. Baykov; Байков В. В.; E. V. Morozova; Морозова Е. В.; N. B. Mikhailova; Михайлова Н. Б.; A. D. Kulagin; Кулагин А. Д.; L. S. Zubarovskaya; Зубаровская Л. С.

doi:10.24287/j.1085

The role of second-look biopsy in children with lymphoma

Authors: Kozlov A.V.¹, Kazantsev I.V.¹, Grishchenko T.V.¹, Tolkunova P.S.¹, Nikolaev I.Y.¹, Galimov A.N.¹, Bogdanova O.I.¹, Khalipskaya M.S.¹, Poroshenko O.E.¹, Shvetsov A.N.¹, Gusak A.A.¹, Baykov V.V.¹, Morozova E.V.¹, Mikhailova N.B.¹, Kulagin A.D.¹, Zubarovskaya L.S.¹
Affiliations:
1. I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation
Issue: Vol 25, No 3 (2026)
Pages: 150-158
Section: ORIGINAL ARTICLES
Submitted: 05.02.2026
Accepted: 20.05.2026
Published: 19.08.2026
URL: https://hemoncim.com/jour/article/view/1085
DOI: https://doi.org/10.24287/j.1085
EDN: https://elibrary.ru/ACBRBF
ID: 1085

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Objective. Second look biopsy is the standard for confirming relapsed and refractory (R-R) lymphoma in children. However, in real-world clinical practice, R-R lymphomas sometimes may be diagnosed without second-look biopsy, relying solely on imaging data. This study is the first to comparatively analyze both approaches in children.

Materials and methods. A total of 198 pediatric patients with lymphoma were included in the study. Of these, 181 children were diagnosed with R-R lymphoma after second-look biopsy (n = 111) or based solely on imaging (no second-look biopsy) (n = 70), in 17 patients with suspected R-R lymphoma, relapse was excluded after second-look biopsy. We assessed the sensitivity and negative predictive value of second-look biopsy. And compared the incidence of subsequent relapse and survival in patients with R-R lymphoma according to availability of second-look biopsy.

Results. The sensitivity of second-look biopsy for confirming R-R lymphoma was 96.5%, and the negative predictive value was 76.5%. The cumulative incidence of relapse was 78.6% in children with R-R B-cell non-Hodgkin lymphoma that was previously confirmed by second-look biopsy, compared with 28.7% in patients with R-R B-cell non-Hodgkin lymphoma confirmed only by imaging (without second-look biopsy) (p = 0.003).

Conclusions. Thus, these results indicate the need for second-look biopsy to confirm the diagnosis of R-R lymphoma in children, as otherwise there is a risk of overdiagnosis. However, given the suboptimal negative predictive value of second-look biopsy (76.5%), a diagnosis of relapse or primary refractoriness of lymphoma may be made in some patients based on clinical presentation and imaging data.

Keywords

relapse, refractoriness, lymphoma, children, second-look biopsy

Full Text

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), совмещенная с компьютерной томографией (КТ), представляет собой метод радионуклидной диагностики на основе фтордезоксиглюкозы, позволяющей оценить метаболическую активность одновременно с визуализацией тканей. До появления ПЭТ-КТ для оценки метаболической активности при лимфомах применялась сцинтиграфия с галлием.

Впервые ПЭТ была разработана в 1970-х годах, а ПЭТ-КТ начали применять с 1990-х годов. Преимуществами ПЭТ-КТ являются неинвазивность, возможность быстрого проведения исследования всего организма. ПЭТ-КТ превосходит другие методы диагностики с точки зрения точности стадирования лимфомы. В то же время она уступает по точности при диагностике поражений легких обычной КТ [1]. ПЭТ-КТ с фтордезоксиглюкозой неинформативна для диагностики поражения центральной нервной системы при лимфомах. В этом случае оптимально использовать магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга или ПЭТ-КТ с метионином.

Не вызывает сомнения важное место ПЭТ-КТ у детей с лимфомой Ходжкина (ЛХ) при первичном стадировании, а также при оценке ответа на терапию первой линии (промежуточное исследование и исследование после окончания программной полихимиотерапии) [2]. Роль ПЭТ-КТ у детей с неходжкинскими лимфомами (НХЛ) при стадировании и оценке ответа на терапию первой линии изучена недостаточно и в настоящее время не входит в стандарт терапии. Тем не менее ПЭТ-КТ может применяться у детей с НХЛ, особенно в случае неоднозначных результатов по данным стандартных методов визуализации. Агрессивное течение НХЛ у детей (в первую очередь при лимфоме Беркитта (ЛБ) не всегда позволяет проводить ПЭТ-КТ для стадирования перед началом терапии первой линии. По данным у взрослых, выживаемость при НХЛ может быть надежно спрогнозирована при выполнении ПЭТ-КТ после проведенной программной полихимиотерапии, в то время как промежуточные исследования обладают меньшей точностью. Учитывая высокую выживаемость у детей после терапии первой линии НХЛ, стандартом оценки полноты ремиссии остаются КТ и МРТ, в том числе на это оказывает влияние относительно высокая частота ложноположительных результатов ПЭТ-КТ [3].

С течением времени происходит повышение доступности ПЭТ-КТ, что может помочь ответить на многие вопросы, связанные с этим методом в будущем. Исследования в области ПЭТ-КТ и лимфом у детей ограничены, в первую очередь малым числом пациентов.

В то же время роль ПЭТ-КТ за пределами первой линии терапии (у детей с рецидивирующими и рефрактерными (Р-Р) лимфомами) изучена недостаточно. В литературе встречаются единичные публикации, посвященные этому вопросу [4, 5]. У взрослых он исследован лучше и применение ПЭТ-КТ считается оправданным для оценки статуса по основному заболеванию перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), так как пациенты, достигшие метаболической ремиссии (ПЭТ-негативность), имеют лучший прогноз [6]. В то же время применение ПЭТ-КТ сопряжено с нередким наличием ложноположительных результатов, которые, по некоторым данным, могут достигать 40% в случае использования метода для мониторинга ремиссии после окончания терапии [7]. Оценивать шейные лимфоузлы с помощью ПЭТ-КТ достаточно непросто с учетом частого наличия инфекции отоларингологических органов и неспецифического повышения их метаболической активности. Также предшествующее применение колониестимулирующего фактора может приводить к ложноположительным результатам на ПЭТ-КТ, поэтому желательно соблюдать интервал >2 нед между его применением и проведением ПЭТ-КТ. Риск развития рецидива у детей с лимфомами, достигших полной метаболической ремиссии, невелик, и так как нередко отмечаются ложноположительные результаты на ПЭТ-КТ при последующих исследованиях вследствие неспецифических воспалительных или физиологических процессов, то представляется нецелесообразным рутинное использование данного метода для контроля статуса по основному заболеванию [1]. В случае наличия подозрения на ложноположительный результат ПЭТ-КТ требуются сопоставление с другими визуализационными методами, проведение динамического наблюдения или биопсии для уточнения характера изменений. При ЛХ, по данным у взрослых, роль ПЭТ-КТ при Р-Р течении считается однозначно признанной, а при НХЛ данные неоднозначны [8]. На большом клиническом материале у взрослых было показано, что пациенты с ПЭТ-позитивной остаточной опухолью имеют менее благоприятный прогноз по сравнению с пациентами с наличием полной метаболической ремиссии (ПЭТ-негативность). ПЭТ-КТ обладает умеренной специфичностью и чувствительностью для прогнозирования развития рецидива/прогрессирования при применении перед ТГСК (примерно 70%), по данным у взрослых [9]. В целом при применении ПЭТ-КТ перед ТГСК у пациентов с лимфомами нередко встречаются как ложноположительные, так и ложноотрицательные результаты, в отличие от первой линии терапии лимфом, где достижение метаболической ремиссии является более точным критерием полноты ремиссии.

Несмотря на недостатки, ПЭТ-КТ является более информативным методом диагностики полноты ремиссии по сравнению со стандартными методами визуализации, особенно в случае наличия остаточных образований после проведенного лечения [1].

Не существует идеальных методов профилактики, диагностики и лечения в медицине, так как всегда вероятен риск ошибки, неверной трактовки, ложной постановки диагноза, неоптимально подобранного лечения и т. д. Этот риск по мере совершенствования медицинских технологий со временем становится все меньше, но всегда присутствует и является неизбежным. В свете вышесказанного вопрос о критериях постановки Р-Р течения лимфом также выглядит неоднозначным. Существует некоторый риск как гипердиагностики, так и гиподиагностики Р-Р лимфом у детей, но данных по статистике этой проблемы нет. Важная роль принадлежит повторной биопсии для дифференциальной диагностики подозрительных, в первую очередь ПЭТ-позитивных очагов. Повторная биопсия является наиболее точным методом, но и она не лишена недостатков. Как и при других методах исследования, возможны ложноотрицательные результаты, что ведет к ошибочной оценке ответа на лечение и дальнейшей прогрессии заболевания. Также время, которое может быть затрачено на организацию биопсии и проведение полноценного гистологического исследования, может оказаться критическим, в первую очередь для пациентов с агрессивными НХЛ. Это может привести к ситуации, когда начинать вторую линию терапии НХЛ уже придется с большей опухолевой массой, а значит, теоретически с менее выгодных позиций. В то же время при ЛХ чаще всего есть время на проведение биопсии, так как даже в случае развития рецидива или рефрактерного течения этот процесс развивается обычно медленно. Вторым возможным способом диагностики Р-Р лимфомы у детей является динамическое наблюдение с применением методов визуализации. Если в динамике отмечается нарастание размеров и количества патологических очагов, то это является достаточным основанием, особенно при наличии клинических проявлений, для постановки диагноза Р-Р лимфомы даже в отсутствие биопсии. Необходимо учитывать, что проведение биопсии при лимфомах не всегда технически возможно и может быть сопряжено с высокой инвазивностью (например, при поражении центральной нервной системы и т. д.). В настоящее время количество работ, посвященных роли повторной биопсии при Р-Р лимфомах ограничено несколькими публикациями [10]. Тем не менее ряд признанных экспертных сообществ, таких как Российское общество детских онкологов и гематологов в Российской Федерации и группа Berlin–Franfurkt–Munster (BFM) в Европе, отводят важную роль этому методу диагностики, в первую очередь учитывая значимый риск гипердиагностики, а значит, и перелечивания детей с лимфомами, которые в целом являются хорошо излечимыми заболеваниями и Р-Р формы встречаются относительно редко.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Всего в работу включены 198 пациентов детского возраста с лимфомой. При этом у 181 ребенка был установлен диагноз Р-Р лимфомы после проведения повторной биопсии или только на основании данных методов визуализации (без повторной биопсии), у 17 пациентов с подозрением на Р-Р течение лимфомы рецидив был исключен после проведения повторной биопсии. Набор пациентов в исследование проводился в течение 22 лет (05.2002–05.2024). Медиана возраста на момент постановки диагноза лимфомы составила 13 (0–17) лет. Медиана возраста на момент установления Р-Р лимфомы – 14,3 (0,7–20,7) года, при этом пациентов старше 18 лет было 9 (5%). Преобладали пациенты мужского пола (n = 130; 70%) по сравнению с женским (n = 60; 30%). Примерно у половины была диагностирована ЛХ (n = 108; 54,5%) и у остальных – НХЛ (n = 90; 45,5%).

Распределение гистологических вариантов в группе с подтвержденным течением Р-Р лимфом у детей (n = 181) представлено в таблице 1, распределение по стадиям заболевания – в таблице 2.

Таблица 1

Распределение гистологических вариантов Р-Р лимфом у детей

Table 1

The distribution of histological variants of relapsed and refractory (R-R) lymphomas in children

ЛХ (n = 101)

HL (n = 101)

НХЛ (n = 80)

NHL (n = 80)

НС

(n = 76; 75,2%)

(n = 76; 75.2%)

СК

(n = 15; 14,9%)

(n = 15; 14.9%)

Неклассическая

(n = 4; 4%)

Non-classical

(n = 4; 4%)

Неуточненная

(n = 6; 5,9%)

Unspecified

(n = 6; 5.9%)

В-зрелоклеточные НХЛ (n = 40; 50%)

Mature B-cell NHL (n = 40; 50%)

ЛБЛ

(n = 22; 27,5%)

LBL

(n = 22; 27.5%)

ПТКЛ (n = 18; 22,5%)

PTCL (n = 18; 22.5%)

ЛБ

(n = 14; 35%)

ПМВККЛ (n = 12; 30%)

PMLBCL

(n = 12; 30%)

ДВККЛ (n = 11; 27,5%)

DLBCL

(n = 11;

27.5%)

Серой зоны

(n = 2; 5%)

Grey zone (n = 2; 5%)

Неуточненная (n = 1; 2,5%)

Unspecified

(n = 1; 2.5%)

Т-ЛБЛ

(n = 17; 77,3%)

T-LBL

(n = 17; 77.3%)

В-ЛБЛ

(n = 5; 22,7%)

B-LBL

(n = 5; 22.7%)

АККЛ, ALK+ (n = 10; 55,6%)

ALCL,

ALK+

(n = 10; 55.6%)

NOS

(n = 4; 22,2%)

NK/T

(n = 4; 22,2%)

Примечание. НС – нодулярный склероз; СК – смешанно-клеточный вариант; ДВККЛ – диффузная В-крупноклеточная лимфома; ЛБЛ – лимфобластные лимфомы; ПТКЛ – периферические Т-клеточные лимфомы; NOS – неспецифицированная лимфома; NK/T – экcтранодальная NK/T-клеточная лимфома; ПМВККЛ – первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома; АККЛ – анапластическая крупноклеточная лимфома.

Notes. HL – Hodgkin lymphoma; NHL – non-Hodgkin lymphoma, NS – nodular sclerosis; MC – mixed cellularity; DLBCL – diffuse large B-cell lymphoma; BL – Burkitt lymphoma; LBL – lymphoblastic lymphoma; PTCL - peripheral T-cell lymphoma; NOS – not otherwise specified lymphoma; NK/T – extranodal NK/T-cell lymphoma; PMLBCL – primary mediastinal large B-cell lymphoma; ALCL – anaplastic large-cell lymphoma.

Таблица 2

Стадии в дебюте заболевания (группа Р-Р лимфом)

Table 2

Stages at disease onset (R-R lymphomas)

Стадия Stage	ЛХ (Ann Arbor), n (%) HL (Ann Arbor), n (%)	НХЛ (St. Jude), n (%) NHL (St. Jude), n (%)
I	1 (1)	1 (1,2)
II	32 (31,7)	5 (6,3)
III	29 (28,7)	56 (70)
IV	39 (38,6)	18 (22,5)
Нет данных No data	4 (4)	6 (7,5)

Рефрактерность устанавливали в случае прогрессирования лимфомы на фоне терапии первой линии или развития рецидива в течение первых 3 мес после окончания терапии. Ранний рецидив был диагностирован у пациентов в случае его развития в интервале от 3 до 12 мес от окончания программной терапии, а поздний – после 12 мес от окончания лечения.

У пациентов с Р-Р ЛХ первую линию терапии проводили на основе протоколов German Society of Pediatric Oncology and Hematology Hodgkin Disease (GPOH HD) (n = 63; 62,3%), BEACOPP (n = 25; 24,8%), ABVD (n = 11; 10,9%) и CHOP (n = 2; 2%). Лучевую терапию в первой линии применяли у трети пациентов c ЛХ (n = 36; 35,6%). У пациентов с Р-Р НХЛ в качестве первой линии применяли терапию на основе протоколов группы BFM (n = 66; 82,5%), CHOP (n = 6; 7,4%), SMILE (n = 3; 4%) и др. (n = 5; 6,1%). Также лучевая терапия была проведена у 2 пациентов с НХЛ (АККЛ и ПМВККЛ). Медиана суммарной очаговой дозы составила 24 (18–36) Гр. Вторая линия терапии в зависимости от типа лимфомы представлена в таблице 3.

Таблица 3

Вторая линия терапии в зависимости от типа лимфомы (группа Р-Р лимфом)

Table 3

Second-line therapy according to the type of lymphoma (R-R lymphomas)

Схема терапии Therapy regimen	ЛХ (n = 101), n (%) HL (n = 101), n (%)	НХЛ (n = 79), n (%) NHL (n = 79), n (%)
ICE	33 (32,7)	36 (45,6)
ALL-like	0 (0)	22 (27,8)
IEP и/and ABVD	25 (24,8)	0 (0)
DHAP	20 (19,8)	3 (3,8)
BEACOPP(D)	11 (10,9)	0 (0)
Гемцитабин-содержащие схемы Gemcitabine-containing regimens	9 (8,9)	3 (3,8)
Другие схемы Other regimens	3 (3)	15 (18,9)

Примечание. ICE – ифосфамид, циклофосфамид, этопозид; ALL-like – противорецидивные протоколы для острых лимфобластных лейкозов; IEP- ифосфамид, этопозид и преднизолон; ABVD – доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин; DHAP – цитарабин, дексаметазон, цисплатин; BEACOPP(D) – блеомицин, цитарабин, циклофосфамид, винкристин, преднизолон, прокарбазин (или дакарбазин).

Notes. ICE – ifosfamide, cyclophosphamide, etoposide; ALL-like – treatment protocols for relapsed acute lymphoblastic leukemia; IEP – ifosfamide, etoposide and prednisolone; ABVD – doxorubicin, bleomycin, vinblastine, dacarbazine; DHAP – cytarabine, dexamethasone, cisplatin; BEACOPP(D) – bleomycin, cytarabine, cyclophosphamide, vincristine, prednisolone, procarbazine (or dacarbazine).

Всего проведено 128 повторных биопсий, из них 111 (ЛХ – 64, НХЛ – 47) подтвердило наличие живых опухолевых клеток (положительный результат биопсии) и по результатам 17 (ЛХ – 7, НХЛ – 10) они найдены не были (отрицательный результат биопсии).

У 70 человек (ЛХ – 37, НХЛ – 33) Р-Р лимфома была установлена только на основании данных методов визуализации (без проведения повторной биопсии). В таблицах 4, 5 приведены характеристики сравниваемых когорт пациентов.

Таблица 4

Характеристика пациентов с Р-Р В-клеточной НХЛ

Table 4

The characteristics of patients with R-R B-cell NHL

Параметр Parameter	Повторная биопсия проводилась Second-look biopsy performed	Повторная биопсия не проводилась Second-look biopsy not performed	p
Всего пациентов, n Total number of patients, n	14	17
ЛБ/ДВККЛ/ПМВККЛ BL/DLBCL/PMLBCL	7/4/3	3/7/7	0,2
Достижение полной ремиссии на фоне терапии Р-Р лимфомы, n (%) Complete remission on treatment for R-R lymphoma, n (%)	6 (42,8)	12 (70,5)	0,13
Медиана возраста, годы Median age, years	13	12	1
Первый рецидив/рефрактерность First relapse/refractory disease	5/9	2/15	0,12
Медиана линий терапии Median number of therapy lines	3	2	0,02
Экстранодальные поражения, n (%) Extranodal involvement, n (%)	8 (47)	10 (58,9)	0,94
Иммуно- или таргетная терапия на любом этапе, n (%) Immune or targeted therapy at any stage, n (%)	14 (100)	17 (100)	1
Вторая линия R-ICE, n (%) Second-line R-ICE, n (%)	9 (64)	14 (82,3)	0,8

Таблица 5

Характеристика пациентов с Р-Р ЛХ

Table 5

The characteristics of patients with R-R HL

Параметр Parameter	Повторная биопсия проводилась Second-look biopsy performed	Повторная биопсия не проводилась Second-look biopsy not performed	p
Всего пациентов, n Total number of patients, n	64	37
Достижение полной ремиссии на фоне терапии Р-Р лимфомы, n (%) Complete remission on treatment for R-R lymphoma, n (%)	45 (70,3)	29 (74,3)	0,45
Медиана возраста, годы Median age, years	13	13	0,36
Первый рецидив/рефрактерность First relapse/refractory disease	34/30	12/25	0,045
Медиана линий терапии Median number of therapy lines	3	3	0,84
Экстранодальные поражения, n (%) Extranodal involvement, n (%)	38 (59)	21 (56,7)	0,73
Иммуно- или таргетная терапия на любом этапе, n (%) Immune or targeted therapy at any stage, n (%)	44 (69)	26 (70)	0,87
Вторая линия ICE/DHAP, n (%) Second-line ICE/DHAP, n (%)	29 (45,3)	24 (64,8)	0,06

В отдельной группе пациентов (n = 17) с наличием остаточного ПЭТ-позитивного образования (Deauville ≥4 баллов), в которой рецидив был исключен после проведения повторной биопсии, ЛХ отмечена у 7 пациентов, НХЛ – у 10 (ЛБ – 5, ДВККЛ – 3, ПМВККЛ – 2). Вторая стадия диагностирована у 3 пациентов, III стадия – у 11, IV стадия – у 3. В этой группе терапия первой линии у пациентов с ЛХ включала GPOH HD (n = 4), ABVD (n = 2) и BEACOPP (n = 1). Среди пациентов с НХЛ большинство получали терапию по протоколам BFM (n = 10) и 2 пациента – по схеме CHOP/EPOCH.

Применяли следующие методики повторной биопсии: эксцизионную (n = 58; 45%), инцизионную (n = 34; 27%), толстоигольную (n = 8; 6%), аспирационную (n = 14; 11%). Способ повторной биопсии неизвестен в 14 (11%) случаях (таблица 6).

Таблица 6

Способ повторной биопсии

Table 6

Second-look biopsy techniques

Способ биопсии Biopsy technique	Все пациенты с повторной биопсией (n = 128), n (%) All patients with second-look biopsy (n = 128), n (%)	Пациенты с ЛХ (n = 71) Patients with HL (n = 71)	Пациенты с НХЛ (n = 57), n (%) Patients with NHL (n = 57), n (%)	Пациенты с ЛБЛ (n = 16), n (%) Patients with LBL (n = 16), n (%)	Пациенты с рецидивом (n = 60), n (%) Patients with relapse (n = 60), n (%)	Пациенты с рефрактерностью (n = 50), n (%) Patients with refractory disease (n = 50), n (%)
Эксцизионный Excisional	58 (45)	37 (52)	21 (37)	6 (37,5)	28 (47)	23 (46)
Инцизионный Incisional	34 (27)	16 (23)	18 (32)	3 (19)	16 (27)	10 (20)
Толстоигольный Core needle	8 (6)	4 (5)	4 (7)	1 (6)	3 (5)	4 (8)
Аспирационный Fine-needle aspiration	14 (11)	2 (3)	12 (21)	6 (37,5)	6 (10)	7 (14)
Неизвестен Unknown	14 (11)	12 (17)	2 (3)	0 (0)	7 (12)	6 (12)

Статистический анализ

Статистический анализ проводился с помощью программы EZR (Easy R). Для расчета общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) использовали метод Каплана–Майера. Значимость различий кривых выживаемости оценивали с помощью логрангового критерия. Расчет кумулятивной частоты рецидива основного заболевания проводился с учетом влияния конкурирующих рисков [11].

Чувствительность метода исследования рассчитывалась по формуле:

истинно положительные результаты / (истинно положительные + ложноотрицательные результаты).

Отрицательная прогностическая ценность – по формуле:

истинно положительные результаты / (истинно положительные + ложноотрицательные результаты).

К истинно положительным результатам повторной биопсии отнесли все гистологические образцы, в которых были найдены живые клетки ранее диагностированной в дебюте заболевания лимфомы. Ложноотрицательными считали результаты в случае развития рецидива в течение 3 мес после получения отрицательного результата повторной биопсии.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Чувствительность метода повторной биопсии для подтверждения Р-Р лимфомы (доля истинно положительных результатов) составила 96,5%: истинно положительные результаты (n = 111) / (истинно положительные результаты (n = 111) + ложноотрицательные результаты (n = 4). Расчет специфичности (доля истинно отрицательных результатов) для повторной биопсии был невозможен из-за сложности оценки ложноположительных результатов. В связи с этим проведен расчет близкого по значению показателя отрицательной прогностической ценности, который составил 76,5%: истинно отрицательные результаты (n = 13) / (истинно отрицательные результаты (n = 13) + ложноотрицательные результаты (n = 4). Среди ложноотрицательных результатов в 2 случаях последующий рецидив был подтвержден гистологически и в 2 – по данным ПЭТ-КТ. Ложноотрицательные результаты были отмечены у 3 пациентов с ЛХ и у 1 – с ПМВККЛ, при этом инцизионная биопсия проведена у 3 пациентов и толстоигольная – у 1.

После проведенного лечения Р-Р В-клеточной НХЛ, подтвержденной повторной биопсией, кумулятивная частота следующего рецидива составила 78,6% (95% доверительный интервал (ДИ) 40–93), у пациентов с Р-Р В-клеточной НХЛ, подтвержденной только по результатам визуализации (без повторной биопсии), – 28,7% (95% ДИ 9–53) (p = 0,003) (рисунок 1).

Рисунок 1

Кумулятивная частота следующего рецидива после проведенной терапии Р-Р В-клеточной НХЛ

Figure 1

The cumulative incidence of subsequent relapse after treatment for R-R B-cell NHL

У всех пациентов с рефрактерным течением В-клеточной НХЛ, подтвержденным с помощью повторной биопсии, отмечали развитие прогрессии или очередного рецидива в последующем, в то время как в случае подтверждения рефрактерности только с помощью методов визуализации кумулятивная частота последующего рецидива составила 33,9% (95% ДИ 13–69) (p = 0,0014).

После проведенного лечения Р-Р ЛХ, подтвержденной повторной биопсией, кумулятивная частота следующего рецидива составила 40,7% (95% ДИ 23–57), у пациентов с Р-Р ЛХ, подтвержденной только по результатам визуализации (без повторной биопсии), – 13,9% (95% ДИ 4–29) (p = 0,13) (рисунок 2). Кумулятивная частота следующего рецидива у пациентов с подтвержденным повторной биопсией рецидивом ЛХ – 30% (95% ДИ 13–51), в то время как в случае подтверждения рецидива только с помощью методов визуализации повторных рецидивов зарегистрировано не было (p = 0,09). У пациентов с подтвержденным повторной биопсией рефрактерным течением ЛХ кумулятивная частота рецидива составила 56,6% (95% ДИ 22–80), в случае рефрактерного течения, установленного только на основе методов визуализации, – 20,9% (95% ДИ 6–41) (p = 0,3).

Рисунок 2

Кумулятивная частота следующего рецидива после проведенной терапии Р-Р ЛХ

Figure 2

The cumulative incidence of subsequent relapse after treatment for R-R HL

Рисунок 3

ВБП у пациентов с Р-Р ЛХ

Figure 3

Progression-free survival (PFS) in patients with R-R HL

Рисунок 4

ОВ у пациентов с Р-Р В-клеточной НХЛ

Figure 4

Overall survival in patients with R-R B-cell NHL

Таблица 7

Кумулятивная частота развития следующего рецидива после проведенной терапии и ВБП у пациентов в зависимости от типа Р-Р НХЛ

Table 7

The cumulative incidence of subsequent relapse after therapy and PFS by type of R-R NHL

Тип лимфомы Type of lymphoma	Кумулятивная частота следующего рецидива после проведенного лечения Р-Р лимфомы, % Cumulative incidence of subsequent relapse after treatment for R-R lymphoma, %		p	ВБП, % PFS, %		p
Тип лимфомы Type of lymphoma	Повторная биопсия Second-look biopsy	Без повторной биопсии No second-look biopsy	p	Повторная биопсия Second-look biopsy	Без повторной биопсии No second-look biopsy	p
ЛБ (n = 14) BL (n = 14)	100 (n = 7)	28,6 (n = 7)	0,04	0	71,4	0,04
ПМВККЛ (n = 12) PMLBCL (n = 12)	33,3 (n = 3)	11,1 (n = 9)	0,3	33,3	88,9	0,02
ДВККЛ (n = 11) DLBCL (n = 11)	100 (n = 4)	25 (n = 7)	0,12	0	75	0,01
Периферическая Т-клеточная (n = 18) Peripheral T-cell lymphoma (n = 18)	39 (n = 16)	50 (n = 2)	0,7	54	50	0,9
ЛБЛ (n = 22) LBL (n = 22)	62,5 (n = 16)	66,6 (n = 6)	0,7	15,5	33	1

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Роль повторной биопсии (second-look) у детей для подтверждения диагноза Р-Р лимфомы практически не изучена. Опубликовано несколько статей, посвященных этому вопросу, в которых авторы склоняются к необходимости выполнения повторной биопсии у детей с подозрением на рецидив/рефрактерность [10, 12]. Тем не менее в основных применяемых протоколах (BFM, GPOH HD) проведение повторной биопсии для подтверждения рецидива/рефрактерности обязательно [13]. Также повторная биопсия рекомендована у взрослых пациентов при наличии метаболически активной остаточной опухоли по завершении программной химиотерапии в целях дифференциальной диагностики [14]. Однако в так называемой реальной клинической практике это по разным причинам не всегда возможно, и части пациентов устанавливается диагноз только на основании методов визуализации. Такой подход, с одной стороны, ускоряет принятие решения и позволяет начать противорецидивную терапию на ранних этапах рецидива/рефрактерности, что может быть особенно важно для агрессивных детских НХЛ, так как даже время, затраченное на проведение повторной биопсии и гистологическое исследование, может привести к значительному увеличению опухоли. Но это не так актуально для ЛХ, где обычно есть время на проведение всех необходимых исследований. С другой стороны, непроведение повторной биопсии сопряжено с риском гипердиагностики и перелечивания. В представленной работе было показано, что проведение повторной биопсии важно для подтверждения диагноза Р-Р лимфомы. Так, чувствительность метода составила 96,5%, а отрицательная прогностическая значимость – 76,5%. Эти данные демонстрируют, что получение положительного результата повторной биопсии, с одной стороны, подтверждает Р-Р течение лимфомы, но, с другой стороны, получение отрицательного результата на повторной биопсии не всегда равнозначно достижению стойкой ремиссии. Поэтому трактовка отрицательного результата повторной биопсии должна проводиться в контексте клинической картины и данных визуализационных методов обследования в динамике.

Более высокая частота развития следующего рецидива после проведенной терапии Р-Р В-клеточная НХЛ в группе пациентов, у которых диагноз был установлен на основании повторной биопсии (78,6%), по сравнению с пациентами, у которых он был установлен только на основании визуализационных методов исследования (28,7%), также свидетельствует в пользу необходимости проведения повторной биопсии.

При анализе роли повторной биопсии в подгруппе Р-Р В-клеточной НХЛ было продемонстрировано статистически достоверное отличие в прогнозе пациентов в зависимости от метода установки рецидива (повторная биопсия vs визуализационные методы). Так, без повторной биопсии ОВ составила 73,3%, в то время у пациентов с подтвержденной с помощью повторной биопсии Р-Р В-НХЛ – 11,3% (р = 0,008). При этом сравниваемые группы в целом были сопоставимы по основным параметрам. Такая разница в выживаемости связана с возможной гипердиагностикой рецидива в группе пациентов, у которых Р-Р В-клеточная НХЛ была установлена только на основании методов визуализации без гистологического подтверждения повторной биопсией. У пациентов с ЛХ достоверной разницы в выживаемости в зависимости от метода установления рецидива отмечено не было.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные результаты указывают на необходимость проведения повторной биопсии для подтверждения диагноза Р-Р лимфомы у детей, так как в противном случае существуют риски гипердиагностики. Тем не менее с учетом субоптимального уровня отрицательной прогностической ценности повторной биопсии (76,5%) у части пациентов возможна постановка рецидива или первичной рефрактерности лимфомы на основании клинической картины и данных методов визуализации. Важно сопоставлять текущую клиническую картину и возможные риски от выполнения или невыполнения повторной биопсии, что в конечном итоге лучше всего может сделать только лечащий врач, а не сухая схема.

ВКЛАД АВТОРОВ

А.В. Козлов, И.В. Казанцев, Т.В. Грищенко, П.С. Толкунова: сбор и анализ данных, анализ источников литературы, написание текста статьи;

И.Ю. Николаев, А.Н. Галимов, О.И. Богданова, М.С. Халипская, О.Е. Порошенко, А.А. Гусак, А.Н. Швецов: сбор данных, проведение исследования, статистический анализ данных;

В.В. Байков, Е.В. Морозова, Н.Б. Михайлова, А.Д. Кулагин, Л.С. Зубаровская: научное консультирование, редактирование черновика рукописи.

AUTHOR CONTRIBUTIONS

A.V. Kozlov, I.V. Kazantsev, T.V. Grishchenko, P.S. Tolkunova: data collection and analysis, literature review, manuscript writing;

I.Yu. Nikolaev, A.N. Galimov, O.I. Bogdanova, M.S. Khalipskaya, O.E. Poroshenko, A.N. Shvetsov, A.A. Gusak: data collection, investigation, statistical analysis;

V.V. Baykov, E.V. Morozova, N.B. Mikhailova, A.D. Kulagin, L.S. Zubarovskaya: scientific consulting, manuscript editing.

ЭТИЧЕСКАЯ ЭКСПЕРТИЗА

Данная работа представляет собой ретроспективное исследование, авторами представлена деперсонифицированная информация, в связи с чем одобрения этического комитета не требовалось

ETHICS REVIEW

Ethical approval was not required for this retrospective study, as only anonymized patient data were used.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Работа выполнена без спонсорской поддержки.

FUNDING

No funding was received for this study.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.