Cytoreductive therapy in pediatric patients with essential thrombocythemia

Full Text

Ph-негативные миелопролиферативные новообразования (МПН) представляют собой группу заболеваний крови, характеризующихся клональной экспансией аномальных гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников, что приводит к избытку форменных элементов крови [1–3]. МПН включены в категорию миелоидных новообразований и острых лейкозов Международной консенсусной классификации 2022 г., которая также включает острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) и миелодиспластические синдромы [1–3].

Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) – клональное Ph-негативное МПН с неконтролируемой пролиферацией мегакариоцитов, характеризующееся их повышенным числом в костном мозге, тромбоцитозом, а также высоким риском развития тромбозов и/или кровотечений [4]. Согласно последней классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (2022 г.), ЭТ является 1 из 3 классических BCR::ABL-негативных МПН, связанных с драйверными мутациями генов JAK2,CALR и MPL, которые также включают истинную полицитемию (ИП) и первичный миелофиброз. Также стоит отметить, что существуют формы ЭТ, при которых может быть не выявлена ни одна из вышеуказанных драйверных мутаций (так называемые трижды негативные (ТН) формы Ph-негативных МПН) [1, 5]. Помимо общей молекулярно-генетической основы данную группу BCR::ABL-негативных МПН объединяют схожая клинико-лабораторная картина и исход заболевания. По данным Barosi и соавт., примерно у 15% взрослых пациентов c ЭТ и ИП с течением времени возможна трансформация в пост-ЭТ или пост-ИП миелофиброз [6]. Одним из грозных исходов ЭТ является переход заболевания в ОМЛ, по данным исследования Tefferi и соавт., у 4,1% пациентов с ЭТ развилось данное событие [7].

Оценка заболеваемости ЭТ у детей крайне сложна из-за очень малого количества случаев, выявляемых у пациентов младше 18 лет. По разным данным, она представлена в диапазоне от 0,004 до 0,11 на 100 000 детского населения, в то время как заболеваемость у взрослых гораздо выше и составляет 1,03 на 100 000 взрослого населения (95% доверительный интервал (ДИ) 0,58–1,80) [3, 8].

Выбор терапии остается сложной задачей для взрослых пациентов, и тем более для пациентов детского возраста, когда само решение о старте циторедукции уже имеет много спорных моментов. Препаратами выбора в терапии у взрослых пациентов с ЭТ являются гидроксикарбамид (ГК), анагрелид, интерферон-альфа (ИФН-a) или пегилированный ИФН-a (ПЕГ-ИФН-a)[9].

В исследовании Mascarenhas и соавт. было продемонстрировано, что применение ПЕГ-ИФН-a и ГК в течение 12 мес в терапии ЭТ приводит к нивелированию клинических проявлений. При этом оба препарата демонстрировали схожую эффективность в контексте достижения гематологического ответа (нормализация количества тромбоцитов через 12 мес была достигнута у 45% и 46% пациентов соответственно). Однако снижение аллельной нагрузки JAK2V617F отмечалось только у 5,3% пациентов, получавших терапию ГК, тогда как у пациентов, получавших терапию ПЕГ-ИФН-a, – у 10,7% [10], что может свидетельствовать о большей эффективности ПЕГ-ИФН-a.

Целью данной работы являлась оценка эффективности и безопасности применения ГК, ИФН-a и ПЕГ-ИФН-a в терапии пациентов детского возраста с ЭТ, имеющих драйверные мутации в генах JAK2, CALR и MPL.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Пациенты

За период с января 2012 г. по декабрь 2024 г. ЭТ была диагностирована у 70 детей (соотношение мальчиков и девочек – 27:43) в возрасте от 1,5 до 17,8 года (медиана возраста – 10,9 (7,25–15,00) года), из них у 31 пациента (соотношение мальчиков и девочек – 13:18) в возрасте от 1,5 до 17,8 года (медиана возраста – 12,8 (7,9–16,1) года) были выявлены драйверные мутации в генах JAK2 (n = 19) или CALR (n = 12), оставшиеся пациенты были отнесены к группе ТН форм в соответствии с действующими клиническими рекомендациями [4]. Медиана времени наблюдения составила 2,1 года.

Критериями включения в исследование являлись: возраст от 0 до 18 лет, наличие подтвержденного диагноза ЭТ. Критерии постановки диагноза соответствовали рекомендациям ВОЗ 2022 г. [1] для взрослых пациентов и представлены в таблице 1.

 

Таблица 1. Критерии постановки диагноза ЭТ у взрослых, согласно классификации ВОЗ 2022 г. [1]

Table 1. Diagnostic criteria for essential thrombocythemia (ET) in adults according to the 2022 World Health Organization (WHO) classification [1]

Критерии Criteria	Описание Description
Большие Major	Количество тромбоцитов > 450 × 109/л. Platelet count > 450 × 109/L. Характерные гистологические особенности трепанобиоптата костного мозга. Bone marrow trephine biopsy showing characteristic histological features. Не удовлетворяет критериям ВОЗ для хронического миелолейкоза, ИП, первичного миелофиброза, миелодиспластических синдромов или других миелоидных новообразований. The WHO criteria for chronic myeloid leukemia, polycythemia vera (PV), primary myelofibrosis, myelodysplastic syndromes, or other myeloid neoplasms are not met. Наличие мутации JAK2, CALR или MPL Presence of the JAK2, CALR or MPL mutation
Малые Minor	Наличие других клональных маркеров (мутации ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SRSF2 или SR3B1) Presence of other clonal markers (ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SRSF2 or SR3B1 mutations) или/or Отсутствие доказательств реактивного тромбоцитоза Absence of evidence of reactive thrombocytosis

Примечание. Для постановки диагноза ЭТ необходимо наличие 4 больших критериев либо первых 3 больших в сочетании с одним из малых критериев.

Note. The diagnosis of ET requires either all 4 major criteria or the first 3 major criteria plus one minor criterion.

 

Учитывая результаты исследования пациентов детского возраста с ЭТ [11], нами были утверждены следующие критерии для принятия решения о необходимости циторедуктивной терапии: наличие драйверной мутации и/или приобретенного дефицита фактора фон Виллебранда в сочетании с микроциркуляторными нарушениями/геморрагическим синдромом и/или отсутствие эффекта от дезагрегационной терапии у пациентов с микроциркуляторными нарушениями. Циторедуктивная терапия была инициирована 24 (77,4%) пациентам из 31. Терапию интерферонами получали 14 детей: ИНФ-a (n = 2) в дозе 2 000 000–3 000 000 МЕ 2–3 раза в неделю подкожно, ПЕГ-ИНФ-a (n = 12) в дозе 1,5–3,0 мкг/кг 1 раз в неделю подкожно. Терапию ГК в дозе 10–20 мг/кг/сут перорально получали 8 детей, анагрелидом в дозе 1,5–2,0 мг/сут перорально – 1 ребенок, руксолитинибом в дозе 30 мг/сут перорально – 1 ребенок. Три пациента, изначально получавшие терапию ГК в связи с отсутствием гематологического ответа, были переведены на терапию ИФН-a (n = 1) или ПЕГ-ИФН-a (n = 2). Медиана длительности циторедуктивной терапии составила 24 (10,8–57,6) мес.

За критерии ответа были приняты таковые для взрослых пациентов (таблица 2), представленные в федеральных клинических рекомендациях по лечению Ph-негативных МПН у взрослых [4].

 

Таблица 2. Критерии клинико-гематологического ответа при лечении ЭТ [4]

Table 2. Criteria for clinical and hematologic response in the treatment of ET [4]

Ответ Response	Критерии Criteria
Полный* (сохранение ответа в течение 12 нед) Complete* (response maintained for 12 weeks)	1. Тромбоциты ≤ 400 × 109 /л. Platelet count ≤ 400 × 10⁹/L. 2. Нет симптомов, опосредованных заболеванием (микрососудистые нарушения, зуд, головная боль). No disease-related symptoms (microvascular disturbances, pruritus, headache). 3. Нормальные размеры селезенки (по данным ультразвукового исследования, компьютерной, магнитно-резонансной томографии). Normal spleen size (according to ultrasound, computed tomography, magnetic resonance imaging). 4. Лейкоциты ≤ 10 × 109/л WBC count ≤ 10 × 10⁹/L
Частичный (сохранение ответа в течение 12 нед) Partial (response maintained for 12 weeks)	1. Пациенты, не соответствующие критериям полного ответа. Patients who do not meet the criteria for complete response. 2. Тромбоциты ≤ 600 × 109/л или снижение > 50% от исходного уровня Platelet count ≤ 600 × 109/L or a reduction of > 50% from baseline
Отсутствует No response	Любой ответ, который не удовлетворяет критериям частичного ответа Any response that does not meet the criteria for partial response

Примечание. ^* – констатация полной ремиссии возможна только при наличии всех критериев.

Note. ^* – complete remission can only be confirmed if all the criteria are met.

 

Для оценки эффективности и безопасности проводимой терапии всем пациентам до начала лечения и далее ежегодно проводилась оценка гемограммы, биохимического анализа крови, ультразвукового исследования печени и селезенки, RСo-активности фактора фон Виллебранда и процента аллельной нагрузки.

Статистическая обработка и анализ полученных данных проводились с помощью пакета программ IBM SPSS Statistics, версия 23. Для параметров с распределением, отличным от нормального, представляли в виде медианы, нижнего и верхнего квартилей (Q1–Q3), номинальные данные описывали с указанием абсолютных значений и процентных долей. Все различия считали статистически значимыми при p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

До начала циторедуктивной терапии число тромбоцитов у всех пациентов было экстремально высоким, медиана составила 1427,5 (1134,5– 2161,2) × 10⁹/л, Rcо-активность была снижена (< 50%) у 23 из 24 детей. Ответ на проводимую циторедуктивную терапию получен у 13 (54,2%) из 24 пациентов, из них полный ответ достигнут в 5 случаях (ПЕГ-ИНФ-a – 4, ГК – 1), частичный – у 8 пациентов (ИНФ-a/ПЕГ-ИНФ-a – 5, ГК – 2, анагрилид – 1) (таблица 3).

 

Таблица 3. Клинико-гематологическая характеристика пациентов

Table 3. Clinical and hematologic characteristics of the patients

Параметр Parameter	Терапия интерферонами Interferon therapy		ГК (n = 8) Hydroxycarbamide (HC) (n = 8)	Анагрелид (n = 1) Anagrelide (n = 1)	Руксолитиниб (n = 1) Ruxolitinib (n = 1)
	ИНФ-a (n = 2) Interferon alpha (IFN-a) (n = 2)	ПЕГ-ИНФ-a (n = 12) Pegylated IFN-a (n = 12)
Соотношение мальчики:девочки Male:female ratio	1:1	5:7	2:6	1 мальчик 1 male	1 мальчик 1 male
Возраст, годы Age, years	2,915	9,9 (7,2–15,5)	10,9 (9,0–14,7)	8,8	17,8
Микроциркуляторные нарушения* в дебюте, n (%) Microcirculatory disturbances* at onset, n (%)	0	4 (33,0)	3 (37,5)	Нет No	Нет No
Геморрагические нарушения** в дебюте, n (%) Hemorrhagic disorders** at onset, n (%)	1 (50,0)	1 (8,3)	1 (12,5)	Нет No	Нет No
Драйверные мутации, n Driver mutations, n	JAK2: 1 CALR: 1	JAK2: 8 CALR: 4	JAK2: 4 CALR: 4	CALR	JAK2
Длительность терапии, медиана (min–max), мес Duration of treatment, median (min–max), months	10 и/and 19	23,5 (8–78)	28 (8–57)	58	52
Количество тромбоцитов до терапии, ×109/л Platelet count before treatment, ×109/L	1172 и/and 2500	1275,5 (1019–1515)	2063,5 (1255–2417)	2345	1342
Количество тромбоцитов после терапии, ×109/л Platelet count after treatment, ×109/L	828 и/and 515	670,5 (330,7–1242,2)	976,5 (363–1729)	266	987
RСo-активность фактора фон Виллебранда до терапии, % Von Willebrand factor ristocetin cofactor activity before treatment, %	8,7 и/and 2,7	46,15 (31,3–55,9)	8,8 (3,5–25,6)	14,6	32,6
RСo-активность фактора фон Виллебранда после терапии, % Von Willebrand factor ristocetin cofactor activity after treatment, %	25,2 и/and 19	76,6 (43,2–104,5)	36,8 (10,6–75,2)	49,3	45,1
Спленомегалия до терапии, n Splenomegaly before treatment, n	0	6	2	Нет No	Да Yes
Спленомегалия после терапии, n Splenomegaly after treatment, n	0	2	2***	Нет No	Нет No
Нежелательные эффекты по CTCAE v.6.0 Adverse effects according to the CTCAE v.6.0	Гриппоподобный синдром: Grade 2 – 2 (100%), депрессия – 0 Influenza-like illness: Grade 2 – 2 (100%); depression – 0	Гриппоподобный синдром: Grade 1 – 1 (8,3%), депрессия – 0 Influenza-like illness: Grade 1 – 1 (8.3%), depression – 0	Гематологическая токсичность: 0, тошнота: Grade 1 – 1 (12,5%) Hematologic toxicity: 0, nausea: Grade 1 – 1 (12.5%)	Гематологическая токсичность: 0, тошнота: 0 Hematologic toxicity: 0, nausea: 0	Гематологическая токсичность: 0, тошнота: 0 Hematologic toxicity: 0, nausea: 0
Гематологический ответ, n Hematologic response, n	Частичный: 1 (50%), нет ответа: 1 (50%) Partial response: 1 (50%), no response: 1 (50%)	Полный: 4 (33,3%), частичный: 4 (33,3%), нет ответа: 4 (33,3%) Complete response: 4 (33.3%), partial response: 4 (33.3%), no response: 4 (33.3%)	Полный: 1 (12,5%), частичный: 2 (25%), нет ответа: 5 (62,5%) Complete response: 1 (12.5%), partial response: 2 (25%), no response: 5 (62.5%)	Частичный Partial response	Нет ответа No response

Примечание. ^* – цефалгия; ^** – кожный геморрагический синдром, эпистаксис; ^*** – манифестация на фоне терапии.

Note. ^* – cephalalgia; ^** – skin bleeding, epistaxis; ^*** – manifestation during therapy.

 

Снижение количества тромбоцитов было достигнуто у 20 (79,2%) из 24 пациентов: на фоне ПЕГ-ИФН-a – у 10 (83%) из 12, на фоне ИНФ-a – у 1 (50%), на фоне ГК – у 8 (100%), на фоне анагрелида – у 1 (100%) (таблица 3, рисунок 1). У пациента, получавшего терапию анагрелидом, через 15 мес от начала лечения была достигнута нормализация тромбоцитов (с 2345 до 266 × 10⁹/л). При использовании руксолитиниба в течение 6 мес удалось лишь незначительно уменьшить число тромбоцитов (c 1342 до 987 × 10⁹/л).

 

Рисунок 1. Динамика количества тромбоцитов на циторедуктивной терапии

Figure 1. Changes in platelet counts during cytoreductive therapy

 

Восстановление RСo-активности фактора фон Виллебранда шло параллельно снижению числа тромбоцитов, только у 1 пациента, получавшего ПЕГ-ИНФ-a, было зафиксировано незначительное снижение данного показателя (до лечения – 56%, через 28 мес терапии – 31,5%), что соответствовало некоторому повышению тромбоцитов (рисунки 1, 2). Медиана RСo-активности фактора фон Виллебранда до начала терапии ПЕГ-ИФН-a составляла 46,15% (31,3–55,9%), после проведения терапии в течение 3–100 мес (медиана – 42 мес) – 76,6% (43,2–104,5%) (p = 0,012). В группе пациентов, получавших ГК, значительное увеличение RСo-активности фактора фон Виллебранда в динамике отмечено у всех пациентов – медиана до начала циторедуктивной терапии составляла 8,8% (3,5–25,6%), после проведения терапии в течение 8–57 мес (медиана – 28 мес) – 36,8% (10,6–75,2%) (p = 0,012) (рисунок 2).

 

Рисунок 2. Динамика RСo-активности фактора фон Виллебранда на циторедуктивной терапии

Figure 2. Changes in the von Willebrand factor ristocetin cofactor activity during cytoreductive therapy

 

У пациентов, получавших анагрелид и руксолитиниб, также отмечалось нарастание RСo-активности фактора фон Виллебранда в динамике (с 14,6 до 49,3% и с 32,6 до 45,1% соответственно).

Среди пациентов, получавших терапию ПЕГ-ИФН-a, спленомегалия в дебюте заболевания была выявлена в 6 из 12 случаев, а среди получавших ГК – в 2 из 8. На фоне терапии ПЕГ-ИФН-a нормализация размеров селезенки наблюдалась у 67% пациентов (n = 4). У 2 пациентов со спленомегалией, получавших терапию ГК, отмечалась нормализация размеров селезенки, однако обращает на себя внимание, что у 2 других пациентов в динамике отмечалось увеличение ее размеров выше нормальных значений.

Уровень аллельной нагрузки (VAF) значительно отличался в группах пациентов, получавших интерфероны и другую циторедуктивную терапию.

У 8 (66,7%) из 12 пациентов, получавших терапию ПЕГ-ИФН-a, отмечалось значимое снижение аллельной нагрузки и только у 2 пациентов наблюдался ее минорный прирост. У 2 пациентов частота мутантного аллеля осталась такой же, как и до начала циторедуктивной терапии. У 2 пациентов, получавших ИФН-a, также отмечалось снижение процента аллельной нагрузки. Медиана VAF до начала циторедуктивной терапии ПЕГ-ИФН-a составила 12,8% (8,7–30,5%), после проведения терапии в течение 3–100 мес (медиана – 42 мес) – 10,5% (6,5–25,2%) (рисунок 3) (p = 0,02). У пациентов, получавших циторедуктивную терапию ГК, в 3 из 8 случаев отмечался прирост VAF, у 1 пациента она осталась прежней и только у 4 детей отмечалось ее снижение (таблица 3). Медиана VAF до начала циторедуктивной терапии и после проведения терапии в течение 8–57 мес (медиана – 28 мес) составила 21% (8,2–29,7%) и 19% (11,0–27,7%) соответственно (рисунок 4) (p = 0,865).

 

Рисунок 3. Динамика аллельной нагрузки на циторедуктивной терапии

Figure 3. Changes in the allele burden during cytoreductive therapy

 

У пациента, получавшего терапию анагрелидом, в динамике отмечался прирост доли мутантного аллеля с 41 до 43%. У пациента, получавшего терапию руксолитинибом, в динамике отмечалось снижение аллельной нагрузки с 52 до 46% (рисунок 3).

Безопасность проводимой терапии

В ходе терапии ПЕГ-ИФН-a нежелательные побочные эффекты в виде гриппоподобного синдрома (Grade 2 по CTCAE v.6.0) были отмечены только у 1 (8,3%) из 12 пациентов, тогда как на терапии ИФН-a – у обоих пациентов (100%). Отмены препаратов не требовалось, симптомы купировались на фоне антипиретической терапии. Среди пациентов, получавших ГК, нежелательные побочные эффекты в виде тошноты были отмечены у 1 (12,5%) из 8 пациентов. На фоне терапии анагрелидом и руксолитинибом развития побочных эффектов не отмечалось.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Выбор препарата для начала терапии ЭТ (ГК или интерфероны) остается сложной задачей для взрослых пациентов, и тем более для пациентов детского возраста, когда само решение о старте циторедукции уже имеет много спорных моментов. Если для взрослых пациентов циторедуктивная терапия направлена на предотвращение тромботических осложнений и/или прогрессии в миелофибоз/пост-МПН-ОМЛ, то для детей основные риски составляет кровоточивость за счет развития вторичного синдрома фон Виллебранда при крайне высоком числе тромбоцитов. В качестве критерия принятия решения о начале терапии ЭТ мы считали наличие экстремального тромбоцитоза, значимого снижения RСo-активности фактора фон Виллебранда и наличия микроциркуляторных нарушений. Использование препаратов интерферона и ГК в лечении ЭТ у пациентов младше 18 лет оказалось эффективным и безопасным, как ранее было показано для взрослых пациентов [10]. Полный или частичный клинико-гематологический ответ был достигнут у 70% взрослых пациентов, получавших ГК, и у 78% – ПЕГ-ИФН-a [10], в нашей когорте педиатрических пациентов полный или частичный ответ был получен в 37,5% случаев при использовании ГК и в 64,3% – при использовании ИНФ-a/ПЕГ-ИНФ-a. В отличие от взрослых пациентов [10], нежелательные явления при использовании ИНФ-a/ПЕГ-ИНФ-a у детей были реже и более легкими. При этом комплаентность при использовании препаратов интерферона была выше в подгруппе детей, получавших ПЕГ-ИНФ-a, что связано в основном со снижением количества инъекций при одинаковом профиле безопасности.

Степень снижения числа тромбоцитов и повышения RСo-активности фактора фон Виллебранда как при использовании ГК (медиана количества тромбоцитов снизилась на 53%, RСo-активность фактора фон Виллебранда повысилась на 318%), так и при введении ИНФ-a/ПЕГ-ИНФ-a (медиана количества тромбоцитов снизилась на 47%, RСo-активность фактора фон Виллебранда повысилась на 46%) была аналогична ранее опубликованным данным для взрослых пациентов с ЭТ. Достоверная редукция патологического клона была достигнута только у пациентов, получавших ИФН-a/ПЕГ-ИФН-a, что также конкордантно результатам Mascarenhas и соавт., в котором медиана снижения VAF составила 5,3% для ГК и 10,7% для ПЭГ-ИФН-a. Примечателен также тот факт, что в данном исследовании медианное значение VAF JAK2V617F у взрослых снижалось в течение 48 мес при применении ПЕГ-ИФН-a, а при применении ГК отмечался рост процента мутантного аллеля после 12 мес терапии [10].

Полученные нами данные показывают преимущества использования ПЕГ-ИНФ-a в качестве инициальной терапии (терапии первой линии) при ЭТ у детей.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При наличии показаний для проведения циторедуктивной терапии у детей с ЭТ ее целесообразно инициировать с использования ПЕГ-ИНФ-a, который имеет высокую эффективность в отношении как клинико-гематологических проявлений ЭТ, так снижения аллельной нагрузки, а также обладает хорошим профилем переносимости и безопасности.

ВКЛАД АВТОРОВ

П.В. Краличкин: разработка дизайна статьи, сбор данных, анализ научного материала, обзор публикаций по теме статьи, подготовка списка литературы, составление резюме;

А.В. Пшонкин, П.А. Жарков, Н.С. Сметанина: разработка дизайна статьи, научная редакция статьи.

AUTHOR CONTRIBUTIONS

P.V. Kralichkin: article design, data collection, research material analysis, a review of relevant publications, preparation of the list of references, abstract writing;

A.V. Pshonkin, P.A. Zharkov, N.S. Smetanina: article design, scientific revision of the manuscript.

БЛАГОДАРНОСТЬ

Авторы статьи выражают благодарность коллегам из лаборатории цитогенетики и молекулярной генетики, стационара кратковременного лечения ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России и врачам из региональных клиник, участвующих в лечении пациентов с эссенциальной тромбоцитемией.

ACKNOWLEDGEMENTS

The authors would like to thank their colleagues from the Laboratory of Cytogenetics and Molecular Genetics and Day Care Facility of the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of the Ministry of Healthcare of Russia and physicians from regional clinics involved in the treatment of patients with essential thrombocythemia.

ЭТИЧЕСКАЯ ЭКСПЕРТИЗА

Исследование одобрено независимым этическим комитетом (протокол №8/2016 от 18.10.2016) и утверждено решением ученого совета ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

ETHICS REVIEW

The study was approved by the Independent Ethics Committee (Protocol No. 8/2016 dated 18.10.2016) and the Scientific Council of the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Исследование проводилось без спонсорской поддержки.

FUNDING

No funding was received for this study.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTEREST

The authors confirm that there is no conflict of interest to declare.

About the authors

P. V. Kralichkin

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: pavel.kralichkin@fccho-moscow.ru
ORCID iD: 0000-0001-8088-1749

Pediatric Oncologist at the Day Care Facility

Russian Federation, Moscow

A. V. Pshonkin

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: pavel.kralichkin@fccho-moscow.ru
ORCID iD: 0000-0002-2057-2036
Russian Federation, Moscow

P. A. Zharkov

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: pavel.kralichkin@fccho-moscow.ru
ORCID iD: 0000-0003-4384-6754
Russian Federation, Moscow

N. S. Smetanina

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: pavel.kralichkin@fccho-moscow.ru
ORCID iD: 0000-0003-2756-7325
Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files