Interim results of a multicenter study of treatment of patients with acute myeloid leukemia according to the AML-MRD-2018 protocol

G. A. Novichkova; Новичкова Г. А.; A. V. Popa; Попа А. В.; Z. A. Abashidze; Абашидзе З. А.; M. S. Vasilyeva; Васильева М. С.; O. V. Aleinikova; Алейникова О. В.; I. I. Kalinina; Калинина И. И.; D. A. Venyov; Венев Д. А.; S. A. Lebedeva; Лебедева С. А.; V. A. Bankole; Банколе В. А.; D. D. Baydildina; Байдильдина Д. Д.; L. A. Khachatryan; Хачатрян Л. А.; L. N. Shelikhova; Шелихова Л. Н.; E. A. Zerkalenkova; Зеркаленкова Е. А.; M. V. Gaskova; Гаськова М. В.; A. N. Kazakova; Казакова А. Н.; A. M. Popov; Попов А. М.; E. V. Mikhailova; Михайлова Е. В.; S. A. Kashpor; Кашпор С. А.; S. A. Plyasunova; Плясунова С. А.; M. E. Dubrovina; Дубровина М. Э.; K. A. Voronin; Воронин К. А.; A. V. Protsvetkina; Процветкина А. В.; G. A. Tsaur; Цаур Г. А.; L. G. Fechina; Фечина Л. Г.; M. M. Antoshin; Антошин М. М.; E. G. Boychenko; Бойченко Э. Г.; E. V. Inyushkina; Инюшкина Е. В.; K. S. Aslanyan; Асланян К. С.; A. P. Shapochnik; Шапочник А. П.; E. V. Yakupova; Якупова Э. В.; M. A. Maschan; Масчан М. А.; A. A. Maschan; Масчан А. А.

doi:10.24287/j.1095

Interim results of a multicenter study of treatment of patients with acute myeloid leukemia according to the AML-MRD-2018 protocol

Authors: Novichkova G.A.¹, Popa A.V.¹^,2, Abashidze Z.A.¹, Vasilyeva M.S.¹, Aleinikova O.V.¹, Kalinina I.I.¹, Venyov D.A.¹, Lebedeva S.A.¹, Bankole V.A.¹, Baydildina D.D.¹, Khachatryan L.A.¹, Shelikhova L.N.¹, Zerkalenkova E.A.¹, Gaskova M.V.¹, Kazakova A.N.¹, Popov A.M.¹, Mikhailova E.V.¹, Kashpor S.A.¹, Plyasunova S.A.¹, Dubrovina M.E.¹, Voronin K.A.¹, Protsvetkina A.V.¹, Tsaur G.A.³^,4, Fechina L.G.³^,4, Antoshin M.M.⁵, Boychenko E.G.⁶, Inyushkina E.V.⁷, Aslanyan K.S.⁸, Shapochnik A.P.⁹, Yakupova E.V.¹⁰, Maschan M.A.¹, Maschan A.A.¹
Affiliations:
1. The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation
2. The N.I. Pirogov Russian National Research Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian Federation
3. Regional Children's Clinical Hospital, Ekaterinburg
4. Ural State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation
5. Russian Children's Clinical Hospital of the N.I. Pirogov Russian National Research Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian Federation
6. Children's City Multidisciplinary Clinical Specialized Center of High Medical Technologies
7. Moscow Regional Oncology Center
8. Centre of Pediatric Oncology and Hematology of Regional Children’s Clinical Hospital
9. Regional Children's Clinical Hospital, Orenburg
10. Republican Children's Clinical Hospital, Ufa
Issue: Vol 25, No 1 (2026)
Pages: 14-36
Section: ORIGINAL ARTICLES
Submitted: 16.02.2026
Accepted: 19.02.2026
Published: 14.04.2026
URL: https://hemoncim.com/jour/article/view/1095
DOI: https://doi.org/10.24287/j.1095
ID: 1095

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Introduction. Acute myeloid leukemia (AML) is the second most prevalent type of blood malignancy in children that accounts for 15–20% of all pediatric leukemia cases. Before 2018, large-scale prospective studies of AML in children in the Russian Federation were constrained by the absence of both a central pathology review system and centralized monitoring of minimal residual disease (MRD). To address these issues, the national protocol AML-MRD-2018 (NCT03846362) was developed and initiated by the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology.

Materials and methods. This study included 631 patients from 54 clinical facilities across 48 regions of the Russian Federation. Central pathology review was performed at two institutions: the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology (Moscow) and Yekaterinburg Regional Children's Clinical Hospital. Risk group stratification was performed in two steps: initially it was based on molecular and genetic characteristics of blast cells, and then (for intermediate risk group) – on response to treatment assessed by MRD testing. Criteria for primary refractoriness and the transfer of patients to a high-risk group were blast cell count (assessed morphologically and immunophenotypically) > 5% after induction and MRD ≥ 0.1% after the first course of consolidation. The final stratification was as follows: 67 standard-risk patients, 251 intermediate-risk patients, and 313 high-risk patients.

Results. Response to induction therapy was assessable in 580 patients; complete remission was achieved in 84.3% of the cases (n = 489). Treatment effectiveness varied significantly across the risk groups: it was 100% in the standard-risk group (all the patients achieved MRD-negative remission), 91.5% in the intermediate-risk group and 72.9% in the high-risk group (which had the highest proprotion of refractory and MRD positive patients). The first cycle of consolidation therapy according to the protocol was given to 385 patients from the intermediate- and high-risk groups; MRD assessment was performed in 348 cases. MRD-negative remission was achieved in 196 (96%) out of 204 MRD-assessed patients in the intermediate-risk group and in 129 (90%) out of 144 MRD-assessed patients in the high-risk group. The 3-year treatment outcomes in the whole cohort of patients (n = 631) were the following: the overall survival (OS) reached 71% (95% confidence interval (CI) 68–76), the event-free survival (EFS) was 44% (95% CI 40–48), the cumulative risk of relapse (CRR) was 36% (95% CI 31–41). There were significant differences in these parameters between the risk-groups: standard-risk group (n = 67): OS – 84%, EFS – 66%, CRR – 24%; intermediate-risk group (n = 251): OS – 77%, EFS – 50%, CRR – 38%; high-risk group (n = 313): OS – 64%, EFS – 34%, CRR – 37%. Over the period of observation, a total of 255 allogeneic hematopoietic stem cell transplantations (HSCT) were performed. The most common HSCTs were from haploidentical related donors (n = 180; 70%), the graft sources were peripheral blood stem cells (n = 138) and bone marrow (n = 87). The median time from start of therapy to HSCT was 5 months. The 2-year EFS after HSCT was 65% and the 2-year OS post-HSCT was 75%.

Conclusion. To date, the potential of universal chemotherapy protocols for AML has been exhausted. Further improvements in treatment outcomes are only possible through the implementation of individualized treatment strategies based on molecular genetic profiling. Promising approaches include the addition of FLT3 inhibitors, gemtuzumab ozogamicin, venetoclax; the inclusion of menin inhibitors in leukemias with KMT2A rearrangements; the integration of hypomethylating agents in the treatment of patients with CBF-AML.

Keywords

children, acute myeloid leukemia, molecular genetic characteristic, minimal residual disease, AML-MRD-2018 protocol

Full Text

Острые миелоидные лейкозы (ОМЛ) представляют собой группу клональных злокачественных заболеваний кроветворной ткани, в основе которых лежат различные генетические события, приводящие к блокировке дифференцировки, неконтролируемой пролиферации и накоплению незрелых миелоидных предшественников в костном мозге (КМ). В педиатрической популяции ОМЛ является второй по распространенности злокачественной болезнью системы крови, составляя около 15–20% всех лейкозов у детей, и остается одной из наиболее сложных проблем клинической онкогематологии.

За последние три десятилетия достигнут впечатляющий прогресс в понимании биологии ОМЛ. Если первоначальная классификация франко-американо-британской группы (FAB) 1976 г. основывалась исключительно на морфологических и цитохимических критериях, лишь внешне отражающих этап дифференцировки опухолевого клона, то последующее накопление знаний в области цитогенетики и молекулярной генетики позволило перейти к более сложным системам стратификации. Попытка создания классификации MIC (Morphology, Immunology, Cytogenetics) в конце 1980-х годов хотя и не увенчалась абсолютным успехом из-за неполного соответствия между генетическими аберрациями и фенотипическими проявлениями, однако заложила основу для современных подходов к диагностике ОМЛ [1]. В настоящее время диагностика и классификация ОМЛ регламентированы двумя основными системами: классификацией Всемирной организации здравоохранения 5-го пересмотра и Международной консенсусной классификацией (International Consensus Classification), опубликованными в 2022 г. [2]. Обе системы подчеркивают первостепенную роль цитогенетических и молекулярно-генетических данных для постановки диагноза и прогноза заболевания [3]. Молекулярная гетерогенность ОМЛ поистине огромна, что иллюстрируется исследованием Papaemmanuil и соавт., выявившим тысячи драйверных мутаций в десятках генов, что определяет уникальность каждого клинического случая и необходимость персонализированного подхода [2].

Несмотря на значительный прогресс, достигнутый за счет оптимизации химиотерапевтических протоколов и улучшения системы сопроводительной терапии, долгосрочные результаты лечения детей с ОМЛ остаются недостаточно удовлетворительными, за исключением острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) и некоторых других благоприятных вариантов, таких как ОМЛ с inv(16). По данным крупных международных исследований, общая выживаемость (ОВ) при ОМЛ у детей составляет 70–80%, однако бессобытийная выживаемость (БСВ) не превышает 50–65% [3–6].

Важно отметить, что основной прогресс в последние годы был достигнут не за счет снижения частоты рецидивов, а благодаря совершенствованию подходов к их терапии, в первую очередь за счет расширения применимости и повышения эффективности и безопасности аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) [7, 8].

Современная стратегия лечения ОМЛ базируется на стратификации пациентов на группы риска, которая основывается как на данных исходной цитогенетики и молекулярно-генетического профиля опухоли, так и на оценке ответа на терапию. Ключевым элементом оценки ответа на сегодняшний день является мониторинг минимальной остаточной болезни (МОБ) – т. е. количественной оценки резидуальной величины опухолевой популяции, которая не выявляется при цитологическом исследовании миелограммы. Морфологическая оценка КМ после индукции ремиссии признана недостаточно чувствительной, тогда как использование методов проточной цитометрии и полимеразной цепной реакции (при выявлении надежного генетического маркера) позволяет количественно оценить степень элиминации лейкозных клеток. Многочисленными исследованиями доказано, что сохранение МОБ на уровне > 0,1% после индукции или первого курса консолидации является независимым неблагоприятным прогностическим фактором, ассоциированным с низкими показателями ОВ, БСВ и высоким кумулятивным риском рецидива (КРР) [6, 9, 10]. Таким образом, МОБ-стратификация становится неотъемлемым компонентом современных терапевтических протоколов [9, 10].

До недавнего времени в Российской Федерации проведение масштабных многоцентровых исследований лечения ОМЛ у детей было затруднено в связи с отсутствием унифицированного доступа к методам референс-диагностики (цитогенетическим, молекулярно-генетическим, иммунофенотипическим), централизованному мониторингу МОБ, а также ограниченными возможностями для своевременного проведения аллогенной ТГСК всем нуждающимся пациентам. Терапия в региональных центрах часто проводилась по модифицированным версиям зарубежных (таких как BFM-AML 93, 98 и 2004) [11] либо моноцентровых протоколов [12, 13], что не позволяло получать согласованные национальные данные и оптимизировать лечение на основе собственного опыта.

В 2018 г. для преодоления этих барьеров ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России был разработан и инициирован первый национальный проспективный многоцентровый протокол ОМЛ-MRD-2018 «Проспективное многоцентровое исследование MRD-стратегии терапии острого миелоидного лейкоза у детей и молодых взрослых» (“A Prospective Multicenter Clinical Trial of MRD-based Treatment Strategy in Children and Young Adults with AML”), зарегистрированное на портале clinicaltrials.gov (ID NCT03846362). Ключевыми особенностями протокола стали обеспечение централизованного выполнения всего комплекса диагностики и мониторинга МОБ в двух референс-лабораториях – лаборатории ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России (Москва) и лаборатории Областной детской клинической больницы г. Екатеринбурга (ОДКБ), а также отлаженная логистика своевременного направления пациентов в трансплантационные центры [14].

Целью настоящей публикации являются демонстрация и анализ результатов диагностики и лечения детей с ОМЛ в Российской Федерации, включенных в исследование по протоколу ОМЛ-MRD-2018 с 2018 по 2024 г.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика пациентов, методы обследования и лечения

В период с 20 ноября 2018 г. по 31 декабря 2024 г. в рамках многоцентрового протокола ОМЛ-MRD-2018 диагноз ОМЛ был верифицирован у 755 детей. В исследование был включен 631 (83,6%) пациент из 54 клинических подразделений 48 регионов Российской Федерации. Из исследования были исключены 124 (16,4%) пациента по следующим причинам: получение терапии вне рамок протокола (n = 101), из них по решению родителей/врача – 60, перевод в другую клинику – 41; смерть до начала лечения (n = 7); отсутствие подписанного информированного согласия (n = 7); возраст ≥ 18 лет (n = 4); отказ от терапии и отзыв информированного согласия (n = 5).

Диагноз ОМЛ устанавливался на основании комплексного обследования, включавшего клинико-гематологические характеристики, морфологическое и цитохимическое исследования КМ, спинномозговой жидкости (ликвора), иммунофенотипирование бластных клеток методом проточной цитометрии, а также цитогенетические и молекулярно-генетические исследования. Первичные исследования проводились по месту жительства, референс-диагностика – в лабораториях НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева или ОДКБ.

Референс морфологического и иммуноцитохимического исследований выполнен у 609 (97%) и 631 пациента. Наиболее частыми морфологическими вариантами были М5 – 163 (26%), М2 – 145 (23%) и М4 – 125 (20%: М4 – 15% и М4 с эозинофилией – 5%). У 39 (6%) пациентов морфологический вариант был определен как Мх, когда морфоцитохимические особенности бластных клеток и/или выраженный диспоэз в заинтересованных ростках костномозгового кроветворения не позволяли однозначно определить их линейную принадлежность.

У 4 пациентов морфологический вариант был расценен как М0, когда имелись минимальные морфологические характеристики бластных клеток (просветление в зоне Гольджи, более грубо структурированный ядерный хроматин, правильной формы ядра), не позволяющие исключить их миелоидную природу, а также отсутствовали маркеры лимфоидной линии дифференцировки. Морфологическая характеристика ОМЛ представлена на рисунке 1.

Рисунок 1. Распределение морфологических подтипов ОМЛ по классификации FAB (n = 609)

ОБЛ – острый билинейный лейкоз

Figure 1. The distribution of acute myeloid leukemia (AML) morphological subtypes (classified according to the FAB system) among the included patients (n = 609)

ABL – acute bilineage leukemia

Инициальная клинико-лабораторная характеристика пациентов

На момент установления диагноза медиана возраста пациентов составила 8,2 года (диапазон – от 9 дней до 18 лет). Распределение по полу было примерно равным: 347 (55,0%) мальчиков и 284 (45,0%) девочки. Гиперлейкоцитоз (уровень лейкоцитов > 50 × 10⁹/л) зафиксирован у 225 (35,7%) пациентов. Среди них в 105 (46,7%) случаях лейкоцитоз находился в диапазоне 50–100 × 10⁹/л, у 75 (33,3%) – 100–200 × 10⁹/л, и у 45 (20,0%) – превышал 200 × 10⁹/л. Геморрагический синдром различной степени выраженности наблюдался у половины пациентов (n = 316; 50,0%), который в 10 случаях стал причиной летального исхода на ранних этапах лечения. Экстрамедуллярные поражения (ЭМП), за исключением центральной нервной системы (ЦНС), были диагностированы у 72 (11,4%) пациентов. Наиболее часто вовлекаемыми органами-мишенями ЭМП являлись кожа (n = 28; 38,9%) и кости (n = 27; 37,5%). У 50 (69,4%) пациентов ЭМП были представлены единичными очагами, у 22 (30,6%) – имелось множественное (2 локализации и более) поражение, у 3 – в патологический процесс были вовлечены 3 органа: кожа, кости и мягкие ткани. Основная характеристика ЭМП представлена в таблице 1.

Таблица 1. Характеристика ЭМП у детей с ОМЛ (протокол ОМЛ-MRD-2018)

Table 1. Characteristics of extramedullary involvement (EMI) in children with AML (the AML-MRD-2018 protocol)

Параметр

Parameter

Значение

Value

Общая частота ЭМП, n (%)

Overall incidence of EMI, n (%)

72/631 (11,4)

Изолированное поражение (1 локализация), n (%)

Isolated involvement (1 site), n (%)

50/72 (69,4)

Множественное поражение (≥ 2 локализации), n (%)

Multiple site involvement (≥ 2 sites), n (%)

22/72 (30,6)

Наиболее частые локализации, n (%):

Most common sites of involvement, n (%):

кожа

skin

кости

bones

другие органы^*

other organs^*

мягкие ткани

soft tissues

глаза

eyes

28/72 (38,9)

27/72 (37,5)

24/72 (33,3)

17/72 (23,6)

9/72 (12,5)

Среднее число локализаций на пациента

Average number of sites of involvement per patient

1,5

Примечание. ^* – лимфоузлы, мягкие ткани, ЦНС, перикард, легкие, почки, позвоночный канал и др.

Notes. ^* – lymph nodes, soft tissues, central nervous system (CNS), pericardium, lungs, kidneys, spinal canal, etc.

Поражение ЦНС оценивали на основании трехступенчатой градации: ЦНС 0 – отсутствие бластных клеток в ликворе, независимо от цитоза, ЦНС 1 – выявление бластов в ликворе при любом уровне цитоза, включая случаи травматичной люмбальной пункции при наличии бластов в периферической крови, ЦНС 2 – наличие опухолевого поражения ЦНС или черепно-мозговых нервов, включая хлорому, даже при отсутствии бластных клеток в ликворе. Оценка статуса поражения ЦНС перед началом терапии была выполнена у 481 (76,3%) пациента. У 135 (21,4%) детей инициальное исследование ликвора не проводилось в связи с тяжестью состояния (выраженный геморрагический синдром или гиперлейкоцитоз). Для 15 (2,4%) пациентов данные о проведении люмбальной пункции отсутствуют. Поражение ЦНС на момент диагностики выявлено у 106 пациентов, что составило 22,0% от числа обследованных (n = 481). В структуре поражения ЦНС преобладал статус 1 – 78 (73,6%) пациентов, статус 2 выявлен в 28 (26,4%) случаях. Основные клинико-лабораторные характеристики на момент диагностики представлены в таблице 2.

Таблица 2. Клинико-лабораторная характеристика пациентов с ОМЛ на момент диагностики (n = 631)

Table 2. Clinical and laboratory characteristics of the AML patients at diagnosis (n = 631)

Характеристика

Characteristic

Значение

Value

Пол, n (%):

Sex, n (%):

мальчики

male

девочки

female

347 (55,0)

284 (45,0)

Возраст, медиана (диапазон)

Age, the median (range)

8,2 года (9 дней – 18 лет)

8.2 years (9 days – 18 years)

Гиперлейкоцитоз, n (%):

Hyperleukocytosis, n (%):

50–100 × 10⁹/л

50–100 × 10⁹/L

100–200 × 10⁹/л

100–200 × 10⁹/L

> 200 × 10⁹/л

> 200 × 10⁹/L

225 (35,7)

105 (46,7)

75 (33,3)

45 (20,0)^*

Геморрагический синдром, n (%)

Hemorrhagic syndrome, n (%)

316 (50,0)

ЭМП (кроме ЦНС), n (%)

EMI (except for CNS), n (%)

72 (11,0)

Поражение ЦНС на момент диагностики, n (%):

CNS involvement at diagnosis, n (%):

всего обследовано (люмбальная пункция)

total number of the patients examined (lumbar puncture)

выявлено поражение ЦНС

CNS involvement detected

не обследованы до индукции^*

patients not examined before induction^*

данные отсутствуют

no data available

481 (76,3)

106/481 (22,0)

135/631 (21,4)

15 (2,3)

Статус поражения ЦНС, n (%):

Status of CNS involvement, n (%):

78 (73,6)

28 (26,4)

Примечание. ^* – не выполнена люмбальная пункция из-за тяжести состояния.

Note. ^* – a lumbar puncture was not performed due to severe condition.

Иммунофенотипирование костного мозга

Взятие КМ для проведения первичного иммунофенотипирования производилось во время инициального диагностического обследования. В ходе дальнейшей терапии выполнялось определение МОБ в точках наблюдения (ТН), установленных в протоколе.

Диагностическое иммунофенотипирование опухолевых клеток КМ проводилось методом 10-цветной проточной цитометрии согласно стандарту российско-белорусской кооперативной группы по диагностике острых лейкозов у детей [9].

Также на этапе первичного исследования (ТН0) оценивалась экспрессия антигенов, применимых для дальнейшего мониторинга МОБ. Определение МОБ производилось также методом 10-цветной проточной цитометрии по технологии группы FlowCluster [10].

Окраска образцов КМ производилась с помощью сухих реагентов Duraclone (Beckman Coulter, США). Пробы содержали антитела к поверхностным антигенам клеток, меченые флуорохромами (FITC, PE, ECD, PC5.5, PC7, APC, APC-A700, APC-A750, PB, KrO). Панель для анализа состояла из двух комбинаций антител: для определения миелоидных клеток на ранних стадиях дифференцировки и для выявления клеток с инициально диагностированным лейкоз-ассоциированным иммунофенотипом [10, 15].

Одна комбинация состояла из антител CD38-FITC, CD371-PE, CD34-ECD, CD117-PC5.5, CD33-PC7, CD99-APC, CD123-APC-A700, CD45RA-APC-A750, HLA-DR-PB, CD45-KrO. Другая комбинация включала следующие антитела: CD15-FITC, CD34-ECD, CD117-PC5.5, CD33-PC7, CD14-APC-A700, CD11b-APC-A750, HLA-DR-PB, CD45-KrO, при этом каналы PE и APC служили для добавления дополнительных маркеров опухолевых клеток, экспрессия которых была выявлена на этапе первичной диагностики. Образец считался МОБ-позитивным при наличии кластера не менее чем из 50 опухолевых клеток, соответствующих минимум 2 из 3 критериев: отличие от нормальных клеток-предшественников миелопоэза; наличие лейкоз-ассоциированного иммунофенотипа, обнаруженного при диагностике; наличие незрелого иммунофенотипа. Результат выражался в процентах от общего числа ядросодержащих клеток, воспроизводимым пороговым значением МОБ-позитивности считалась величина 0,01%. Пороговый уровень 5% МОБ использовался в качестве критерия подтверждения достижения клинико-гематологической ремиссии при проведении иммунофенотипирования по окончании курса индукции.

Цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследования

Кариотипирование клеток КМ проводили после краткосрочного культивирования согласно общепринятым методикам [16]. Исследование методом флуоресцентной гибридизации in situ (fluorescence in situ hybridization) c коммерческими ДНК-зондами проводили последовательно, опираясь на данные кариотипирования, согласно инструкциям фирм-производителей. Все цитогенетические данные описывали в соответствии с критериями Международной цитогенетической номенклатуры (International System for Human Cytogenomic Nomenclature) [17].

В ряде случаев для исключения криптических транслокаций выполняли исследование известных химерных транскриптов методом полимеразной цепной реакции на химерный транскрипт PML::RARa [18] и наиболее распространенные химерные транскрипты с вовлечением гена KMT2A [19–21].

Для выявления мутаций в других генах, играющих роль в патогенезе ОМЛ и важных для стратификации на группы риска, 514 пациентам было выполнено исследование методом таргетного высокопроизводительного секвенирования ДНК. Для пациентов, обследованных в лаборатории цитогенетики и молекулярной генетики НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, секвенирование выполняли на приборе MiSeq (Illumina, США), для пробоподготовки использовали набор Human Myeloid Neoplasms Panel (Qiagen), включающий 141 ген (460 пациентов) и набор AmpliSeq for Illumina Myeloid Panel, включающий 40 генов (36 пациентов). Для 18 пациентов, обследованных в лаборатории молекулярной биологии, иммунофенотипирования и патоморфологии ОДКБ, использовали набор Nanodigmbio (Nanodigmbio Biotechnology Co. Ltd., Китай), включающий 62 гена. Средняя глубина прочтения составила не менее 1000х. Интерпретацию патогенности обнаруженных вариантов осуществляли согласно критериям ACMG/AMP (консенсусная рекомендация Американского колледжа медицинской генетики и геномики и Ассоциации молекулярной патологии) [22].

Стратификация пациентов на группы риска определялась цитогенетическими и молекулярно-генетическими характеристиками, представленными в таблице 3 [23].

Принципы стратификации пациентов на группы риска

Стратификация пациентов на группы риска была двухэтапной. Инициальное определение группы риска основывалось на цитогенетических и молекулярно-генетических характеристиках лейкемических клеток, выявленных с помощью цитогенетического исследования, флуоресцентной гибридизации in situ и полимеразной цепной реакции. Дополнительно проводились секвенирование по Сэнгеру и фрагментный анализ ДНК пунктата КМ для выявления мутаций генов FLT3 и NPM1 с последующим таргетным (панельным) высокопроизводительным секвенированием (next-generation sequencing) (таблица 3). Повторная стратификация (рестратификация) для пациентов группы промежуточного риска в соответствии с протоколом исследования проводилась дважды: на этапе восстановления гемопоэза после индукции ремиссии и после консолидации I. Критерием для перевода пациентов в группу высокого риска после индукции являлось количество бластных клеток в миелограмме > 5% (заболевание считалось первично рефрактерным); после консолидации I уровень МОБ ≥ 0,1%.

Таблица 3. Критерии стратификации больных по группам риска

Table 3. Risk stratification criteria

Группа риска

Risk group

Цитогенетические и молекулярно-генетические критерии

Cytogenetic and molecular genetic criteria

Стандартный риск

Standard risk

inv(16)(p13.1q22)/t(16;16) (p13.1;q22)/CBFB::MYH11

Промежуточный риск

Intermediate risk

t(8;21)(q22;q22.1)/RUNX1::RUNX1T1 (без трисомии 4, достигшие ремиссии после индукции)
t(8;21)(q22;q22.1)/RUNX1::RUNX1T1 (patients without chromosome 4 trisomy, who achieved remission after induction)
t(9;11)(p21.3;q23.3)/KMT2A::MLLT3 (только при морфологии М5)
t(9;11)(p21.3;q23.3)/KMT2A::MLLT3 (only in case of M5 morphology)
t(1;11)(q21;q23.3)/KMT2A::MLLT11
Мутации в гене NPM1 (без неблагоприятных сопутствующих аномалий или с FLT3-ITD)
Mutations in the NPM1 gene (without unfavorable concomitant abnormalities or with FLT3-ITD)
Нормальный кариотип без FLT3-ITD
Normal karyotype without FLT3-ITD
М7 с t(1;22)(p13;q13)/RBM15::MKL1
М7 with t(1;22)(p13;q13)/RBM15::MKL1
Две мутации в гене CEBPA (биаллельные)
Two mutations in the CEBPA gene (biallelic)
Отсутствие критериев высокого риска
No high-risk criteria

Высокий риск

High risk

Аномалии 11q23 (кроме t(1;11) и t(9;11) при М5)
11q23 abnormalities (except for t(1;11) and t(9;11) in case of М5 morphology)
inv(3)(q21.3q26.2)/t(3;3)(q21.3q26.2)/GATA2::MECOM(EVI1)
Сложный кариотип (≥ 3 несбалансированных аномалий)
Complex karyotype (≥ 3 unbalanced abnormalities)
t(8;21)(q22;q22.1)/RUNX1::RUNX1T1 (с трисомией 4)
t(8;21)(q22;q22.1)/RUNX1::RUNX1T1 (with chromosome 4 trisomy)
t(16;21)(p11;q22)/FUS::ERG
Моносомия 7/делеция 7q
Chromosome 7 monosomy/7q deletion
Моносомия 5/делеция 5q
Chromosome 5 monosomy/5q deletion
Нормальный кариотип с FLT3- ITD
Normal karyotype with FLT3- ITD
М7 без t(1;22)(p13;q13)
М7 without t(1;22)(p13;q13)
М6 (эритролейкоз)
M6 (erythroleukemia)
t(7;12)(q36;p13)/MNX1::ETV6
ОМЛ с мультилинейной дисплазией
AML with multilinear dysplasia
Транслокации с участием NUP98
Translocations involving NUP98
Мутации TP53, RUNX1
TP53, RUNX1 mutations

В соответствии с протоколом терапии исследование МОБ проводилось в ключевые точки: Т1, Т2 и Т3.

Т1 (стратифицирующая для всех групп риска):

после курса индукции (АМЕ) для подтверждения ремиссии после восстановления гемопоэза, но не позднее 42-го дня от окончания индукции;
если на 42-й день не было восстановления кроветворения, исследование проводилось повторно после восстановления показателей периферической крови;
при недостижении ремиссии по данным морфологического и иммунофенотипического исследований КМ (> 5% бластных клеток) заболевание считалось первично рефрактерным: пациенты группы промежуточного риска рестратифицировались в группу высокого риска; пациенты группы высокого риска переводились на терапию второй линии – блок FLAI (флударабин, цитарабин, идарубицин).

Т2 (стратифицирующая для промежуточной группы риска):

после курса консолидации I (HAM или FLAIda) у пациентов групп промежуточного и высокого риска;
пациенты группы промежуточного риска, имеющие уровень МОБ > 0,1%, рестратифицировались в группу высокого риска. Для пациентов группы высокого риска определение уровня МОБ проводилось в целях дальнейшего анализа данных. В стандартной группе риска исследование МОБ в Т2 не проводилось, так как это не было предусмотрено протоколом и ни у одного пациента после индукции не была зарегистрирована рефрактерность заболевания.

Т3 (финальная оценка ответа):

для пациентов групп стандартного и промежуточного риска, достигших ремиссии после индукции; исследование выполнялось по окончании последнего курса терапии;
для пациентов группы высокого риска перед ТГСК в целях оценки статуса ремиссии.

Терапия пациентов с острым миелоидным лейкозом, включенных в протокол ОМЛ-MRD-2018

Стратификация пациентов по группам риска (стандартный, промежуточный, высокий) определяла выбор программ индукции и консолидации ремиссии.

В группе стандартного риска терапия состояла из 5 курсов химиотерапии:

индукция ремиссии: курс AM₃₆E (дни 1–7: цитарабин 100 мг/м² каждые 12 ч, инфузия 1 ч; дни 3–5: митоксантрон 12 мг/м²/день, инфузия 1 ч; дни 5–7: этопозид 100 мг/м2/день, инфузия 1 ч);
консолидация I: курс HDAraC (дни 1–3: цитарабин 3000 мг/м² каждые 12 ч, инфузия 3 ч);
консолидация II: курс HAM₂₄ (дни 1–3: цитарабин 1000 мг/м² каждые 12 ч, инфузия 1 ч; дни 3–4: митоксантрон 10 мг/м²/день, инфузия 1 ч);
консолидация III: повторный курс HDAraC;
консолидация IV: курс HAE (дни 1–3: цитарабин 3000 мг/м² каждые 12 ч, инфузия 3 ч; дни 2–5: этопозид 125 мг/м²/день, инфузия 1 ч).

В группе промежуточного риска терапия состояла из 4 курсов химиотерапии:

индукция ремиссии: курс AM₄₂E (дни 1–7: цитарабин 100 мг/м² каждые 12 ч; дни 3–5: митоксантрон 14 мг/м²/день; дни 5–7: этопозид 100 мг/м2/день);
консолидация I: курс HAM₃₀ (дни 1–3: цитарабин 3000 мг/м² каждые 12 ч; дни 2–4: митоксантрон 10 мг/м²/день);
консолидация II: курс HAE (дни 1–3: цитарабин 3000 мг/м² каждые 12 ч, инфузия 3 ч; дни 2–5: этопозид 125 мг/м²/день, инфузия 1 ч);
консолидация III: курс hAIda (дни 1–3: цитарабин 1000 мг/м² каждые 12 ч; дни 3–4: идарубицин 10 мг/м²/день).

Полный курс терапии проводился пациентам при отсутствии полностью совместимого родственного донора для аллогенной ТГСК, при наличии такого донора трансплантация выполнялась после курса консолидации I или II.

Группа высокого риска – первые два курса терапии (индукция AM₄₂E и консолидация I HAM₃₀) соответствовали таковым в группе промежуточного риска.

Консолидация II: курс FLA (дни 1–5: флударабин 30 мг/м² 1 раз в сутки, инфузия 30 мин; дни 1–5: цитарабин 2000 мг/м² каждые 24 ч, инфузия 4 ч, всего 5 доз).
Аллогенная ТГСК (от полностью совместимого родственного, гаплоидентичного или неродственного донора) планировалась после консолидации I или II.

Коррекция терапии при неоптимальном ответе

При первичной рефрактерности (недостижение полной ремиссии 1 (ПР1) после индукции AM₄₂E) независимо от исходной стратификации последовательно проводились курсы FLAI и FLA с последующей плановой аллогенной ТГСК от полностью совместимого родственного, гаплоидентичного или неродственного донора.

Всем пациентам вне зависимости от группы риска, достигшим клинико-гематологической ремиссии после AM₄₂E, но положительной МОБ > 0,1% после консолидации I (НАМ) проводилась консолидация II (FLAI с последующей аллогенной ТГСК) (рисунок 2).

Рисунок 2. Дизайн протокола ОМЛ-MRD-2018

Figure 2. The AML-MRD-2018 protocol design

CR1 – first complete remission; MRD – minimal residual disease; HSCT – hematopoietic stem cell transplantation

Схематичное изображение дизайна протокола ОМЛ-MRD-2018 представлено на рисунке 2.

Статистический анализ

ОВ и БСВ оценивались с помощью метода Каплана–Майера и приведены с 95% доверительным интервалом (ДИ). ОВ рассчитывалась от даты диагноза ОМЛ до даты смерти, независимо от ее причины или даты последнего наблюдения. БСВ – от даты диагноза ОМЛ до даты первого события (рефрактерность после индукции, рецидив, вторая опухоль или смерть, независимо от причины) или даты последнего наблюдения. Медиана времени наблюдения составила 3 года, рассчитана обратным методом Каплана–Майера.

КРР оценивался с помощью метода конкурирующих рисков и приведен с 95% ДИ. КРР рассчитывался для пациентов, достигших ремиссии после индукции, от даты ремиссии до рецидива, конкурирующее событие – смерть в ремиссии. Для сравнения КРР между группами использовался тест Грея. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05. ОВ и БСВ после ТГСК оценивалась аналогичным образом от даты выполнения трансплантации. Количественные данные описаны медианой, а также минимумом и максимумом, категориальные данные – частотами и процентами.

Статистический анализ выполнен при помощи программного обеспечения R 4.0.2 (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria). Для сбора данных была разработана база данных на основе программного обеспечения REDCap 9.5.22 (Vanderbilt University).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общие результаты протокола ОМЛ-MRD-2018 за 2018-2024 гг.

Результаты цитогенетического и молекулярно-генетического исследований

По результатам цитогенетического исследования рекуррентные хромосомные перестройки были обнаружены в 70,4% случаев (n = 444), нерекуррентные перестройки и анеуплоидии – в 15,1% (n = 95), нормальный кариотип – в 14,6% (n = 92). Наиболее многочисленной группой рекуррентных аберраций являлись перестройки гена KMT2A (n = 170; 26,9%). Основными вариантами перестроек KMT2A были t(9;11)(p21;q23)/KMT2A::MLLT3 (n = 64; 37,6%) и t(10;11)(p12;q23)/KMT2A::MLLT10 (n = 56; 32,9%). В данном исследовании были впервые описаны перестройки KMT2A::BTK и KMT2A::PRPF19 [24]. Следующей по распространенности группой являлись перестройки CBF-ОМЛ с t(8;21)(q22;q22)/RUNX1::RUNX1T1 (n = 99; 15,7%) и inv16/t(16;16)/CBFb::MYH11 (n = 67; 10,6%), а также перестройки гена NUP98 (n = 43; 6,8%). Среди более редких рекуррентных хромосомных аберраций, включенных в критерии стратификации больных по группам риска, были выявлены CBFA2T3::GLIS2 (n = 11), MNX1::ETV6 (n = 5), DEK::NUP214 (n = 5), перестройки гена MECOM (n = 4), RBM15::MKL1 (n = 2), FUS::ERG (n = 1).

В результате оценки мутационного статуса генов, значимых для патогенеза миелоидных неоплазий, оказалось, что наиболее часто патогенные и вероятно патогенные варианты встречаются в генах RAS-сигнального пути – NRAS (n = 104; 20,2%), FLT3-ITD (n = 64; 12,5%), cKIT (n = 60; 11,7%), KRAS (n = 48; 9,3%), FLT3-TKD (n = 41; 8%), PTPN11 (n = 39; 7,6%). Также были обнаружены часто патогенные и вероятно патогенные варианты в генах значимых миелоидных транскрипционных факторов (CEBPA (n = 33; 6,4%), GATA2 (n = 19; 3,7%), GATA1 (n = 8; 1,6%), RUNX1 (n = 7; 1,4%)), генах регуляторов метилирования/деметилирования ДНК (WT1 (n = 33; 6,4%), IDH1 и IDH2 (n = 18; 3,5%), DNMT3A (n = 4; 0,8%)), генах опухолевых супрессоров и других регуляторов (NPM1 (n = 36; 7%), ASXL1 и ASXL2 (n = 32; 6,2%), TP53 (n = 3; 0,6%)). При этом патогенные варианты в NPM1 и CEBPA встречались только при ОМЛ с нормальным кариотипом и нерекуррентными перестройками, образуя обособленные молекулярные подтипы ОМЛ. FLT3-ITD была ассоциирована с перестройками гена NUP98 (23/64; 35,9%), а мутации cKIT и ASXL1, ASXL2 – с CBF-ОМЛ (60/60; 100% и 28/32; 87,5% соответственно). Мутации NRAS, KRAS, FLT3-TKD и PTPN11, напротив, встречались во всех цитогенетических группах ОМЛ. Распределение цитогенетических и молекулярно-генетических подгрупп представлено на рисунке 3.

Рисунок 3. Результаты молекулярно-генетического исследования в рамках протокола ОМЛ-MRD-2018 за 2018–2024 гг. (n = 631)

На диаграмме представлено распределение по цитогенетическим подгруппам, в таблицах приведены характерные химерные гены и анеуплоидии (серый фон), а также наиболее часто мутированные гены (белый фон). KMT2Ar – перестройки гена KMT2A; t(8;21) – t(8;21)(q22;q22)/RUNX1::RUNX1T1; другое – нерекуррентные хромосомные аберрации и анеуплоидии. НК – нормальный кариотип; inv16 – inv16/t(16;16)/CBFb::MYH11; редкие – редкие рекуррентные транслокации; NUP98r – перестройки гена NUP98; HOXr – перестройки генов HOX-кластера; ETV6r – перестройки гена ETV6

Figure 3. The results of molecular genetic testing performed for patients treated according to the AML-MRD-2018 protocol between 2018–2024 (n = 631)

This diagram shows the distribution of abnormalities by cytogenetic subgroups; the tables present typical fusion genes and aneuploidies (grey background) as well as the most frequently mutated genes (white background). KMT2Ar – KMT2A gene rearrangements; t(8;21) – t(8;21)(q22;q22)/RUNX1::RUNX1T1; other – non-recurrent chromosomal aberrations and aneuploidies. NK – normal karyotype; inv16 – inv16/t(16;16)/CBFb::MYH11; rare – rare recurrent translocations; NUP98r – NUP98 gene rearrangements; HOXr – rearrangements in the HOX gene cluster; ETV6r – ETV6 gene rearrangements

Стратификация и сравнительный анализ клинико-лабораторных характеристик пациентов в группах риска

В результате проведенной стратификации и последующей рестратификации пациенты были распределены по 3 прогностическим группам: стандартного (n = 67), промежуточного (n = 251) и высокого (n = 313) риска на основании инициальных морфологических, молекулярно-генетических характеристик, а также ответа на терапию (после индукции и консолидации I).

Сравнительный анализ выявил статистически значимые различия между группами по ряду клинико-демографических показателей (таблица 4). Пациенты группы высокого риска были достоверно младше (медиана возраста – 6 лет), чем группы промежуточного (медиана возраста – 8,9 года) и стандартного (медиана возраста – 9,8 года) риска (p < 0,001), также в этой группе отмечалось значимое преобладание мальчиков (p = 0,016).

Таблица 4. Характеристика больных ОМЛ в зависимости от групп риска

Table 4. The characteristics of the AML patients according to risk groups

Характеристика

Characteristic

Всего (n = 631)

Total (n = 631)

Стандартный риск (n = 67)

Standard risk (n = 67)

Промежуточный риск (n = 251)

Intermediate risk (n = 251)

Высокий риск (n = 313)

High risk (n = 313)

Пол: мужской/женский

Sex: male/female

347/284 (1:0,82)

31/36 (1:1,16)

120/131 (1:0,92)

196/117 (1:0,82)

0,016

Возраст, медиана (диапазон)

Age, the median (range)

8,2 года (9 дней – 18 лет)

8.2 years (9 days – 18 years)

9,8 года (7 месяцев – 17,4 лет)

9.8 years (7 months – 17.4 years)

8,9 года (11 дней – 17,6 года)

8.9 years (11 days – 17.6 years)

6 лет (9 дней – 18 лет)

6 years (9 days – 18 years)

< 0,001

Гиперлейкоцитоз, n (%)

Hyperleukocytosis, n (%)

225 (36)

38 (57)

67 (27)

120 (38)

< 0,001

Гиперлейкоцитоз^*, n (%):

Hyperleukocytosis^*, n (%):

50–100 × 10⁹/л

50–100 × 10⁹/L

100–200 × 10⁹/л

100–200 × 10⁹/L

> 200 × 10⁹/л

> 200 × 10⁹/L

105 (47)

75 (33)

45 (20)

21 (55)

11 (29)

6 (16)

30 (45)

21 (31)

16 (24)

54 (45)

43 (36)

23 (19)

ЭМП, n (%)

EMI, n (%)

72 (11)

4 (6)

28 (11)

40 (13)

0,263

Геморрагический синдром, n (%)

Hemorrhagic syndrome, n (%)

316 (50)

40 (60)

123 (49)

153 (49)

0,237

Поражение ЦНС, n (% от обследованных)

CNS involvement, n (% of the patients examined)

106/481 (22)

17/42

(40,5)

40/211

(19)

49/221

(21,5)

0,006

Статус поражения ЦНС^**, n (%):

Status of CNS involvement^**, n (%):

78 (74)

28 (26)

15 (88)

2 (12)

24 (60)

16 (40)

39 (83)

10 (17)

Примечание. ^* – процент рассчитан от числа пациентов с гиперлейкоцитозом в соответствующей группе; ^** – процент рассчитан от числа обследованных пациентов в каждой группе.

Note. ^* – the percentage is calculated from the number of patients with hyperleukocytosis in the respective risk group; ^** – the percentage is calculated from the number of patients examined in each group.

Характер первичных проявлений заболевания также различался. Наиболее высокая частота гиперлейкоцитоза (лейкоциты > 50 × 10⁹/л) была зафиксирована в группе стандартного риска (57%), что значимо превышало показатели в группах промежуточного (27%) и высокого (38%) риска (p < 0,001). При этом в группе стандартного риска также чаще встречалось инициальное поражение ЦНС – у 40,5% обследованных пациентов этой группы против 19–21% в других группах (p = 0,006). Эти особенности характерны для ОМЛ с эозинофилией с инверсией хромосомы 16 (M4Eo), который составил основу данной прогностической группы. Частота ЭМП (кроме ЦНС) и геморрагического синдрома значимо не различалась между группами (сравнительные данные представлены в таблице 4).

Выявленные статистически значимые различия отражают характерные биологические и клинические профили различных цитогенетических подтипов ОМЛ, объединенных в группы риска. В частности, высокая частота гиперлейкоцитоза и нейролейкоза в группе стандартного риска соответствует классическому фенотипу ОМЛ с inv(16) (M4Eo) [1]. Следует учитывать, что поскольку оценка статуса ЦНС была выполнена не у всех пациентов (76,4% от общей когорты), это может влиять на точность сравнения частот данного осложнения.

Ответ на терапию индукции

Из 631 пациента, включенного в исследование, 51 (8,0%) умер на ранних этапах лечения. Таким образом, оценка ответа на терапию индукции была возможна у 580 пациентов (92% от всех включенных в протокол). Ранняя летальность представлена в таблице 5.

Таблица 5. Ранняя летальность на различных этапах индукционной терапии (курсы химиотерапии AM₄₂E/AM₃₆E)

Table 5. Early mortality at different phases of induction therapy (AM₄₂E/AM₃₆E chemotherapy courses)

Параметр

Parameter

Значение

Value

Всего пациентов, начавших лечение, n (%)

Total number of the patients who started treatment, n (%)

631 (100)

Смерть на этапе циторедукции (до индукции), n (%)

Death during cytoreduction (before induction), n (%)

17 (2,7)

Смерть непосредственно в период проведения индукционной терапии, n (%)

Death directly during induction therapy, n (%)

5 (1,1)

Смерть в период миелосупрессии до момента оценки ремиссии, n (%)

Death during myelosuppression before remission assessment, n (%)

29 (4,3)

Общая ранняя летальность, n (%)

Total number of early deaths, n (%)

51 (8,0)

Полная клинико-гематологическая ремиссия была достигнута у 489/580 (84,3%) пациентов. Эффективность индукции существенно различалась между различными группами риска, что отражено в таблице 6.

Таблица 6. Результаты терапии индукции

Table 6. The results of induction therapy

Параметр Parameter	Стандартный риск Standard risk	Промежуточный риск Intermediate risk	Высокий риск High risk	Всего Total
Начата индукция, n Patients who started induction therapy, n	67	288	276	631
Подлежали оценке ответа, n (%) Patients who had response assessed, n (%)	59 (88,0)	270 (93,8)	251 (91,0)	580 (92,0)
Не подлежали оценке ответа, n (%): Patients who did not have response assessed, n (%): смерть во время циторедукции/индукции death during cytoreduction/induction смерть после индукции до оценки ответа death after induction before response assessment	8 (12,0) 4 4	18 (6,2) 8 10	25 (9,0) 10 15	51 (8,0) 22 29
Достигнута полная ремиссия, n (%) Patients who achieve complete remission, n (%)	59 (100,0)	247 (91,5)	183 (72,9)	489 (84,3)
Отсутствие ответа, n (%) No response, n (%)	0 (0,0)	23 (8,5)	68 (27,1)	91 (15,7)

В группе стандартного риска получены наилучшие результаты – у всех 59 пациентов, дошедших до точки оценки статуса ремиссии после индукции, был достигнут оптимальный ответ – КМ(–)/МОБ(–).

В данной группе промежуточного риска достигнут высокий уровень достижения полной ремиссии (91,5%), однако у 8,5% пациентов ответ был неполным или сопровождался позитивным статусом МОБ.

В группе высокого риска отмечены значимо более низкая эффективность индукции (полная ремиссия достигнута у 72,9% пациентов) и наибольшая доля неполных ответов и МОБ-позитивных состояний.

Более детальный анализ качества ответа с учетом данных морфологического исследования КМ и МОБ представлен в таблице 7. Данные приведены для 580 пациентов, получивших терапию индукции и доживших до оценки статуса ремиссии.

Таблица 7. Характеристика ремиссии с учетом морфологии и МОБ после терапии индукции

Table 7. The characteristics of remission with regard to morphology and MRD after induction therapy

Параметр

Parameter

Стандартный риск (n = 59)

Standard risk (n = 59)

Промежуточный риск (n = 270)

Intermediate risk (n = 270)

Высокий риск (n = 251)

High risk (n = 251)

Всего (n = 580)

Total (n = 580)

Полный ответ: КМ(–), МОБ(–)

Complete response: BM(–), MRD(–)

59 (100%)

247 (91,5%)

183 (73%)

489 (84%)

Рефрактерность:

Refractoriness:

КМ(+), МОБ(+)

BM(+), MRD(+)

КМ(–), МОБ(+)

BM(–), MRD(+)

КМ(+), МОБ(–)

BM(+), MRD(–)

23 (8,5%)

5/1^*

68 (27%)

14/6^*

91 (16%)

Примечание. ^* – оценка МОБ не проводилась.

Notes. BM – bone marrow; ^* – MRD was not assessed.

Результаты терапии консолидации I в группах промежуточного и высокого риска

Все пациенты группы стандартного риска, завершившие индукционную терапию, достигли полной клинико-гематологической ремиссии с отрицательным статусом МОБ и продолжили лечение в соответствии с протоколом без необходимости повторной оценки статуса МОБ.

Из 430 пациентов групп промежуточного и высокого риска первый блок консолидации (НАМ) по протоколу получили 385 (89,5%) человек. Отклонения от протокола были зафиксированы в 45 (10,5%) случаях: 8 пациентам была проведена ТГСК, 28 – другая терапия по решению лечащих врачей, 9 пациентов на момент анализа данных ожидали начала курса НАМ.

Оценка уровня МОБ после курса консолидации I была проведена у 348/385 пациентов, так как 11 человек умерли от инфекционных осложнений в период аплазии, остальные находились на различных этапах терапии консолидации. В группе промежуточного риска МОБ-негативной ремиссии достигли 196 (96%) из 204 обследованных пациентов, в группе высокого риска – 129 (90%) из 144. Таким образом, после первого курса консолидации МОБ-позитивный статус заболевания сохранялся у 8 (4%) пациентов промежуточного риска и у 15 (10%) пациентов высокого риска (таблица 8).

Таблица 8. Результаты исследования МОБ после первого курса консолидации (НАМ)

Table 8. The results of MRD assessment after the first course of consolidation treatment (НАМ)

Параметр Parameter	Промежуточный риск Intermediate risk	Высокий риск High risk	Всего Total
Число пациентов, оцененных по МОБ, n Number of patients who underwent MRD assessment, n	204	144	348
Достигнута МОБ-негативная ремиссия, n (%) Number of patients who achieved MRD-negative remission, n (%)	196 (96,1)	129 (89,6)	325 (93,4)
Сохраняется МОБ-позитивность, n (%) Number of still MRD-positive patients, n (%)	8 (3,9)	15 (10,4)	23 (6,6)

Общий план терапии пациентов всей группы представлен на рисунке 4.

Рисунок 4. Консорт-диаграмма терапии пациентов различных групп риска, получивших лечение по протоколу ОМЛ-MRD-2018

Figure 4. CONSORT diagram showing the flow of AML patients of different risk groups, who received treatment according to the AML-MRD-2018 protocol

Как видно из представленных данных, в группе стандартного риска все пациенты получали терапию согласно протоколу. Случаев рефрактерности не отмечено. Рецидив заболевания был зарегистрирован у 11 больных. Умерли 10 пациентов, из них 9 – на ранних стадиях лечения от тяжелой инфекции и/или лейкостаза, 1 – от прогрессии заболевания после рецидива.

В группе промежуточного риска первично были зарегистрированы 288 пациентов. В дальнейшем 24 пациента, не достигшие ремиссии после индукционной терапии, были переведены в группу высокого риска и получили курс интенсивной химиотерапии (FLAI). Всего в группу высокого риска из группы промежуточного риска были переведены 37 человек: 24 – первично-рефрактерные после индукции, 8 – с МОБ > 0,1% после первой консолидации и 5 – по решению протокольной группы (3 – нарастание МОБ, 2 – обнаружены неблагоприятные молекулярные находки по данным полногеномного секвенирования). Таким образом, при окончательной стратификации в группе промежуточного риска остался 251 человек.

У 33 из 37 рестратифицированных в группу высокого риска была проведена ТГСК и 2 пациента находятся на этапе ожидания. Из 37 человек умерли 4: 2 – от рецидива после ТГСК, 1 – от прогрессии заболевания и еще 1 – от инфекционных осложнений.

В группу высокого риска первично были отнесены 276 пациентов, еще 37 были переведены из группы промежуточного риска после рестратификации; таким образом, к этой группе всего были отнесены 313 пациентов, из которых аллогенная ТГСК была выполнена у 244 (77,9%): у 211 первично стратифицированных и у 33 переведенных в группу высокого риска из группы промежуточного риска.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Всего с 2018 по 2024 г. в рамках протокола было проведено 255 аллогенных ТГСК: 52 (20%) – от HLA-совместимого родственного донора, 18 (7%) – от HLA-совместимого неродственного донора и 180 (70,5%) – от гаплоидентичного родственного донора, по 5 пациентам информация отсутствовала (непротокольные клиники). В качестве источника трансплантата у 138 пациентов были использованы периферические стволовые клетки крови, у 87 – КМ, по 30 пациентам информация отсутствовала. Медиана интервала от начала терапии до проведения ТГСК составила 5 мес.

Выполнение ТГСК было предусмотрено всем пациентам группы высокого риска. Аллогенная ТГСК в первой клинико-гематологической ремиссии проведена 210 пациентам: 175 – из группы высокого риска, 35 – из группы промежуточного риска, при этом у 8 человек из группы промежуточного риска показанием к ТГСК являлось наличие полностью совместимого родственного донора. В продвинутой стадии заболевания ТГСК получили 36 человек: 28 из группы высокого риска (21 человек были первично-рефрактерны и у 7 диагностирован рецидив заболевания) и 8 рефрактерных пациентов из группы промежуточного риска, во второй ремиссии трансплантированы 6 человек из группы высокого риска. По 3 пациентам информация о статусе ремиссии отсутствует.

Двухлетняя БСВ у пациентов после ТГСК составила 65% (95% ДИ 58–71), ОВ – 75% (95% ДИ 69–81) (рисунок 5).

Рисунок 5. ОВ (А) и БСВ (Б) пациентов после аллогенной ТГСК, получивших терапию по протоколу ОМЛ-MRD-2018

Figure 5. Overall survival (OS; A) and event-free survival (EFS; Б) of the patients after allogeneic HSCT who received treatment according to the AML-MRD-2018

CI – confidence interval

Зависимость кумулятивного риска развития рецидивов от минимальной остаточной болезни

За период наблюдения рецидив заболевания был зарегистрирован у 163 из 631 (25,8%) пациента. Наибольшая доля рецидивов наблюдалась в группе промежуточного риска – 31,5% (n = 73/251), в группе высокого риска рецидив развился в 25,2% (n = 79/313) случаев, тогда как в группе благоприятного (стандартного) риска – лишь в 16,4% (n = 11/67).

Детальная характеристика рецидивов представлена в таблице 9.

Таблица 9. Характеристика и исходы рецидивов ОМЛ

Table 9. Characteristics and outcomes of AML relapses

Параметр Parameter	Высокий риск (n = 79), n (%) High risk (n = 79), n (%)	Промежуточный риск (n = 73), n (%) Intermediate risk (n = 73), n (%)	Стандартный риск (n = 11), n (%) Standard risk (n = 11), n (%)	Всего (n = 163), n (%) Total (n = 163), n (%)
Срок развития рецидива Relapse timing
Ранний Early	61 (77)	41 (56)	6 (55)	108 (66)
Поздний Late	18 (23)	32 (44)	5 (45)	55 (34)
Локализация рецидива Site of relapse
КМ BM	43 (54)	49 (67)	10 (91)	102 (63)
МОБ-позитивный в КМ MRD-positive in BM	18 (23)	5 (6,8)	–	23 (14)
Комбинированный Combined	12 (15)	15 (21)	1 (9)	28 (17)
Изолированный ЦНС Isolated CNS	4 (5,1)	2 (2,7)	–	6 (3,7)
Экстрамедуллярный Extramedullary	2 (2,5)	1 (1,4)	–	3 (1,8)
Нет информации No data available	–	1 (1,4)	–	1 (0,6)
Исход на момент анализа Outcome at the time of analysis
Живы Alive	29 (37)	54 (74)	10 (91)	93 (57)
Умерли Died	46 (58)	18 (25)	1 (9)	65 (40)
Потеряны из-под наблюдения Lost to follow-up	4 (5)	1 (1,4)	–	5 (3)

У большинства рецидивировавших пациентов (66,3%) был диагностирован ранний рецидив (в течение 12 мес от достижения ПР1). Наибольшая доля ранних рецидивов отмечена в группе высокого риска (77,2%), в то время как в группах промежуточного и стандартного риска она была сопоставима (56,2% и 54,5% соответственно).

Наиболее часто встречались костномозговые рецидивы (62,6%). МОБ-позитивные рецидивы выявлены в 14,1% случаев, достоверно выше в группе высокого риска (22,8%). Комбинированные (костномозговые с экстрамедуллярными) рецидивы составили 17,2%. Поражение ЦНС и изолированные экстрамедуллярные рецидивы встречались редко (3,7% и 1,8% соответственно).

В Российской Федерации нет унифицированного протокола терапии рецидивов ОМЛ у детей. Тем не менее известно, что большая часть пациентов получили терапию, основанную на применении флударабина, высоких доз цитарабина и антрациклинов с последующим выполнением аллогенной ТГСК. На момент анализа живы 93 (57%) пациента, 65 (40%) – умерли, 5 (3%) – потеряны из-под наблюдения. При этом наиболее благоприятные исходы наблюдались в группе стандартного риска (91% живых), а наименее благоприятные – в группе высокого риска (36,7% живых). Летальность в общей группе пациентов достигла 40%.

Зависимость вероятности развития рецидива от уровня минимальной остаточной болезни

Среди 430 пациентов групп промежуточного и высокого риска, достигших клинико-гематологической ремиссии по окончании курса индукции, определение МОБ было проведено в 405 (94,2%) случаях. Трехлетний КРР в МОБ-негативной группе (МОБ < 0,01%; n = 280) был существенно ниже, чем у пациентов с различными детектируемыми величинами МОБ (рисунок 6А). Пороговая величина МОБ, равная 0,01%, позволила разделить больных на 2 группы с двукратной разницей в КРР: 29% (95% ДИ 23–35) для МОБ-негативной группы и 58% (95% ДИ 47–68) для 125 пациентов с МОБ ≥ 0,01% (р < 0,001) (рисунок 6Б). Эффективность такого разделения сохранялась для пациентов групп промежуточного (n = 232) (рисунок 6В) и высокого (n = 173) (рисунок 6Г) риска. Таким образом, уже после первого курса химиотерапии относительно низкий пороговый уровень МОБ, равный 0,01%, позволяет крайне эффективно разделить пациентов на группы с высоким и низким риском развития рецидива.

Рисунок 6. КРР в группах промежуточного и высокого риска в зависимости от величины МОБ в ТН1

А – все пациенты (n = 405), разделенные на группы в зависимости от десятикратных различий в величине МОБ; Б – все пациенты, разделенные на МОБ-позитивных (МОБ < 0,01%) и МОБ-негативных (МОБ ≥ 0,01%); В – пациенты группы промежуточного риска (n = 232), разделенные на МОБ-позитивных (МОБ < 0,01%) и МОБ-негативных (МОБ ≥ 0,01%); Г – пациенты группы высокого риска (n = 173), разделенные на МОБ-позитивных (МОБ < 0,01%) и МОБ-негативных (МОБ ≥ 0,01%)

Figure 6. Cumulative risk of relapse (CRR) in the intermediate- and high-risk groups according to MRD levels at timepoint 1

A – all the patients (n = 405) divided into groups based on ten-fold differences in MRD levels; Б – all the patients divided into MRD-positive (MRD < 0.01%) and MRD-negative (MRD ≥ 0.01%); В – intermediate-risk group patients (n = 232) divided into MRD-positive (MRD < 0.01%) and MRD-negative (MRD ≥ 0.01%); Г – high-risk group patients (n = 173) divided into MRD-positive (MRD < 0.01%) and MRD-negative (MRD ≥ 0.01%)

В ТН2 определение МОБ было проведено у 362 пациентов групп промежуточного и высокого риска. Как и в ТН1, вероятность рецидива в МОБ-негативной группе (МОБ < 0,01%, n = 307, ККР – 33%, 95% ДИ 27–39) была существенно ниже, чем при любой детектируемой МОБ (рисунок 7А). И в данной ТН пороговая величина МОБ, равная 0,01%, позволила выделить МОБ-позитивную группу пациентов (n = 55) с КРР 65% (95% ДИ 48–77), которая существенно превышала таковую в МОБ-негативной группе (рисунок 7Б). Однако для ТН2 такой порог МОБ оказался менее эффективным с точки зрения прогнозирования риска рецидива для группы промежуточного риска (n = 210) (рисунок 7В), по сравнению с группой высокого риска (n = 152) (рисунок 7Г).

Рисунок 7. КРР в группах промежуточного и высокого риска в зависимости от величины МОБ в ТН2

А – все пациенты (n = 362), разделенные на группы в зависимости от десятикратных различий в величине МОБ; Б – все пациенты, разделенные на МОБ-позитивных (МОБ < 0,01%) и МОБ-негативных (МОБ ≥ 0,01%); В – пациенты группы промежуточного риска (n = 210), разделенные на МОБ-позитивных (МОБ < 0,01%) и МОБ-негативных (МОБ ≥ 0,01%); Г – пациенты группы высокого риска (n = 152), разделенные на МОБ-позитивных (МОБ < 0,01%) и МОБ-негативных (МОБ ≥ 0,01%)

Figure 7. CRR in the intermediate- and high-risk groups according to MRD levels at time point 2

A – all the patients (n = 362) divided into groups based on ten-fold differences in MRD levels; Б – all the patients divided into MRD-positive (MRD < 0.01%) and MRD-negative (MRD ≥ 0.01%); В – intermediate-risk group patients (n = 210) divided into MRD-positive (MRD < 0.01%) and MRD-negative (MRD ≥ 0.01%); Г – high-risk group patients (n = 152) divided into MRD-positive (MRD < 0.01%) and MRD-negative (MRD ≥ 0.01%)

Основные результаты: общая и бессобытийная выживаемость, кумулятивный риск рецидива

Окончательный анализ по выживаемости и КРР в группах риска проводился с учетом повторной рестратификации. Трехлетняя ОВ больных, включенных в исследование, составила 71%, (95% ДИ 68–76) (рисунок 8), БСВ – 44%, (95% ДИ 40–48) (рисунок 8), КРР – 36% (95% ДИ 31–41) (рисунок 9).

Рисунок 8. ОВ и БСВ пациентов, включенных в протокол ОМЛ-MRD-2018

Figure 8. OS and EFS of the patients included in the AML-MRD-2018 treatment protocol

Рисунок 9. КРР пациентов, включенных в протокол ОМЛ-MRD-2018

Figure 9. CRR of the patients included in the AML-MRD-2018 treatment protocol

Анализ 3-летних показателей эффективности лечения показал значимое различие между прогностическими группами (таблица 10).

Таблица 10. Показатели 3-летней выживаемости пациентов в зависимости от группы риска

Table 10. The 3-year survival rates of the patients according to risk group

Группа риска Risk group	ОВ OS	БСВ EFS	КРР CRR
Стандартный риск Standard risk	84% (95% ДИ/CI 75–94)	66% (95% ДИ/CI 54–80)	24% (95% ДИ/CI 12–37)
Промежуточный риск Intermediate risk	77% (95% ДИ/CI 72–83)	50% (95% ДИ/CI 43–57)	38% (95% ДИ/CI 34–45)
Высокий риск High risk	64% (95% ДИ/CI 58–70)	34% (95% ДИ/CI 29–41)	37% (95% ДИ/CI 29–44)

Среди пациентов группы стандартного риска 3-летняя ОВ достигла 84% (95% ДИ 75–94), БСВ – 66% (95% ДИ 54–80), а КРР составила 24% (95% ДИ 12–37).

В группе промежуточного риска показатели выживаемости были ниже: ОВ – 77% (95% ДИ 72–83), БСВ – 50% (95% ДИ 43–57), при этом КРР возрос до 38% (95% ДИ 34–45).

Наименее благоприятные исходы зафиксированы в группе высокого риска: ОВ – 64% (95% ДИ 58–70), БСВ – 34% (95% ДИ 29–41), КРР – 37% (95% ДИ 29–44) (рисунок 10).

Рисунок 10. ОВ (А) и БСВ (Б) пациентов с ОМЛ различных групп риска: зеленый – стандартный риск; синий – промежуточный риск; красный – высокий риск

Figure 10. OS (A) and EFS (Б) of the AML patients of different risk groups: green – standard risk; blue – intermediate risk; red – high risk

Полученные результаты подтверждают клиническую валидность используемой стратификации, демонстрируя четкий прогностический градиент по всем ключевым конечным точкам. Последовательное снижение как ОВ, так и БСВ от группы стандартного к группе высокого риска (с 84 до 64% для ОВ и с 66 до 34% для БСВ) подтверждает обоснованность дифференцированного подхода к лечению. Наиболее выраженными оказались различия в БСВ, что подчеркивает ее ключевую роль в оценке эффективности терапии.

КРР ожидаемо оказался самым низким в группе стандартного риска (24%). Интересно, что в группах промежуточного и высокого риска КРР был практически одинаков (37% и 38% соответственно) (рисунок 11).

Рисунок 11. КРР в различных группах риска: зеленый – стандартный риск; синий – промежуточный риск; красный – высокий риск

Figure 11. CRR in different risk groups: green – standard risk; blue – intermediate risk; red – high risk

Анализ и структура летальности на протоколе ОМЛ-MRD-2018

Общая летальность среди пациентов, включенных в исследование ОМЛ-MRD-2018, составила 26% (умерли 166/631 пациентов). При этом 57% случаев составили летальные исходы в процессе проведения полихимиотерапии, 43% (n = 71) случаев – после проведения ТГСК. Структура летальности в зависимости от возраста и группы риска представлена на рисунке 12. Наиболее высокий показатель летальности, независимо от возраста, наблюдался у пациентов группы высокого риска – общая летальность составила 34,8% (умерли 97/276 пациентов). В группе промежуточного риска она составила 20,5% (умерли 59/288 пациентов), в группе стандартного риска – 15% (умерли 10/67 пациентов).

Рисунок 12. Структура летальности в зависимости от возраста и группы риска (n = 166)

Figure 12. Mortality by age and risk groups (n = 166)

Структура летальности в зависимости от группы риска и этапа терапии представлена в таблице 11. Летальность до достижения ремиссии составила 8,1% (умер 51/631 пациент), при этом 43% случаев (n = 22) составили летальные исходы на этапе циторедуктивной или индукционной терапии. Наиболее частой причиной смерти в структуре ранней летальности являлись инфекционные осложнения (n = 28; 55%). Другими причинами ранней летальности стали синдром лейкостаза (n = 13; 25%) и геморрагический синдром (n = 10; 20%).

Таблица 11. Структура летальности в зависимости от этапа терапии и группы риска

Table 11. Mortality by phase of treatment and risk groups

Летальные исходы

Deaths

Стандартный риск

Standard risk

Промежуточный риск

Intermediate risk

Высокий риск

High risk

До достижения ремиссии (n = 51/631; 8,1%)

Before achieving remission (n = 51/631; 8.1%)

n = 8: лейкостаз – 5, инфекция – 3

n = 8: leukostasis – 5, infection – 3

n = 18: лейкостаз – 7, инфекция – 11

n = 18: leukostasis – 7, infection – 11

n = 25: лейкостаз – 2, инфекция – 14, геморрагический синдром – 9

n = 25: leukostasis – 2, infection – 14, hemorrhagic syndrome – 9

В ПР1 (n = 39/564; 6,9%)

In CR1 (n = 39/564; 6.9%)

Инфекция – 1

Infection – 1

Инфекция – 19

Infection – 19

n = 19: до ТГСК: инфекция – 6, после ТГСК: инфекция – 12, трансплантационная микроангиопатия – 1

n = 19: before HSCT: infection – 6, after HSCT: infection – 12, transplant-associated microangiopathy – 1

Первичная рефрактерность (n = 11)

Primary refractoriness (n = 11)

Нет

После ТГСК: прогрессия – 2

After HSCT: progressive disease – 2

ТГСК не проведена – 6 (1 отказ), после ТГСК: прогрессия – 3

HSCT was not performed – 6 (1 refusal), after HSCT: progressive disease – 3

В рецидиве (n = 61)

During relapse (n = 61)

ТГСК не проведена – 1 (отказ)

HSCT was not performed – 1 (refusal)

До ТГСК – 4, после ТГСК – 15

Before HSCT – 4, after HSCT – 15

До ТГСК – 7, после ТГСК – 34

Before HSCT – 7, after HSCT – 34

Во 2-й/3-й полной ремиссии (n = 4/113; 3,5%)

In second/third complete remission (n = 4/113; 3.5%)

После ТГСК: инфекция – 1

After HSCT: infection – 1

После ТГСК: инфекция – 2, рефрактерная реакция «трансплантат против хозяина», трансплантационная микроангиопатия – 1

After HSCT: infection – 2, refractory graft-versus-host-disease, transplant-associated microangiopathy – 1

Летальность в ПР1 составила 6,9% (умерли 39/564 пациентов), при этом в подавляющем большинстве случаев причиной смерти являлись инфекционные осложнения (n = 37; 95%). Первично-рефрактерное течение и прогрессия заболевания являлись причиной смерти у 72 пациентов (43% всех летальных исходов).

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Из-за относительно низкой распространенности и высокой биологической разнородности детского ОМЛ только масштабные мультицентровые исследования позволяют набрать достаточную когорту пациентов для создания эффективных протоколов лечения и достоверных научных выводов. Согласно современным стандартам цитогенетические аномалии и молекулярно-генетический профиль опухоли являются ключевым прогностическим фактором, определяющим исходную стратификацию на группы риска и, соответственно, лечебную тактику при постановке диагноза ОМЛ. Определение МОБ в целях рестратификации на группы риска после курсов индукции и первой консолидации определяет дальнейшую тактику лечения, включая необходимость выполнения ТГСК, и является важным условием для улучшения окончательных результатов терапии.

Для реализации такого подхода в рамках протокола ОМЛ-MRD-2018 было организовано масштабное многоцентровое исследование с участием 54 медицинских учреждений из 48 регионов страны.

Поскольку все пациенты проходили полный спектр молекулярно-цитогенетических исследований, у нас появилась уникальная возможность глубокого анализа биологических особенностей детского ОМЛ в России. В исследовании ОМЛ-MRD-2018 за 2018–2024 гг. цитогенетический профиль детского ОМЛ в целом соответствует данным крупных международных когорт [24–26]: среди ведущих лейкемогенных событий преобладают структурные перестройки с образованием химерных генов. Наиболее представленными являются подгруппы ОМЛ с перестройками KMT2A и CBF-ОМЛ (t(8;21), inv(16)), а также присутствуют NUP98-ассоциированные аномалии, случаи с нормальным кариотипом и редкие транслокации. При этом в нашем исследовании доля KMT2A-перестроек выше за счет большей доли детей младшего возраста, в том числе менее 1 года, тогда как у Bolouri и соавт. шире представлены пациенты с ОМЛ с нормальным кариотипом за счет включения в исследование молодых взрослых до 39 лет [25]. Спектр редких рекуррентных транслокаций включает как известные (CBFA2T3::GLIS2, PICALM::MLLT10, DEK::NUP214 и др.), так и новые, впервые описанные именно в нашем исследовании (KMT2A::BTK, KMT2A::PRPF19) перестройки [27].

Спектр сопутствующих мутаций у детей с ОМЛ в нашем исследовании в целом соответствует данным крупных международных исследований педиатрических популяций (Bolouri и соавт., Cheng и соавт.). В нашем исследовании, как и в работах этих авторов, наиболее частыми были мутации в гене NRAS (20,20% против 20,41% и 18,63% соответственно). Также с сопоставимой частотой выявлялись активирующие мутации в генах рецепторных тирозинкиназ – FLT3-ITD (12,50% в нашем исследовании [28] против 12,40% и 10,78% соответственно) и cKIT (11,70% в нашем исследовании против 8,59% и 8,82% соответственно). Проведенный нами анализ подтвердил различие молекулярного ландшафта ОМЛ, ассоциированное с возрастом. Для детского ОМЛ в отличие от заболевания у взрослых и пожилых пациентов характерна существенно меньшая частота мутаций FLT3-ITD (12,50% в нашей когорте против 32,00% в исследовании Papaemanuil и соавт.) и NPM1 (7% против 28% соответственно) [2]. Таким образом, представленные данные впервые детально характеризуют генетический профиль российской педиатрической когорты с ОМЛ и убедительно демонстрируют его соответствие общей картине заболевания у детей, описанной в литературе.

Примененная риск-стратификация в нашем исследовании оказалась клинически адекватной: в процессе лечения ни один пациент из группы стандартного риска не был переведен в группу высокого риска, в то время как из группы промежуточного риска в группу высокого риска были переведены 37 пациентов.

Трехлетняя ОВ во всей когорте пациентов протокола ОМЛ-MRD-2018 составила 71%, в группах стандартного, промежуточного и высокого риска – 84%, 77% и 64% соответственно. Это достаточно высокий результат, сравнимый с лучшими исследовательскими группами [4, 29–34], и, что особенно важно, – это данные большой мультицентровой группы из 54 клинических подразделений со всей России. Однако БСВ оказалась существенно ниже: 66% в группе стандартного риска, 50% в группе промежуточного риска и всего 34% в группе высокого риска. Существенной проблемой остается высокий КРР, что требует еще более точной стратификации пациентов по группам риска для назначения адекватной терапии, включая аллогенную ТГСК. Если КРР составил 24% в группе стандартного риска, то в группах промежуточного и высокого риска он был сопоставим (38% и 37% соответственно), что на первый взгляд кажется парадоксальным. Объяснение заключается в ранней, предусмотренной протоколом аллогенной ТГСК в группе высокого риска, которая была выполнена подавляющему большинству пациентов, доживших до момента ее проведения, – 244 (77,9%) из 313: у 211 первично стратифицированных и у 33 переведенных в группу высокого риска из группы промежуточного риска. Важно отметить, что ТГСК проводилась в декретированные протоколом сроки, медиана времени от начала терапии до выполнения трансплантации составила 5 мес – оптимальный срок, который удалось обеспечить благодаря созданию в России новых трансплантационных центров; в нашем исследовании в 6 из 54 клинических подразделений проводится аллогенная ТГСК.

Наиболее выраженные различия между группами риска отмечены в показателе БСВ, что подчеркивает его ключевую роль в оценке эффективности терапии. Снижение БСВ с 66 до 34% отражает существенное увеличение частоты неблагоприятных событий (рефрактерность, рецидив, прогрессирование заболевания, смерть) по мере возрастания риска, что требует более агрессивных или инновационных терапевтических стратегий в этих когортах.

Высокая частота рецидивов, выявленная в группах промежуточного и высокого риска, обусловила необходимость детального анализа прогностической значимости МОБ после первого и второго курсов терапии. Основной целью данного этапа исследования стала оценка влияния глубины ответа, определяемой по уровню МОБ, на последующий риск развития рецидива. Проведенный анализ позволил нам сделать интересные выводы и пересмотреть рестратификацию пациентов из группы промежуточного в группу высокого риска. МОБ-позитивность (≥ 0,01%) и в ТН1, и в ТН2 позволяла выделить группу пациентов с медленным ответом на проводимую терапию и с плохим прогнозом – в 2 раза более высокой частотой рецидивов. Для группы промежуточного риска, в которой дополнительная стратификация пациентов по скорости ответа на терапию является клинически наиболее важной, выделение пациентов с показаниями к ТГСК оказалось наиболее эффективным по МОБ-позитивности в ТН1. Таким образом, цитометрическое исследование КМ в ТН1, которое является обязательным этапом подтверждения достижения полной ремиссии (МОБ < 5%), позволяет одновременно выделить и пациентов с медленным ответом на терапию (МОБ-позитивных), также нуждающихся в интенсификации терапии с дальнейшей ТГСК. Кроме того, как можно более раннее определение МОБ оставляет больше времени и возможностей для изменения последующей терапии. Поэтому, исходя из полученных данных, несмотря на более распространенное применение МОБ в ТН2 с пороговым значением, равным 0,1% [10, 30], в дальнейших исследованиях для итоговой стратификации пациентов запланировано применение МОБ в ТН1 с пороговым уровнем, равным 0,01%.

Важным разделом исследования явился анализ структуры летальности. Летальность при ОМЛ у детей может быть обусловлена как прогрессией и рефрактерностью основного заболевания, так и развитием комплекса осложнений на разных этапах терапии. Дальнейшее улучшение результатов терапии ОМЛ может быть достигнуто в первую очередь за счет снижения инфекционной летальности: грамотной профилактики инфекций, раннего начала эмпирической антибактериальной и противогрибковой терапии и своевременной качественной диагностики инфекционных осложнений. Кроме того, летальность на ранних этапах терапии в результате развития синдрома лейкостаза и геморрагических осложнений также является потенциально модифицируемой. Для данной группы пациентов крайне важным является активный клинико-лабораторный мониторинг, а также проведение комплексной и своевременной сопроводительной и заместительной гемотрансфузионной терапии. В то же время снижение летальности, обусловленной рефрактерностью и прогрессией заболевания, возможно с помощью внедрения в терапевтические протоколы новых препаратов и оптимизации стратификации пациентов по группам риска.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Куративный потенциал любых универсальных чисто химиотерапевтических протоколов лечения ОМЛ исчерпан полностью, и дальнейший прогресс в эффективности лечения может быть достигнут только с помощью дробления популяции пациентов с ОМЛ и выделения подгрупп, в которых будут применяться препараты более специфического молекулярно-направленного действия. К наиболее очевидным подходам, которые уже показали эффективность и ожидают своего широкого масштабирования, относится добавление ингибиторов FLT3 и гемтузумаба озогамицина, и, возможно, препаратов класса венетоклакса к стандартным терапевтическим режимам. На подходе – ингибиторы менина, которые, вероятно, коренным образом изменят прогноз пациентов с транслокациями, вовлекающими ген KMT2A, а также интеграция гипометилирующих агентов в протоколы лечения CBF-лейкемий.

ВКЛАД АВТОРОВ

Г.А. Новичкова: определение концепции, работа с данными, анализ данных, проведение исследования, разработка методологии, обеспечение исследования, программное обеспечение, написание черновика рукописи, руководство исследованием, валидация, пересмотр и редактирование рукописи, администрирование проекта, привлечение финансирования;

А.В. Попа: определение концепции, работа с данными, проведение исследования, написание черновика рукописи, администрирование проекта;

З.А. Абашидзе, М.С. Васильева: работа с данными, проведение исследования, обеспечение исследования, написание черновика рукописи;

О.В. Алейникова: определение концепции, проведение исследования;

И.И. Калинина, Г.А. Цаур: анализ данных, проведение исследования, администрирование проекта;

Д.А. Венев, С.А. Лебедева, М.М. Антошин: проведение исследования;

В.А. Банколе, Д.Д. Байдильдина, Л.А. Хачатрян, Е.В. Инюшкина, К.C. Асланян, А.П. Шапочник, Э.В. Якупова: проведение исследования, обеспечение исследования;

Л.Н. Шелихова: анализ данных, проведение исследования;

Е.А. Зеркаленкова: анализ данных, проведение исследования, разработка методологии, администрирование проекта;

М.В. Гаськова, А.Н. Казакова, А.М. Попов, Е.В. Михайлова, С.А. Кашпор, С.А. Плясунова, М.Э. Дубровина: анализ данных, проведение исследования, разработка методологии;

К.А. Воронин, А.В. Процветкина: анализ данных, программное обеспечение, валидация;

Л.Г. Фечина: работа с данными, проведение исследования, обеспечение исследования;

Э.Г. Бойченко: работа с данными, проведение исследования;

М.А. Масчан: определение концепции, проведение исследования, разработка методологии;

А.А. Масчан: определение концепции, проведение исследования, разработка методологии, руководство исследованием, пересмотр и редактирование рукописи.

AUTHOR CONTRIBUTIONS

G.A. Novichkova: conceptualization, data curation, data analysis, investigation, methodology, resources, software, writing – original draft, supervision, validation, writing – review and editing, project administration, funding acquisition;

A.V. Popa: conceptualization, data curation, investigation, writing – original draft, project administration;

Z.A. Abashidze, M.S. Vasilyeva: data curation, investigation, resources, writing – original draft;

O.V. Aleinikova: conceptualization, investigation;

I.I. Kalinina, G.A. Tsaur: data analysis, investigation, project administration;

D.A. Venyov, S.A. Lebedeva, M.M. Antoshin: investigation;

V.A. Bankole, D.D. Baydildina, L.A. Khachatryan, E.V. Inyushkina, K.S. Aslanyan, A.P. Shapochnik, E.V. Yakupova: investigation, resources;

L.N. Shelikhova: data analysis, investigation;

E.A. Zerkalenkova: data analysis, investigation, methodology, project administration;

M.V. Gaskova, A.N. Kazakova, A.M. Popov, E.V. Mikhailova, S.A. Kashpor, S.A. Plyasunova, M.E. Dubrovina: data analysis, investigation, methodology;

K.A. Voronin, A.V. Protsvetkina: data analysis, software, validation;

L.G. Fechina: data curation, investigation, resources;

E.G. Boychenko: data curation, investigation;

M.A. Maschan: conceptualization, investigation, methodology;

A.A. Maschan: conceptualization, investigation, methodology, supervision, writing – review and editing.

БЛАГОДАРНОСТЬ

Авторы выражают благодарность фонду «Наука – детям», при поддержке которого проводились референс-исследования пациентов, включенных в протокол ОМЛ-MRD-2018, а также коллегам из медицинский учреждений, участвующих в исследовании.

ACKNOWLEDGEMENTS

The authors thank the Science for Children Foundation which supported central pathology review for patients included in the AML-MRD-2018 treatment protocol as well as colleagues from healthcare facilities participating in the study.

ЭТИЧЕСКАЯ ЭКСПЕРТИЗА

Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

ETHICS REVIEW

The study was approved by the Independent Ethics Committee and the Scientific Council of the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Не указан.

FUNDING

Not specified.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTEREST

The authors confirm that there is no conflict of interest to declare.

About the authors

G. A. Novichkova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: galina.novichkova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-2322-5734

Dr. Med. Sci., Professor, Scientific Director

Russian Federation, Moscow

A. V. Popa

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation; The N.I. Pirogov Russian National Research Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: galina.novichkova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0001-5318-8033
Russian Federation, Moscow; Moscow

Z. A. Abashidze

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: galina.novichkova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-6314-2132
Russian Federation, Moscow

M. S. Vasilyeva

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: galina.novichkova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-9335-5286
Russian Federation, Moscow

O. V. Aleinikova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: galina.novichkova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0001-8384-5073
Russian Federation, Moscow

I. I. Kalinina

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: galina.novichkova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-0813-5626
Russian Federation, Moscow

D. A. Venyov

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: galina.novichkova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-0183-1530
Russian Federation, Moscow

S. A. Lebedeva

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: galina.novichkova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-1719-1726
Russian Federation, Moscow

V. A. Bankole

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: galina.novichkova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0001-9533-6583
Russian Federation, Moscow

D. D. Baydildina

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: galina.novichkova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0001-7130-8596
Russian Federation, Moscow

L. A. Khachatryan

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: galina.novichkova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0001-7265-0414
Russian Federation, Moscow

L. N. Shelikhova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: galina.novichkova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0003-0520-5630
Russian Federation, Moscow

E. A. Zerkalenkova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: galina.novichkova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0001-9634-5828
Russian Federation, Moscow

M. V. Gaskova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: galina.novichkova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-3277-9018
Russian Federation, Moscow

A. N. Kazakova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: galina.novichkova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-1085-4646
Russian Federation, Moscow

A. M. Popov

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: galina.novichkova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-0889-6986
Russian Federation, Moscow

E. V. Mikhailova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: galina.novichkova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-3450-0498
Russian Federation, Moscow

S. A. Kashpor

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: galina.novichkova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-5220-7412
Russian Federation, Moscow

S. A. Plyasunova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: galina.novichkova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-4503-0735
Russian Federation, Moscow

M. E. Dubrovina

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: galina.novichkova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0001-8228-4876
Russian Federation, Moscow

K. A. Voronin

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: galina.novichkova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0001-7578-9657
Russian Federation, Moscow

A. V. Protsvetkina

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: galina.novichkova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0001-8562-8945
Russian Federation, Moscow

G. A. Tsaur

Regional Children's Clinical Hospital, Ekaterinburg; Ural State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: galina.novichkova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-9881-6221
Russian Federation, Ekaterinburg; Ekaterinburg

L. G. Fechina

Regional Children's Clinical Hospital, Ekaterinburg; Ural State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: galina.novichkova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-1885-3912
Russian Federation, Ekaterinburg; Ekaterinburg

M. M. Antoshin

Russian Children's Clinical Hospital of the N.I. Pirogov Russian National Research Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: galina.novichkova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-6129-2647
Russian Federation, Moscow

E. G. Boychenko

Children's City Multidisciplinary Clinical Specialized Center of High Medical Technologies

Email: galina.novichkova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-2731-4531
Russian Federation, St. Petersburg

E. V. Inyushkina

Moscow Regional Oncology Center

Email: galina.novichkova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-3888-9656
Russian Federation, Balashikha

K. S. Aslanyan

Centre of Pediatric Oncology and Hematology of Regional Children’s Clinical Hospital

Email: galina.novichkova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-3635-8579
Russian Federation, Rostov-on-Don

A. P. Shapochnik

Regional Children's Clinical Hospital, Orenburg

Email: galina.novichkova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0001-5196-5273
Russian Federation, Orenburg

E. V. Yakupova

Republican Children's Clinical Hospital, Ufa

Email: galina.novichkova@dgoi.ru
ORCID iD: 0009-0000-8940-2177
Russian Federation, Ufa

M. A. Maschan

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: galina.novichkova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0003-1735-0093
Russian Federation, Moscow

A. A. Maschan

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: galina.novichkova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-0016-6698
Russian Federation, Moscow

References

Arber D.A., Orazi A., Hasserjian R.P., Borowitz M.J., Calvo K.R., Kvasnicka H.-M. et al. International Consensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias: integrating morphologic, clinical, and genomic data. Blood 2022;140(11):1200–28.
Papaemmanuil E., Gerstung M., Bullinger L., Gaidzik V.I., Paschka P., Roberts N.D. et al. Genomic classification and prognosis in acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2016;374(23):2209–21.
Abrahamsson J., Forestier E., Heldrup J., Jahnukainen K., Jónsson O.G., Lausen B. et al. Response-guided induction therapy in pediatric acute myeloid leukemia with excellent remission rate. J Clin Oncol 2011;29(3):310–5.
Rasche M., Zimmermann M., Borschel L., Bourquin J.-P., Dworzak M., Klingebiel T. et al. Successes and challenges in the treatment of pediatric acute myeloid leukemia: a retrospective analysis of the AML-BFM trials from 1987 to 2012. Leukemia 2018;32(10):2167–77.
Inaba H., Coustan-Smith E., Cao X., Pounds S.B., Shurtleff S.A., Wang K.Y., et al. Comparative analysis of different approaches to measure treatment response in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2012;30(29):3625–32.
Brodersen L.E., Gerbing R.B., Pardo M.L., Alonzo T.A., Paine D., Fritschle W. et al. Morphologic remission status is limited compared to ΔN flow cytometry: a Children’s Oncology Group AAML0531 report. Blood Adv 2020;4(20): 5050–61.
Rettinger E., Heckl D., Gibson B., Sauer M., Turkiewicz D., Kleinschmidt K. et al.; Pediatric Diseases Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. The hallmarks of hematopoietic stem cell transplantation for pediatric acute myeloid leukemia. Leukemia 2025;39(10):2313–28. doi: 10.1038/s41375-025-02685-5
Huang B.J., Meyer L.K., Alonzo T.A., Wang Y.C., Lamble A.J., Ries R.E. et al. Hematopoietic stem cell transplantation outcomes for high-risk AML: a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 2025;43(17):1961–71. doi: 10.1200/JCO-24-01841. Erratum in: J Clin Oncol 2025;43(24):2757. doi: 10.1200/JCO-25-01516
Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Мовчан Л.В., Дёмина И.А., Михайлова Е.В., Семченкова А.А. и др. Диагностическое иммунофенотипирование острых лейкозов. Рекомендации российско-белорусской кооперативной группы по диагностике острых лейкозов у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2023;22(1):165–77. doi: 10.24287/1726-1708-2023-22-1-165-177 [Popov A.М., Verzhbitskaya T.Yu., Movchan L.V., Demina I.A., Mikhailova E.V., Semchenkova A.A. et al. Flow cytometry in acute leukemia diagnostics. Guidelines of Russian-Belarusian multicenter group for pediatric leukemia studies. Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology 2023;22(1):165–77. (In Russ.)].
Buldini B., Maurer-Granofszky M., Varotto E., Dworzak M.N. Flow-Cytometric monitoring of minimal residual disease in pediatric patients with acute myeloid leukemia: recent advances and future strategies. Front Pediatr 2019;7:412.
Калинина И.И., Венёв Д.А., Садовская М.Н., Старичкова Ю.В., Воронин К.А., Ольшанская Ю.В. и др. Результаты регистрационного исследования острого миелоидного лейкоза у детей в России. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2025;24(1):26–38. doi: 10.24287/1726-1708-2025-24-1-26-38 [Kalinina I.I., Venyov D.A., Sadovskaya M.N., Starichkova Yu.V., Voronin K.A., Olshanskaya Yu.V. The results of a registry study on acute myeloid leukemia in Russian children. Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology2025;24(1):26–38. (In Russ.)].
Калинина И.И., Венёв Д.А., Ольшанская Ю.В., Садовская М.Н., Горонкова О.В., Салимова Т.Ю. и др. Результаты терапии детей с острым миелоидным лейкозом, получивших терапию по протоколу ОМЛ-ММ-2006. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2022;21(1):20–35. doi: 10.24287/1726-1708-2022-21-1-20-35 [Kalinina I.I., Venyov D.A., Olshanskaya Yu.V., Sadovskaya M.N., Goronkova O.V., Salimova T.Yu. et al. The outcomes of children with acute myeloid leukemia treated in accordance with the AML-MM-2006 protocol. Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology 2022;21(1):20–35. (In Russ.)].
Попа А.В., Тиганова О.А., Сокова О.И., Субботина Н.Н., Ольшанская Ю.В., Курдюков Б.В. и др. Значение эпигенетической терапии в лечении детей, больных острым миелоидным лейкозом. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2025;24(1):39–49. doi: 10.24287/1726-1708-2025-24-1-39-49 [Popa A.V., Tiganova O.A., Sokova O.I., Subbotina N.N., Olshanskaya Yu.V., Kurdyukov B.V. et al. The role of epigenetic therapy in the treatment of childhood acute myeloid leukemia. Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology 2025;24(1):39–49. (In Russ.)].
Васильева М.С., Калинина И.И., Венёв Д.А., Лебедева С.А., Банколе В.А., Абашидзе З.А. и др. Предварительные результаты терапии пациентов группы промежуточного риска по протоколу ОМЛ-MRD-2018. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2025;24(1):14–25. doi: 10.24287/1726-1708-2025-24-1-14-25 [Vasilyeva M.S., Kalinina I.I., Venyov D.A., Lebedeva S.A., Bankole V.A., Abashidze Z.A. et al. Preliminary results of treatment of intermediate-risk patients according to the AML-MRD-2018 protocol. Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology 2025;24(1):14–25. (In Russ.)].
Van Weelderen R.E., Klein K., Harrison C.J., Jiang Y., Abrahamsson J., Arad-Cohen N. et al. Measurable residual disease and fusion partner independently predict survival and relapse risk in childhood KMT2A-rearranged acute myeloid leukemia: a study by the International Berlin–Frankfurt–Münster Study Group. J Clin Oncol 2023;41(16):2963–74.
Czepulkowski B., Bhatt B., Rooney D. Malignancy and acquired abnormalities. 2nd. Vol. 2. Oxford University Press; New York, NY: 1992. Analysis of Chromosomes from Bone marrow and Leukaemic Blood. In: Human cytogenetics. A practical approach; pp. 1–25.
ISCN 2020: an international system for human cytogenomic nomenclature (2020) – NLM Catalog – NCBI [Electronic resource]. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nlmcatalog/101771277 (accessed: 06.02.2026).
Beillard E., Pallisgaard N., van der Velden V.H.J., Bi W., Dee R., van der Schoot E. et al. Evaluation of candidate control genes for diagnosis and residual disease detection in leukemic patients using “real-time” quantitative reverse-transcriptase polymerase chain reaction (RQ-PCR) – a Europe against cancer program. Leukemia 2003;17(12):2474–86.
Jansen M.W.J.C., van der Velden V.H.J., van Dongen J.J.M. Efficient and easy detection of MLL-AF4, MLL-AF9 and MLL-ENL fusion gene transcripts by multiplex real-time quantitative RT-PCR in TaqMan and LightCycler. Leukemia 2005;19(11):2016–8.
Zerkalenkova E., Lebedeva S., Kazakova A., Tsaur G., Starichkova Y., Timofeeva N. et al. Acute myeloid leukemia with t(10;11)(p11–12;q23.3): Results of Russian Pediatric AML registration study. Int J Lab Hematol 2019;41(2):287–292.
Burmeister T, Meyer C, Gröger D, Hofmann J, Marschalek R. Evidence-based RT-PCR methods for the detection of the 8 most common MLL aberrations in acute leukemias. Leuk Res 2015;39(2):242–7. doi: 10.1016/j.leukres.2014.11.017. Erratum in: Leuk Res 2015;39(8):925.
Richards S., Aziz N., Bale S., Bick D., Das S., Gastier-Foster J. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med 2015;17(5):405–24.
Khoury J.D., Solary E., Abla O., Akkari Y., Alaggio R., Apperley J.F. et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leukemia 2022;36(7):1703–19.
Umeda M., Ma J., Westover T., Ni Y., Song G., Maciaszek J.L. et al. A new genomic framework to categorize pediatric acute myeloid leukemia. Nat Genet 2024;56(2):281–93.
Bolouri H., Farrar J.E., Triche T., Ries R.E., Lim E.L., Alonzo T.A. et al. The molecular landscape of pediatric acute myeloid leukemia reveals recurrent structural alterations and age-specific mutational interactions. Nat Med 2018;24(1):103–12.
Cheng C.-K., Yung Y.-L., Chan H.-Y., Leung K.-T., Chan K.Y.Y., Leung A.W.K. et al. Deep genomic characterization highlights complexities and prognostic markers of pediatric acute myeloid leukemia. Commun Biol 2023;6(1):356.
Zerkalenkova E., Lebedeva S., Borkovskaia A., Soldatkina O., Plekhanova O., Tsaur G. et al. BTK, NUTM2A, and PRPF19 are novel KMT2A partner genes in childhood acute leukemia. Biomedicines 2021;9(8):924.
Итов А.Б., Ольшанская Ю.В., Калинина И.И., Зеркаленкова Е.А., Гаськова М.В., Казакова А.Н. и др. Прогностическое значение внутренних тандемных дупликаций в гене FLT3 в различных цитогенетических и молекулярно-генетических подгруппах острого миелоидного лейкоза у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2025;24(1):66–77. doi: 10.24287/1726-1708-2025-24-1-66-77 [Itov A.B., Olshanskaya Yu.V., Kalinina I.I., Zerkalenkova E.A., Gaskova M.V., Kazakova A.N. The prognostic value of FLT3-ITD in different cytogenetic and molecular genetic subgroups of pediatric acute myeloid leukemia. Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology 2025;24(1):66–77. (In Russ.)].
Cooper T.M., Alonzo T.A., Tasian S.K., Kutny M.A., Hitzler J., Pollard J.A. et al. Children’s Oncology Group’s 2023 blueprint for research: Myeloid neoplasms. Pediatr Blood Cancer 2023;70(S6):e30584.
Rubnitz J.E., Inaba H., Dahl G., Ribeiro R.C., Bowman W.P., Taub J. et al. Minimal residual disease-directed therapy for childhood acute myeloid leukaemia: results of the AML02 multicentre trial. Lancet Oncol 2010;11(6):543–52.
Pession A., Masetti R., Rizzari C., Putti M.C., Casale F., Fagioli F. et al. Results of the AIEOP AML 2002/01 multicenter prospective trial for the treatment of children with acute myeloid leukemia. Blood 2013;122(2):170–8.
De Moerloose B., Reedijk A., de Bock G.H., Lammens T., de Haas V., Denys B. et al. Response-guided chemotherapy for pediatric acute myeloid leukemia without hematopoietic stem cell transplantation in first complete remission: results from protocol DB AML-01. Pediatr Blood Cancer 2019;66(5):e27605.
Hasegawa D., Tawa A., Tomizawa D., Watanabe T., Saito A.M., Kudo K. et al. Attempts to optimize postinduction treatment in childhood acute myeloid leukemia without core-binding factors: a report from the Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group (JPLSG). Pediatr Blood Cancer 2020;67(12):e28692.
Tomizawa D., Tanaka S., Hasegawa D., Iwamoto S., Hiramatsu H., Kiyokawa N. et al. Evaluation of high-dose cytarabine in induction therapy for children with de novo acute myeloid leukemia: a study protocol of the Japan Children’s Cancer Group Multi-Center Seamless Phase II–III Randomized Trial (JPLSG AML-12). Jpn J Clin Oncol 2018;48(6):587–93.

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

2. Figure 1. The distribution of acute myeloid leukemia (AML) morphological subtypes (classified according to the FAB system) among the included patients (n = 609). ABL – acute bilineage leukemia

Download (227KB)

Indexing metadata

3. Figure 2. The AML-MRD-2018 protocol design. CR1 – first complete remission; MRD – minimal residual disease; HSCT – hematopoietic stem cell transplantation

Download (177KB)

Indexing metadata

4. Figure 3. The results of molecular genetic testing performed for patients treated according to the AML-MRD-2018 protocol between 2018–2024 (n = 631). This diagram shows the distribution of abnormalities by cytogenetic subgroups; the tables present typical fusion genes and aneuploidies (grey background) as well as the most frequently mutated genes (white background). KMT2Ar – KMT2A gene rearrangements; t(8;21) – t(8;21)(q22;q22)/RUNX1::RUNX1T1; other – non-recurrent chromosomal aberrations and aneuploidies. NK – normal karyotype; inv16 – inv16/t(16;16)/CBFb::MYH11; rare – rare recurrent translocations; NUP98r – NUP98 gene rearrangements; HOXr – rearrangements in the HOX gene cluster; ETV6r – ETV6 gene rearrangements

Download (255KB)

Indexing metadata

5. Figure 4. CONSORT diagram showing the flow of AML patients of different risk groups, who received treatment according to the AML-MRD-2018 protocol

Download (359KB)

Indexing metadata

6. Figure 5. Overall survival (OS; A) and event-free survival (EFS; Б) of the patients after allogeneic HSCT who received treatment according to the AML-MRD-2018. CI – confidence interval

Download (118KB)

Indexing metadata

7. Figure 6. Cumulative risk of relapse (CRR) in the intermediate- and high-risk groups according to MRD levels at timepoint 1. A – all the patients (n = 405) divided into groups based on ten-fold differences in MRD levels; Б – all the patients divided into MRD-positive (MRD < 0.01%) and MRD-negative (MRD ≥ 0.01%); В – intermediate-risk group patients (n = 232) divided into MRD-positive (MRD < 0.01%) and MRD-negative (MRD ≥ 0.01%); Г – high-risk group patients (n = 173) divided into MRD-positive (MRD < 0.01%) and MRD-negative (MRD ≥ 0.01%)

Download (257KB)

Indexing metadata

8. Figure 7. CRR in the intermediate- and high-risk groups according to MRD levels at time point 2. A – all the patients (n = 362) divided into groups based on ten-fold differences in MRD levels; Б – all the patients divided into MRD-positive (MRD < 0.01%) and MRD-negative (MRD ≥ 0.01%); В – intermediate-risk group patients (n = 210) divided into MRD-positive (MRD < 0.01%) and MRD-negative (MRD ≥ 0.01%); Г – high-risk group patients (n = 152) divided into MRD-positive (MRD < 0.01%) and MRD-negative (MRD ≥ 0.01%)

Download (526KB)

Indexing metadata

9. Figure 8. OS and EFS of the patients included in the AML-MRD-2018 treatment protocol

Download (194KB)

Indexing metadata

10. Figure 9. CRR of the patients included in the AML-MRD-2018 treatment protocol

Download (122KB)

Indexing metadata

11. Figure 10. OS (A) and EFS (Б) of the AML patients of different risk groups: green – standard risk; blue – intermediate risk; red – high risk

Download (172KB)

Indexing metadata

12. Figure 11. CRR in different risk groups: green – standard risk; blue – intermediate risk; red – high risk

Download (107KB)

Indexing metadata

13. Figure 12. Mortality by age and risk groups (n = 166)

Download (164KB)

Indexing metadata

Username
Password
Remember me

Forgot password?	Register

Username
Password
Remember me

Forgot password?	Register