Somatic oncogenic events in Shwachman–Diamond syndrome: molecular genetic characterization and clinical significance

N. S. Malyasova; Малясова Н. С.; A. V. Pavlova; Павлова А. В.; A. N. Kazakova; Казакова А. Н.; E. A. Deordieva; Деордиева Е. А.; Y. A. Rodina; Родина Ю. А.; A. Y. Shcherbina; Щербина А. Ю.; N. S. Smetanina; Сметанина Н. С.; E. V. Raykina; Райкина Е. В.

doi:10.24287/j.1096

Somatic oncogenic events in Shwachman–Diamond syndrome: molecular genetic characterization and clinical significance

Authors: Malyasova N.S.¹, Pavlova A.V.¹, Kazakova A.N.¹, Deordieva E.A.¹, Rodina Y.A.¹, Shcherbina A.Y.¹, Smetanina N.S.¹, Raykina E.V.¹
Affiliations:
1. The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Issue: Vol 25, No 1 (2026)
Pages: 68-73
Section: ORIGINAL ARTICLES
Submitted: 16.02.2026
Accepted: 19.02.2026
Published: 14.04.2026
URL: https://hemoncim.com/jour/article/view/1096
DOI: https://doi.org/10.24287/j.1096
ID: 1096

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Introduction. Shwachman–Diamond syndrome (SDS) is a hereditary bone marrow failure syndrome associated with an increased risk of myeloid neoplasms. Somatic genetic events play a significant role in the pathogenesis of malignant transformation in SDS; however, their clinical significance remains understudied.

Aim. To study the spectrum of somatic genetic and cytogenetic changes in patients with SDS and their potential association with myeloid transformation.

Materials and methods. The study included 41 patients with SDS. High-throughput sequencing using the “Clonality of Hematopoiesis” targeted gene panel and cytogenetic testing by fluorescence in situ hybridization were performed. The frequency, type, and variant allele frequency (VAF) of the somatic variants were analyzed.

Results. Somatic transforming events were detected in 21.9% of the patients. Most commonly found were variants in the TP53 gene, mainly with low VAF and no signs of malignant transformation. Myeloid neoplasms developed in the presence of high-VAF mutations or alternative oncogenic events.

Conclusion. The obtained data demonstrate the heterogeneity of myeloid transformation pathways in SDS and highlight the need for comprehensive molecular genetic testing in the clinical monitoring of affected patients.

Keywords

Shwachman–Diamond syndrome, somatic mutations, clonal hematopoiesis, TP53, myeloid neoplasms

Full Text

Синдром Швахмана–Даймонда (СШД) – это аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся недостаточностью костного мозга, экзокринной дисфункцией поджелудочной железы и предрасположенностью к миелодиспластическому синдрому (МДС) и острому миелоидному лейкозу (ОМЛ) в раннем возрасте [1].

СШД вызван в первую очередь биаллельными мутациями в гене SBDS. Мутации в гене SBDS выявляются в гомозиготном либо компаунд-гетерозиготном состоянии и чаще всего представлены комбинацией гетерозиготного нулевого аллеля (вариант нонсенс c.183_184delinsCT, p.К62*) и гетерозиготного гипоморфного аллеля (мутация донорного сайта сплайсинга c.258+2T>C). В случае биаллельных мутаций, приводящих к дефициту белка SBDS, нарушается процесс созревания рибосом, что ведет к трансляционной неэффективности и активации белка p53 (рисунок 1) [2]. Повышенный трансляционный стресс приводит к тканеспецифическому истощению стволовых клеток через старение или апоптоз, которое может быть устранено путем инактивации гена TP53 [3].

Рисунок 1. Пути клональной эволюции при СШД (адаптировано из Reilly и соавт., 2023 [4])

Figure 1. Pathways of clonal evolution in Shwachman–Diamond syndrome (SDS) (adapted from Reilly et al., 2023 [4])

MDS – myelodysplastic syndrome; AML – acute myeloid leukemia

В ряде клинических наблюдений различные клональные цитогенетические аномалии, включая делецию длинного плеча хромосомы 20 – del(20q), хромосомы 5 – del(5q), хромосомы 7 – del(7q), изохромосому 7q, моносомию хромосомы 7 и трисомию хромосомы 8, идентифицировались за несколько лет до клинической манифестации МДС или ОМЛ у пациентов с СШД [5]. Важно отметить, что прогностическое значение этих находок неоднозначно: в то время как клоны с изохромосомой 7q или интерстициальной del(20q) не ассоциированы с повышенным риском трансформации, обнаружение моносомии хромосомы 7 (–7) или del(7q), напротив, служит тревожным признаком, указывающим на высокую вероятность прогрессирования в миелоидное новообразование [6, 7].

Соматические мутации в гене TP53

Белок p53 является ключевым опухолевым супрессором, расположенным в локусе 17p.13.1, с плейотропными ролями, включающими регуляцию клеточного цикла, апоптоз, повреждение ДНК [8–10]. При наличии повреждения ДНК опухолевый супрессор p53 играет ключевую роль в принятии решения о выживании или гибели клетки. Активированный p53 индуцирует либо остановку клеточного цикла, либо апоптоз, в основном путем активации различных генов-мишеней. Ранние исследования показали, что экспрессия p53 повышена в костном мозге пациентов с СШД по сравнению с пациентами с другими формами костномозговой недостаточности [11].

Впоследствии соматические события в гене TP53 были обнаружены в костном мозге пациентов с СШД, не имеющих каких-либо миелоидных злокачественных новообразований, это указывает на то, что дефицит белка SBDS является сильным селективным фактором, способствующим селекции клонов гемопоэтических стволовых клеток с приобретенными мутациями в гене TP53 [12]. Более того, значительное накопление соматических вариантов в гене TP53 у пациентов с СШД, осложнившимся МДС, предполагает, что соматические мутации TP53 являются ранними инициирующими событиями, предшествующими развитию миелоидного злокачественного новообразования [13].

Эта гипотеза была подтверждена с помощью анализа серии образцов, полученных от пациентов с СШД из североамериканского регистра [14]. Полноэкзомное секвенирование миелоидных злокачественных новообразований с соматическими заменами в гене TP53 показало, что во всех случаях имели место инактивирующие варианты. Было выделено 3 типа инактивирующих событий: делеция одного аллеля TP53, потеря гетерозиготности без изменения числа копий (copy neutral loss of heterozygosity) локуса 17p, а также приобретение второго соматического события в гене TP53 на другом аллеле [4]. Среди пациентов с СШД без миелоидных злокачественных новообразований соматические варианты в гене TP53 были выявлены в 45% случаев с использованием методов секвенирования нового поколения (next generation sequencing, NGS) [15].

Миссенс-замены в гене TP53 сгруппированы в ДНК-связывающем домене, тогда как варианты, приводящие к укорочению белка, наблюдались на протяжении всего гена. Отчетливые последствия соматических событий в генах TP53 и EIF6 подтверждают модель параллельных путей соматической клональной эволюции при СШД, которые либо устраняют рибосомальный дефект посредством соматической компенсации (инактивация EIF6), либо нарушают клеточные контрольные точки, что приводит к повышению лейкемогенного потенциала (инактивация TP53) [14].

Важно отметить, что клоны, несущие мутацию в гене TP53, могут сохраняться на низком уровне в течение многих лет без прогрессирования в злокачественную опухоль, это указывает на то, что само по себе возникновение единичных вариантов в данном гене недостаточно для злокачественной трансформации [14].

Пациенты с СШД, у которых развился МДС или ОМЛ, демонстрируют низкую выживаемость [14]. Поэтому основными целями клинического наблюдения за пациентами с СШД являются раннее выявление начинающейся лейкозной трансформации и начало упреждающего лечения с помощью аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток [13]. Текущий подход к наблюдению за пациентами с СШД включает мониторинг периферической крови, серийные исследования костного мозга, а также данные, полученные в результате NGS [14].

Основываясь на известном лейкемогенном потенциале вариантов в гене TP53, рекомендовано использовать метод NGS в качестве рутинного молекулярно-генетического теста у пациентов с СШД. При выявлении подозрительных находок в ходе молекулярно-генетического анализа последующие исследования костного мозга могут быть полезны для определения характера выявленных изменений (временные, постоянные или прогрессирующие) [14].

Цель данного исследования – определение спектра и частоты встречаемости соматических трансформирующих мутаций у пациентов с СШД и оценка их связи с развитием и клиническими особенностями миелоидных новообразований.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на базе ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России. В исследование был включен 41 пациент (20 мальчиков и 21 девочка) с СШД в возрасте от 1 года до 17 лет (средний возраст – 8 лет). Среди них 24 пациента обследованы первично, 17 – в рамках повторных исследований.

В работе использованы данные высокопроизводительного секвенирования с помощью таргетной панели генов «Клональность гемопоэза». Для молекулярно-генетического анализа применяли образцы ДНК, выделенной из костного мозга или цельной периферической крови пациентов.

Экстракцию ДНК осуществляли с использованием автоматизированной станции QIAsymphony SP (QIAGEN, Германия) и набора реагентов QIAsymphony® DNA Mini Kit (QIAGEN, Германия). Подготовку библиотек для секвенирования проводили из предварительно фрагментированной и очищенной ДНК с применением системы модулей Prep&Seq™ U-target и панели праймеров Prep&Seq™ U-panel CHv3 (Parseq Lab, Россия). NGS выполняли на платформе MiSeq (Illumina, США).

Оценку клинической значимости выявленных генетических вариантов осуществляли путем сопоставления данных с информацией, представленной в общедоступных и специализированных базах данных (VarSome, Franklin by Genoox, COSMIC, OncoKB, My Cancer Genome, cBioPortal, ICGC, OMIM, HGMD), а также на основании анализа опубликованных литературных источников (PubMed).

В итоговый анализ включали варианты, потенциально ассоциированные с клиническим фенотипом пациентов, а также соматические варианты с высокой, потенциальной или неопределенной клинической значимостью при значении частоты встречаемости вариантных аллелей (variant allele frequency, VAF) более 5% и глубине покрытия более 100×. Соматический статус вариантов определяли с учетом аллельной нагрузки и динамики показателя VAF при повторных исследованиях. При наличии соответствующего материала дополнительно проводили анализ ДНК буккального эпителия.

Выявление цитогенетических аберраций у пациентов осуществляли методом флуоресцентной гибридизации in situ (fluorescence in situ hybridization).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В общей сложности было проанализировано 58 образцов биологического материала, включая 57 образцов костного мозга и 1 образец периферической крови. У 15 первичных и 5 повторных пациентов соматические генетические варианты выявлены не были.

Соматические генетические события с онкогенным потенциалом были выявлены у 9 пациентов, что составило 21,9% всей исследуемой когорты. Спектр обнаруженных изменений включал соматические варианты в генах TP53 и IDH1, а также клональные цитогенетические аномалии (рисунок 2).

Рисунок 2. Спектр выявленных соматических событий с высоким онкогенным потенциалом

Figure 2. The spectrum of the identified somatic events with high oncogenic potential

У 6 пациентов соматические варианты были выявлены исключительно в гене TP53. Большинство обнаруженных изменений представляли собой миссенс-замены, локализованные в ДНК-связывающем домене белка TP53, и характеризовались низким значением VAF (преимущественно менее 10%). У пациентов, имевших низкий уровень VAF соматических вариантов в гене TP53 и не демонстрировавших дополнительных соматических генетических или цитогенетических нарушений, в период наблюдения не было зафиксировано развития МДС или ОМЛ.

В то же время у одного пациента (Р36) выявлена мутация TP53 с высоким значением VAF (58%) в сочетании с неблагоприятным цитогенетическим событием – наличием клона, включающего del(5q), моносомию хромосомы 7 (–7) и делецию 3ʼ-концевого участка гена ETV6 (рисунок 3). У данного пациента было зарегистрировано развитие ОМЛ.

Рисунок 3. Пациенты с соматическими вариантами в гене TP53

Figure 3. The patients with somatic variants in the TP53 gene

У 3 пациентов были обнаружены соматические генетические изменения, затрагивающие несколько генов. В 2 случаях выявлены сочетания вариантов в генах TP53 и EIF6 либо TP53 и SBDS. У 1 пациента были обнаружены соматический вариант в гене IDH1 с высоким значением VAF, а также дополнительный соматический вариант неясного клинического значения в гене ATM (рисунок 4).

Рисунок 4. Пациенты с сочетанными соматическими вариантами

Figure 4. The patients with concomitant somatic variants

Прогрессирование заболевания до МДС зарегистрировано только у пациента с вариантом с высокой терапевтической и диагностической значимостью в гене IDH1. У остальных пациентов выявленные варианты в гене TP53 имели невысокое значение VAF, а варианты в генах EIF6 и SBDS носили компенсирующий и вероятно нейтральный характер соответственно, признаков трансформации в МДС или ОМЛ выявлено не было.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Полученные результаты демонстрируют, что соматические трансформирующие генетические события при СШД выявляются у ограниченной части пациентов и характеризуются гетерогенностью как по спектру вовлеченных генов, так и по клиническим последствиям.

В настоящем исследовании наиболее часто выявляемыми трансформирующими событиями являлись соматические варианты с высокой аллельной нагрузкой в гене TP53 в сочетании с комплексным кариотипом. Известно, что экспрессия TP53 повышена в костном мозге пациентов с СШД по сравнению с другими формами костномозговой недостаточности, что отражает хронический рибосомный стресс и активацию путей клеточного ответа на повреждение [11].

При этом результаты исследования подтверждают, что наличие соматических вариантов в гене TP53 само по себе не является достаточным предиктором злокачественной трансформации.

У большинства пациентов выявленные мутации характеризовались низкой аллельной фракцией и длительно персистировали без клинических признаков МДС или ОМЛ. Это согласуется с литературными данными, согласно которым единичные соматические мутации TP53 могут сохраняться в гемопоэтических клонах длительное время без немедленной онкогенной реализации [4].

В отличие от пациентов с изолированными низкоаллельными вариантами TP53 развитие ОМЛ у пациента P36 сопровождалось комбинацией мутации в гене TP53 с высокой аллельной нагрузкой и наличием цитогенетически определяемого клона, включающего моносомию хромосомы 7, del(5q) и делецию 3’ конца гена ETV6. Данный факт подчеркивает, что трансформация при СШД является результатом накопления нескольких генетических нарушений, а не следствием одиночного события.

Особый интерес представляет случай пациента, у которого МДС был диагностирован при отсутствии соматических мутаций в TP53. Выявленный у него вариант в гене IDH1 относится к хорошо охарактеризованным онкогенным заменам, зарегистрированным при МДС и ОМЛ и локализованным в «горячей точке» мутагенеза.

Наличие данной мутации с высокой аллельной нагрузкой, а также характерные клинические и морфологические признаки прогрессии заболевания подтверждают возможность альтернативных путей злокачественной трансформации при СШД, не связанных с инактивацией TP53.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, результаты исследования подчеркивают необходимость комплексной интерпретации молекулярно-генетических данных у пациентов с СШД. Изолированные соматические варианты TP53 с низкой аллельной нагрузкой не должны рассматриваться как абсолютный признак неблагоприятного прогноза, тогда как сочетание высокоаллельных мутаций с неблагоприятными цитогенетическими аномалиями или наличие онкогенных драйверных мутаций, таких как IDH1, требует повышенной онкогематологической настороженности и может иметь потенциальное терапевтическое значение.

В целом полученные данные отражают гетерогенность путей клональной эволюции и миелоидной трансформации при СШД и указывают на ограниченность использования отдельных молекулярных маркеров вне клинического и цитогенетического контекстов. Динамический молекулярно-генетический мониторинг с учетом клональной нагрузки и структуры соматических изменений представляется важным инструментом для индивидуализации наблюдения и оценки риска прогрессирования заболевания.

ВКЛАД АВТОРОВ

Н.С. Малясова: определение концепции, разработка методологии, анализ и интерпретация полученных данных, написание черновика рукописи;

А.В. Павлова: разработка методологии, анализ и интерпретация полученных данных, пересмотр и редактирование рукописи;

А.Н. Казакова, Е.А. Деордиева, Ю.А. Родина, А.Ю. Щербина: пересмотр и редактирование рукописи;

Н.С. Сметанина: определение концепции, разработка методологии, пересмотр и редактирование рукописи;

Е.В. Райкина: определение концепции, пересмотр и редактирование рукописи.

AUTHOR CONTRIBUTIONS

N.S. Malyasova: conceptualization, methodology, data analysis and interpretation, writing – original draft;

A.V. Pavlova: methodology, data analysis and interpretation, writing – review & editing;

A.N. Kazakova, E.A. Deordieva, Yu.A. Rodina, A.Yu. Shcherbina: writing – review & editing;

N.S. Smetanina: conceptualization, methodology, writing – review & editing;

E.V. Raykina: conceptualization, writing – review & editing.

БЛАГОДАРНОСТЬ

Авторы выражают благодарность фонду «Наука – детям» за поддержку в проведении исследования.

ACKNOWLEDGEMENTS

The authors would like to thank the Science for Children Foundation for the support of the study.

ЭТИЧЕСКАЯ ЭКСПЕРТИЗА

Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России (протокол №6/2013 от 07.06.2013).

ETHICS REVIEW

The study was approved by the Independent Ethics Committee and the Scientific Council of the D. Rogachev NMRCPHOI (protocol No. 6/2013 dated 07.06.2013).

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Не указан.

FUNDING

Not specified.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTEREST

The authors confirm that there is no conflict of interest to declare.

About the authors

N. S. Malyasova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: nataliya.malyasova@dgoi.ru
ORCID iD: 0009-0003-6363-9602

MD in Clinical Laboratory Medicine at the Laboratory of Molecular Biology

Russian Federation, Moscow

References

Myers K.C., Bolyard A.A., Otto B., Wong T.E., Jones A.T., Harris R.E. et al. Variable clinical presentation of Shwachman–Diamond syndrome: update from the North American Shwachman–Diamond Syndrome Registry. J Pediatr 2014;164(4):866–70.
Dror Y., Freedman M.H. Shwachman–Diamond syndrome marrow cells show abnormally increased apoptosis mediated through the Fas pathway. Blood 2001;97(10):3011–6.
Frattini A., Bolamperti S., Valli R., Cipolli M., Pinto R.M., Bergami E. et al. Enhanced p53 levels are involved in the reduced mineralization capacity of osteoblasts derived from Shwachman–Diamond syndrome subjects. Int J Mol Sci 2021;22(24):13331.
Reilly C.R., Shimamura A. Predisposition to myeloid malignancies in Shwachman–Diamond syndrome: biological insights and clinical advances. Blood 2023;141(13):1513–23.
Myers K.C., Furutani E., Weller E., Siegele B., Galvin A., Arsenault V. et al. Clinical features and outcomes of patients with Shwachman–Diamond syndrome and myelodysplastic syndrome or acute myeloid leukaemia: a multicentre, retrospective, cohort study. Lancet Haematol 2020;7(3):e238–46.
Mellink C.H.M., Alders M., van der Lelie H, Hennekam R.H.C., Kuijpers T.W. SBDS mutations and isochromosome 7q in a patient with Shwachman–Diamond syndrome: no predisposition to malignant transformation. Cancer Genet Cytogenet 2004;154(2):144–9.
Inaba T., Honda H., Matsui H. The enigma of monosomy 7. Blood 2018;131(26):2891–8.
Taylor W.R., Stark G.R. Regulation of the G2/M transition by p53. Oncogene 2001;20(15):1803–15.
Wu X., Deng Y. Bax and BH3-domain-only proteins in p53-mediated apoptosis. Front Biosci 2002;7:d151–6.
Pestov D.G., Strezoska Z., Lau L.F. Evidence of p53-dependent cross-talk between ribosome biogenesis and the cell cycle: effects of nucleolar protein Bop1 on G(1)/S transition. Mol Cell Biol 2001;21(13):4246–55.
Elghetany M.T., Alter B.P. p53 protein overexpression in bone marrow biopsies of patients with Shwachman–Diamond syndrome has a prevalence similar to that of patients with refractory anemia. Arch Pathol Lab Med 2002;126(4):452–5.
Shimamura A. Shwachman–Diamond syndrome. Semin Hematol 2006;43(3):178–88.
Lindsley R.C., Saber W., Mar B.G., Redd R., Wang T., Haagenson M.D. et al. Prognostic mutations in myelodysplastic syndrome after stem-cell transplantation. N Engl J Med 2017;376(6):536–47.
Tan S., Kermasson L., Hilcenko C., Kargas V., Traynor D., Boukerrou A.Z. et al. Somatic genetic rescue of a germline ribosome assembly defect. Nat Commun 2021;12(1):5044.
Kennedy A.L., Myers K.C., Bowman J., Gibson C.J., Camarda N.D., Furutani E. et al. Distinct genetic pathways define pre-malignant versus compensatory clonal hematopoiesis in Shwachman–Diamond syndrome. Nat Commun 2021;12(1):1334.

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

2. Figure 1. Pathways of clonal evolution in Shwachman–Diamond syndrome (SDS) (adapted from Reilly et al., 2023 [4]). MDS – myelodysplastic syndrome; AML – acute myeloid leukemia

Download (437KB)

Indexing metadata

3. Figure 2. The spectrum of the identified somatic events with high oncogenic potential

Download (43KB)

Indexing metadata

4. Figure 3. The patients with somatic variants in the TP53 gene

Download (86KB)

Indexing metadata

5. Figure 4. The patients with concomitant somatic variants

Download (240KB)

Indexing metadata

Username
Password
Remember me

Forgot password?	Register

Username
Password
Remember me

Forgot password?	Register