Neurofibromatosis type 1 in a patient with a unique c.1369_1370insGGGTC mutation in the NF1 gene

Full Text

Нейрофиброматоз 1-го типа (НФ1) – аутосомно-доминантный наследственный опухолевый синдром, встречающийся с частотой 1:2000–1:3000 новорожденных. Болезнь обусловлена герминальными мутациями в гене NF1, около половины которых являются спорадическими, т. е. возникшими в половых клетках здоровых родителей. Основные проявления заболевания соответствуют критериям диагностики болезни, при наличии 2 из них и более клинически устанавливается диагноз НФ1 [1] (рисунок 1). У 40–50% пациентов развиваются плексиформные нейрофибромы (ПН) [2]. Кроме того, в 10% случаев НФ1 определяют опухоли головного мозга [3], в 21–49% – сколиоз [2], в 24% – низкий рост [4], в 5% – псевдоартроз [2], в 3,5% – деформацию грудной клетки [5]. Около 50% больных НФ1 испытывают трудности в обучении и когнитивный дефицит разной степени выраженности [6]. Для подтверждения диагноза НФ1 важно обнаружение патогенных вариантов в гене NF1 с помощью секвенирования. Ген NF1 не содержит «горячих точек» мутагенеза и состоит из 57 экзонов. Продукт гена NF1 – белок нейрофибромин, супрессор опухолей, имеющий сложное строение и содержащий несколько функциональных доменов. Ключевой домен – GRD (GAP-related domain), ингибирующий активацию протоонкогенов Ras [7]. В настоящее время в базе данных ClinVar представлено 17 189 различных герминальных вариантов в гене NF1, из которых 5096 – патогенные, 1238 – вероятно патогенные.

Рисунок 1

Диагностические критерии НФ1

Figure 1

Diagnostic criteria for neurofibromatosis type 1 (NF1)

Учитывая быстрый рост ПН и опасность для жизни пациентов вследствие сдавления окружающих тканей и органов, для лечения ПН разработана таргетная терапия ингибиторами митоген-активируемой протеинкиназы (МАПК) (рисунок 2), которые внедрены в клинику. При этом объединенная частота улучшений составила 75,3%, в частности в отношении боли – 77,8%, объединенная частота объективного ответа – 68% [8].

Рисунок 2

Схема таргетной терапии НФ1

Figure 2

NF1 targeted treatment scheme

MAPK – mitogen-activated protein kinase

Клинический случай

Мальчик, 13 лет, спорадический НФ1 (т. е. болезнь обусловлена возникновением мутации de novo в половой клетке одного из родителей, которые здоровы), находится на диспансерном учете у врача-генетика Республиканского медико-генетического центра (Уфа). При осмотре пациента определено множество пигментных пятен на коже цвета «кофе с молоком», ПН правого надплечья, деформация позвоночника и грудной клетки, уплощение стоп. Родители ребенка предъявляют жалобы на плохую успеваемость сына в школе.

Из анамнеза: наследственность не отягощена, множественные пигментные пятна на теле появились с рождения, увеличиваясь в количестве и размерах. В возрасте 2 лет появилась быстро растущая ПН правого надплечья. При дальнейшем развитии ребенка наблюдались когнитивные нарушения, недоразвитие речи, дизартрия, гамартомы радужной оболочки глаза (узелки Лиша), скелетные аномалии в виде плоскостопия, задержки роста, сколиоза и воронкообразной деформации грудной клетки (рисунок 3). По данным проведенных магнитно-резонансных томографий были диагностированы ПН правого шейного сплетения, правого блуждающего нерва, правого звездчатого узла, нейрофибромы корешка Th1 справа, части межреберных нервов, всех нервов обеих верхних конечностей на уровне плеч, множественные мелкие кожные нейрофибромы спины.

Рисунок 3

Общий вид пациента с множественными пигментными пятнами и воронкообразной деформацией грудной клетки

Figure 3

The patient’s general appearance with multiple pigmented spots and funnel chest deformity

Молекулярно-генетическое исследование образца ДНК, выделенного из лейкоцитов крови пациента, позволило идентифицировать пентануклеотидную инсерцию в гене NF1 c.1369_1370insGGGTC (p.H457fs), ранее не описанную в научной литературе и не представленную в базе данных ClinVar. Поскольку при данной мутации вставка из 5 нуклеотидов приводит к сдвигу рамки считывания с последующим образованием стоп-кодона и урезанию белка до расположения всех функциональных доменов, это приводит к полной инактивации нейрофибромина (рисунок 4). В связи с наличием ПН в возрасте 10 лет пациенту была начата таргетная терапия ингибитором МАПК в дозе 50 мг/сут, на фоне которой ПН значительно уменьшилась в размере, что говорит об эффективности метода при НФ1, обусловленном данным уникальным патогенным вариантом в гене NF1.

Рисунок 4

Схема строения белка нейрофибромина с его функциональными доменами, соотношение кодирующих их экзонов в гене NF1. Отмечено расположение выявленной у пациента мутации в гене, приводящей к инактивации белка вследствие образования преждевременного стоп-кодона до кодирования функциональных доменов

Figure 4

A schematic representation of the neurofibromin protein structure showing its functional domains and their encoding exons in the NF1 gene, as well as the position of the patient’s mutation. This mutation leads to protein inactivation by creating a premature stop codon before the functional domains

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Идентифицирован уникальный, ранее не описанный патогенный вариант в гене NF1 (c.1369_1370insGGGTC(p.H457fs)) у пациента 13 лет мужского пола со спорадическим НФ1, что свидетельствует о научной новизне исследования. Особенностями клинических проявлений НФ1 у пациента является тяжелое течение болезни с ранней манифестацией и одновременным наличием нейрофибром спинномозговых корешков и ПН, а также поражением головного мозга (отставание в психомоторном развитии, дизартрия), множественными скелетными аномалиями (плоскостопие, сколиоз, воронкообразная деформация грудной клетки), задержкой роста и развития. Определена эффективность таргетной терапии ПН с помощью ингибитора МАПК, что свидетельствует о возможности рекомендаций данного подхода в лечении у пациентов с уникальными вариантами в гене NF1, вызывающими развитие НФ1 с ПН.

ЭТИЧЕСКАЯ ЭКСПЕРТИЗА

Все процедуры, выполненные с участием людей, соответствуют этическим стандартам институционального и/или национального комитета по исследовательской этике и Хельсинкской декларации 1964 г. и ее последующим изменениям. Работа была одобрена локальным биоэтическим комитетом ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России.

ETHICS REVIEW

All procedures involving human participants were conducted in accordance with ethical standards of institutional and/or national committee on research ethics and the Declaration of Helsinki adopted in 1964 and its subsequent updates. The study was approved by the local bioethics committee of Bashkir State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation.

СОГЛАСИЕ НА ПУБЛИКАЦИЮ

Авторы получили письменное информированное добровольное согласие законных представителей пациента на публикацию персональных данных в научном журнале, включая его электронную версию.

CONSENT FOR PUBLICATION

The authors obtained written informed consent from the patient’s legal representatives to publish personal data in the scientific journal, both in the printed and digital versions.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Данное исследование не имело финансовой поддержки от сторонних организаций.

FUNDING

No funding was received for this study.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTEREST

The authors confirm that there is no conflict of interest to declare.

About the authors

Rustam N. Mustafin

Author for correspondence.
Email: ruji79@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4091-382X

Cand. Sci. (Biol.), Associate Professor at the Department of Medical Genetics and Fundamental Medicine 

References

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

2. Figure 1 Diagnostic criteria for neurofibromatosis type 1 (NF1)

Download (559KB)

Indexing metadata

3. Figure 2 NF1 targeted treatment scheme MAPK – mitogen-activated protein kinase

Download (226KB)

Indexing metadata

4. Figure 3 The patient’s general appearance with multiple pigmented spots and funnel chest deformity

Download (107KB)

Indexing metadata

5. Figure 4 A schematic representation of the neurofibromin protein structure showing its functional domains and their encoding exons in the NF1 gene, as well as the position of the patient’s mutation. This mutation leads to protein inactivation by creating a premature stop codon before the functional domains

Download (175KB)

Indexing metadata