Molecular genetic landscape and current therapeutic approaches to desmoplastic small round cell tumor. Own observations and literature review

Full Text

Десмопластическая мелкокруглоклеточная опухоль (ДМКО) – редкая мезенхимальная злокачественная опухоль с крайне агрессивным течением, встречающаяся преимущественно во взрослой популяции, преобладая у лиц мужского пола. ДМКО наиболее часто представлена множественными узловыми образованиями, берущими свое начало из серозной оболочки брюшной полости, характеризуется быстрым прогрессированием и ранним метастазированием в печень, кости и лимфатические узлы [1].

Лечение ДМКО основывается на мультимодальном подходе, включающем системную полихимиотерапию (ПХТ) в сочетании с методами локального контроля (оперативное вмешательство, лучевая терапия). Однако оптимальная последовательность этих этапов лечения и роль различных вариантов лекарственной терапии, включая таргетную терапию, мультикиназные ингибиторы, блокаторы конкретных молекул, конъюгированные с цитостатиками моноклональные антитела, остаются предметом обсуждения [2].

Несмотря на развитие молекулярного профилирования и мультимодальных подходов к лечению, прогноз при ДМКО остается неблагоприятным: 5-летние показатели общей выживаемости не превышают 15% [1, 2]. При этом более благоприятное течение заболевания встречается у пациентов с локализованной стадией заболевания (пациенты без экстраперитонеальных метастазов), которым возможно выполнение радикальной резекции или циторедукции с удалением более 90% опухолевой массы [3].

Внедрение в клиническую практику методов высокопроизводительного секвенирования (next-generation sequencing) позволяет выявлять потенциально таргетируемые молекулярно-генетические аберрации, включая мутации в генах, кодирующие рецепторы киназ. Вместе с тем в результате исследования молекулярного ландшафта ДМКО помимо патогномоничной перестройки EWSR1::WT1, являющейся драйверными событиям в опухоли, продемонстрирована невысокая частота (до 10%) обнаружения соматических мутаций, функциональная значимость которых в контексте ДМКО в настоящее время недостаточно определена [4, 5], а возможность применения молекулярно-направленной терапии (МНТ) является предметом актуальных исследований.

В рамках данной работы описаны клиническое наблюдение пациента с ДМКО с обнаружением мутации в гене EGFR p.Gly874Arg, при которой отсутствовал ответ на терапию осимертинибом, а также случай обнаружения генетического варианта в гене PIK3CA p.Arg88Gln.

КЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИ

Клинический случай №1

Мальчик, 11 лет, отмечается прогрессирующее увеличение объема живота с присоединением абдоминального болевого синдрома. При проведении визуализации, включающей компьютерную томографию (КТ) и магнитно-резонансную томографию (МРТ) органов брюшной полости (ОБП) и малого таза (ОМТ) с контрастным усилением (КУ) выявлены многоузловое солидное образование забрюшинного пространства размерами 158 × 87 × 182 мм, а также признаки метастатического поражения печени, поджелудочной железы и брюшины (рисунок 1).

 

Рисунок 1

Распространенность заболевания по данным МРТ ОБП и ОМТ с КУ и позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ), с ¹⁸F-фтордезоксиглюкозой

А–В, Д–Ж – КТ и МРТ ОБП и ОМТ. Артериальная фаза сканирования: А–В – инициальные. Красными стрелками указано многоузловое солидное образование забрюшинного пространства, синими – метастатические очаги в печени; Д–Ж – через 3 курса специфической терапии. Красными стрелками указано многоузловое солидное образование забрюшинного пространства с уменьшением размера в динамике на 64%, синими – метастатические очаги в печени с уменьшением размера в динамике наиболее крупного очага на 86%; Г, З – ПЭТ-КТ с ¹⁸F-фтордезоксиглюкозой: Г – инициальная; З – через 3 курса специфической терапии. В динамике отмечены признаки системной прогрессии в виде усиления метаболической активности в ранее выявленных очагах поражения, а также появление новых очагов накопления радиофармпрепарата

Figure 1

Extent of disease according to contrast-enhanced abdominal magnetic resonance imaging and ¹⁸F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography (PET/CT)

А–В, Д–Ж – abdominal CT and MRI. Arterial phase of scanning: А–В – baseline. Red arrows indicate a multinodular solid mass in the retroperitoneal space, blue arrows indicate metastatic lesions in the liver; Д–Ж – after 3 cycles of specific therapy. Arterial phase of scanning. Red arrows indicate a multinodular solid retroperitoneal mass with a 64% reduction in size over time, blue arrows indicate hepatic metastases, with the largest lesion showing an 86% reduction in size over time; Г, З – ¹⁸F-fluorodeoxyglucose PET/CT: Г – baseline; З – after 3 cycles of specific therapy. Follow-up imaging demonstrates signs of systemic progression, including increased metabolic activity in previously identified lesions, as well as the appearance of new foci of radiotracer uptake

 

Пациенту проведены лапароскопия, биопсия образования забрюшинного пространства. По данным гистологического исследования выявлены поля и гнезда из округлых клеток с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением, высокой митотической и апоптотической активностью. Строма с неравномерным распределением коллагена с зонами гиалиноза (рисунок 2). Проведено иммуногистохимическое исследование: клетки опухоли позитивны к антителам Desmin, CD99, INI1, BRG1, также выявлены фокальные позитивные реакции с антителами PCK, NSE (рисунок 2).

 

Рисунок 2

Гистологическое исследование ткани опухоли (ДМКО) у пациента №1

А–В – микроскопически неопластическая ткань представлена полями и гнездами из полигональных клеток с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением, строма с зонами гиалиноза; Г–Е – иммуногистохимический профиль: клетки опухоли позитивны к антителам Desmin (Г), CD99 (Д), отмечена фокальная позитивная реакция к NSE (Е)

Figure 2

Histological examination of tumor tissue (desmoplastic small round cell tumor) in Patient No.1

A–В – microscopically, the neoplastic tissue is represented by fields and nests of polygonal cells with a high nuclear-to-cytoplasmic ratio; the stroma shows areas of hyalinization; Г–Е – immunohistochemical profile: tumor cells are positive for Desmin (Г) and CD99 (Д), with focal positivity for NSE (Е)

 

В целях подтверждения диагноза при проведении секвенирования РНК был выявлен патогномоничный химерный транскрипт EWSR1::WT1 (NM_005243.4, экзон 7::NM_024426.6, экзон 8). Таким образом, верифицирован морфологический диагноз ДМКО.

На этапе дообследования выполнена ПЭТ-КТ, по данным которой выявлены очаги патологического накопления радиофармпрепарата в костях таза и в области шейки бедренной кости (рисунок 1). Метастатический характер костных изменений подтвержден прицельной МРТ с КУ. По КТ органов грудной клетки (ОГК) с КУ данных за очаговое поражение не получено.

С учетом быстрого ухудшения соматического статуса (нарастание одышки, увеличение объема живота) в экстренном порядке инициирована системная ПХТ согласно протоколу CWS-2009 для пациентов с нерабдомиосаркомо-подобными саркомами мягких тканей.

После 3 курсов по схеме I2VAd/I2VA (ифосфамид, винкристин, доксорубицин/дактиномицин) по данным контрольного обследования в объеме КТ ОГК, ОБП, ОМТ с КУ отмечена положительная динамика в виде уменьшения размера новообразования забрюшинного пространства на 64% и наиболее крупного очага в печени – на 86% (рисунок 1). Однако по данным ПЭТ-КТ зафиксированы признаки системной прогрессии: усиление метаболической активности в ранее выявленных очагах поражения, а также появление накопления радиофармпрепарата в шейных, надключичных, средостенных и подвздошных лимфатических узлах, мягкотканных компонентах вдоль костальной плевры и ретрокруральном пространстве (рисунок 1). Таким образом, на основании данных визуализации установлена метастатическая прогрессия заболевания, подтвержденная при гистологическом исследовании одного из появившихся лимфатических узлов шеи.

С учетом распространенности процесса, прогрессии заболевания локальные методы контроля (оперативное вмешательство, лучевая терапия) на данном этапе признаны нецелесообразными. Инициирована терапия второй линии по схеме VIT (винкристин, иринотекан, темозоломид) в комбинации с мультикиназным ингибитором пазопанибом.

В целях поиска потенциальной мишени для таргетной терапии проведено таргетное секвенирование ДНК опухолевой ткани, в результате которого выявлен миссенс-вариант в гене EGFR (NM_005228.5) c.2620G>C, p.Gly874Arg. Несмотря на отсутствие описания данного варианта при опухолевых заболеваниях, в пользу его потенциальной клинической значимости свидетельствовали несколько фактов. Во-первых, миссенс-мутация произошла в экзоне 21, где при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) описаны разнообразные клинически релевантные мутации. Во-вторых, многочисленные in silico предикторы указывали на повреждающее действие мутации на белок. Наконец, мутация носила доказанный соматический характер, что было подтверждено полногеномным секвенированием конституционального материала.

Терапия в составе комбинации режима VIT с пазопанибом обеспечила временную стабилизацию заболевания в течение 5,5 мес. В дальнейшем по данным визуализации была зарегистрирована системная прогрессия заболевания. Несмотря на отсутствие данных в мировой литературе о чувствительности найденного генетического варианта (EGFR c.2620G>C, p.Gly874Arg) к ингибиторам EGFR, в том числе к осимертинибу, была предпринята попытка применения МНТ данным низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы EGFR в качестве «терапии отчаяния». Однако на протяжении 2 нед лечения клинического улучшения и радиологического ответа не отмечено, терапия прекращена в связи с ухудшением соматического статуса пациента и дальнейшей прогрессией заболевания, пациент переведен на паллиативное лечение.

Клинический случай №2

Пациентка, 21 год, госпитализирована с жалобами на абдоминальный болевой синдром. Выполнена диагностическая лапароскопия: выявлены солидные опухолевые образования обоих яичников и канцероматоз брюшины. По результатам гистологического исследования установлен диагноз ДМКО. По данным FISH выявлена перестройка с вовлечением гена EWSR1. По результатам дообследования (КТ ОБП, ОМТ, ОГК; МРТ ОБП, ОМТ; ПЭТ-КТ) признаков экстраперитонеального поражения не обнаружено (рисунок 3). В дальнейшем инициирована ПХТ по схеме VAC/IE (винкристин, доксорубицин, циклофосфамид/этопозид, ифосфамид).

 

Рисунок 3

МРТ-картина распространенности первичной опухоли у пациентки №2

А, Б – МРТ ОМТ. Т2-взвешенное изображение. Красными стрелками указаны патологические образования обоих яичников, синими – кистозное образование левого яичника; В–Д – КТ ОБП и ОМТ. Артериальная фаза сканирования. Синими стрелками указаны очаги канцероматоза брюшины

Figure 3

MRI findings of primary tumor extent in Patient No.2

A, Б – pelvic MRI, T2-weighted images. Red arrows indicate pathological masses in both ovaries, blue arrows indicate a cystic lesion of the left ovary; В–Д – abdominal and pelvic CT. Arterial phase of scanning. Blue arrows indicate foci of peritoneal carcinomatosis

 

После 2 курсов специфической терапии по данным контрольной визуализации отмечено уменьшение объема опухолевых образований обоих яичников. Динамика расценена как частичный ответ.

В рамках локального контроля после 2 курсов ПХТ пациентке выполнено радикальное хирургическое вмешательство в объеме экстирпации матки с придатками, субтотальной перитонэктомии, экстирпации большого сальника, резекции мочеточников с обеих сторон с формированием уретероцистанастомозов и резекции правого купола диафрагмы. В рамках адъюватной терапии проведено еще 3 курса ПХТ по ранее выбранной схеме. От дальнейшего проведения специфической терапии пациентка отказалась, в связи с чем была переведена под динамическое наблюдение.

Через 8 мес после окончания специфической терапии по данным ПЭТ-КТ выявлены признаки прогрессии заболевания в виде появления метаболической активности в лимфатических узлах брыжейки поперечной ободочной кишки, парааортальной области и воротах почки.

В целях поиска потенциальной мишени для проведения таргетной терапии выполнено секвенирование ДНК ткани опухоли, в результате которого у пациентки был выявлен миссенс-вариант в гене PIK3CA (c.263G>A, p.Arg88Gln). В качестве терапии второй линии инициировано лечение по схеме IT (иринотекан, темозоломид), на фоне проведения которой в течение 12 мес отмечается стабилизация заболевания. Несмотря на имеющиеся данные о потенциальной пользе применения ингибиторов PI3K, в частности алпелисиба, при наличии мутации PIK3CA p.Arg88Gln, МНТ не проводилась [6].

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ДМКО является редкой и агрессивной саркомой мягких тканей, встречающейся преимущественно у лиц мужского пола в возрасте 10–30 лет.

В 90% случаев ДМКО возникает из серозных оболочек брюшной полости и таза и обычно носит мультифокальный характер на момент постановки диагноза. В 60% случаев на момент первичной диагностики у пациентов обнаруживаются внебрюшинные метастазы: наиболее часто наблюдается поражение печени (35–50%), лимфатических узлов (грудных, забрюшинных, паховых), легких и костной системы [3, 7].

Морфологически опухоль представлена гнездами мелких круглых клеток, разделенных десмопластической стромой. Строма характеризуется наличием веретеновидных фибробластов, а также миофибробластов, экспрессирующих гладкомышечный актин, что является высокоспецифическим морфологическим признаком ДМКО. Данные клеточные структуры расположены в коллагеновом либо более рыхлом внеклеточном матриксе. Иммунофенотипически опухоль характеризуется экспрессией маркеров нейрональной (CD57, нейронспецифическая енолаза), эпителиальной (цитокератин, эпителиальный мембранный антиген), мезенхимальной (виментин, десмин) дифференцировки, а также экспрессирует WT1 при использовании антител к карбоксильному (С) концу белка [8].

Ключевым молекулярным событием, характерным для ДМКО, является транслокация (11;22)(p13;q12), включающая перестройку транскрипционно-активирующего домена РНК-связывающего белка – гена EWSR1 и гена-супрессора опухоли Вильмса – WT1. Обнаружение данного транскрипта позволяет провести дифференциальную диагностику с другими мелкокруглоклеточными опухолями в сомнительных случаях и подтвердить диагноз. Необходимо отметить, что химерный ген EWSR1::WT1 обладает активностью транскрипционного фактора и активизирует по меньшей мере 35 генов, включая фактор роста тромбоцитов (platelet-derived growth factor), инсулиноподобный фактор роста 1 (insulin-like growth factor 1), эпидермальный фактор роста (epidermal growth factor), что в свою очередь рассматривается как один из механизмов онкогенеза ДМКО [1, 2].

Рекуррентные соматические мутации при ДМКО обнаруживаются относительно редко, чаще всего можно встретить аберрации генов FGFR4 (7%), ARID1A (6%), HRAS (5%), TP53 (3%) и промотора гена TERT (3%) [9, 10]. Также описаны единичные случаи мутации в гене PIK3CA [11].

Основой системной терапии остаются интенсивные режимы ПХТ, адаптированные из протоколов лечения пациентов с саркомой Юинга и основанные на применении алкилирующих препаратов, антрациклинов и винкаалкалоидов. В ретроспективном исследовании CWS (Cooperative Weichteilsarkom Study) режим VAIA (ифосфамид, винкристин, адриамицин, актиномицин D) обеспечил более высокие показатели бессобытийной выживаемости по сравнению с другими режимами ПХТ – CEVAIE (ифосфамид, винкристин, актиномицин D, карбоплатин, эпирубицин, этопозид) и VDC/IE (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин/ифосфамид, этопозид) [12].

В рекомендациях Европейской группы по изучению сарком мягких тканей у детей в качестве возможных схем терапии ДМКО рассматриваются режимы VDC/IE, IVADo (ифосфамид, винкристин, актиномицин D, доксорубицин) и IrIVA (иринотекан, ифосфамид, винкристин, актиномицин D) [13], данные об эффективности которых сложно оценить в связи с немногочисленностью пациентов.

Применение МНТ при ДМКО, патогенез которой обусловлен транслокацией, приводящей к образованию химерного онкогена EWSR1::WT1, резко ограничен, что в первую очередь связано с неферментативной природой химерных регуляторов транскрипции. В связи с этим поиск альтернативных терапевтических мишеней, в частности гиперактивированных сигнальных путей, которые потенциально регулируются химерным геном EWSR1::WT1, является актуальной задачей. Так, в работе Smith и соавт. было показано, что клеточные линии ДМКО характеризуются повышенной активацией генов EGFR, ERBB2, ERK1/2 и AKT, а применение анти-EGFR-моноклонального антитела цетуксимаба продемонстрировало потенциальную противоопухолевую активность in vitro [14]. Также существуют исследования, проведенные на клеточных линиях ДМКО с экспрессией ERBB2/HER2, демонстрирующие эффективность применения HER2-направленных конъюгатов антител, включая трастузумаб дерукстекан и трастузумаб эмтанзин [15]. Эффективность первого препарата была продемонстрирована в работе Slotkin и соавт., по данным которой у 16 пациентов, получивших терапию, были установлены стабилизация заболевания или частичный ответ при минимальной зарегистрированной токсичности (у 50% пациентов удалось достичь уменьшения размеров образования на 30% и более). При этом авторами было подчеркнуто, что частота ответа на терапию трастузумабом дерукстеканом не коррелировала со степенью выраженности экспрессии белка HER2 на поверхности клетки и соответствующей мРНК [16].

Как и при других мягкотканных саркомах, применение мультикиназного ингибитора пазопаниба – препарата, блокирующего VEGFR1-3, PDGFR-α/β, c-KIT и в меньшей степени – FGFR1/3, при ДМКО демонстрирует свою эффективность. Однако данный вид лечения не является обнадеживающим: в ранее опубликованных сериях исследований монотерапии пазопанибом у пациентов с рецидивом ДМКО медиана выживаемости без прогрессии составила 4,5 [17] и 5,6 мес, при этом стабилизация заболевания наблюдалась более чем у половины пациентов [18]. Применение альтернативного мультикиназного ингибитора регорафениба также продемонстрировало свою ограниченную эффективность [19].

Описан случай длительного контроля над заболеванием при применении комбинации пазопаниб + сиролимус [20]. С учетом возможной активации PI3K/AKT/mTOR-сигнального пути предпринимались попытки использования ингибиторов mTOR в различных комбинациях. Также продемонстрирована серия клинических случаев пациентов с рецидивом ДМКО, получавших специфическую терапию в режиме VCT (винорелбин, циклофосфамид и темсиролимус), при которой медиана времени до прогрессирования или рецидива составила 8,5 мес. Однако вклад mTOR-ингибиторов в условиях предлеченности оценить окончательно не представлялось возможным [21].

Необходимо отметить, что в литературе не описан опыт использования персонифицированной терапии при ДМКО на основании молекулярного профилирования опухоли в связи с отсутствием обнаружения патогенных генетических вариантов, поддающихся назначению таргетных препаратов. Однако в нашей работе описано 2 клинических случая пациентов с ДМКО, молекулярно-генетические находки в опухоли которых могут быть рассмотрены как альтернативные опции лечения.

В представленном случае №1 по данным молекулярного профилирования был выявлен соматический вариант EGFR c.2620G>C, p.Gly874Arg, локализованный в 21-м экзоне тирозинкиназного домена. На примере НМРЛ наиболее распространенными и клинически значимыми активирующими мутациями гена EGFR являются делеции в 19-м экзоне и точечная мутация L858R в 21-м экзоне. Для данных вариантов описана высокая эффективность применения EGFR-ингибиторов первого–третьего поколений.

Ингибиторы EGFR подразделяются на 2 основные группы: моноклональные антитела, связывающиеся с внеклеточным доменом, и низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназы, блокирующие внутриклеточный каталитический сайт. Препараты первого поколения (эрлотиниб, гефитиниб) являются обратимыми ингибиторами и неэффективны в отношении вторичных мутаций, в частности EGFR p.Thr790Met, которая выявляется более чем у 50% пациентов с НМРЛ при приобретенной резистентности к EGFR-ингибиторам. Для преодоления данного механизма резистентности были разработаны ингибиторы третьего поколения. Осимертиниб – необратимый селективный ингибитор EGFR, обладающий высокой активностью в отношении активирующих мутаций и вторичной мутации EGFR p.Thr790Met, механизм его действия заключается в образовании ковалентной связи с остатком цистеина-797 в аденозинтрифосфат-связывающем домене EGFR. В результате клинических исследований было продемонстрировано улучшение показателей выживаемости у пациентов с НМРЛ при применении осимертиниба [22–24].

Таким образом, в результате генетического тестирования в клиническом случае №1 нами был выявлен патогенный генетический вариант EGFR p.Gly874Arg, не описанный ранее в мировой литературе, в частности у пациентов с НМРЛ, что не позволяло судить о потенциальной чувствительности к МНТ. Учитывая отсутствие альтернативных терапевтических опций у пациента с рефрактерным течением ДМКО, была предпринята попытка применения осимертиниба. Однако ни клинического, ни радиологического ответа отмечено не было, что свидетельствует о возможной первичной резистентности варианта EGFR p.Gly874Arg к ингибиторам EGFR, либо о доминирующем влиянии химерного гена EWSR1::WT1 и других сигнальных путей на опухолевый рост. Данный клинический случай характеризуется первично-рефрактерным течением заболевания на фоне проведения ПХТ первой линии, однако, чтобы сделать предположение о взаимосвязи молекулярного профиля опухоли и течении заболевания, необходимо дальнейшее изучение молекулярно-генетического профиля ДМКО на примере большего количества наблюдений.

В наблюдении №2 у 21-летней пациентки с ДМКО яичников обнаружен патогенный вариант PIK3CA p.Arg88Gln, при котором отмечено индолентное течение заболевания с периодом стабилизации после циторедуктивной операции и адъювантной ПХТ, а также длительной стабилизацией на фоне терапии второй линии по схеме IT. Однако однозначно высказаться о влиянии мутации в гене PIK3CA на течение заболевания в настоящий момент невозможно, это требует накопления знаний в области генетического профилирования ДМКО.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В данной работе представлены 2 клинических наблюдения пациентов с ДМКО с различными особенностями клинического течения и вторичными мутациями, роль которых остается неясной, что подчеркивает актуальность дальнейшего изучения и сопоставления молекулярного профиля опухоли и клинического течения заболевания.

Отсутствие ответа на осимертиниб при наличии варианта в гене EGFR p.Gly874Arg может быть обусловлен первичным отсутствием чувствительности, а также наличием драйверной перестройки EWSR1::WT1 и пассажирским характером миссенс-мутации.

Тестирование опухоли в отношении экспрессии HER2, согласно литературным данным, выглядит многообещающим с точки зрения применения анти-HER2-терапии трастузумабом дерукстеканом у пациентов с рецидивами ДМКО или первично-рефрактерным течением заболевания.

ВКЛАД АВТОРОВ

М.М. Цветкова: концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, написание текста статьи;

К.Ю. Синиченкова, А.Е. Друй: концепция и дизайн исследования, написание текста статьи;

Р.Х. Абасов, Н.С. Грачев: концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала;

И.В. Сидоров, А.В. Панферова, А.С. Федорова: сбор и обработка материала.

AUTHOR CONTRIBUTIONS

M.M. Tsvetkova: study conception and design; material collection and analysis, manuscript writing;

K.Yu. Sinichenkova, A.E. Druy: study conception and design, manuscript writing;

R.Kh. Abasov, N.S. Grachev: study conception and design; material collection and analysis;

I.V. Sidorov, A.V. Panferova, A.S. Fedorova: material collection and analysis.

СОГЛАСИЕ НА ПУБЛИКАЦИЮ

Авторы получили письменное информированное добровольное согласие пациентов и/или их законных представителей на публикацию конфиденциальных данных, в том числе фотографий (с закрытием лица), в научном журнале, включая его электронную версию (дата подписания для клинического случая №1 – 09.10.2021, для клинического случая №2 – 10.06.2025). Объем публикуемых данных с пациентами и/или их законными представителями согласован.

CONSENT FOR PUBLICATION

The authors obtained written voluntary informed consent from the patients' and/or their legal representatives to publish personal data including photographs (with face covered) in a scientific journal, both in the printed and digital versions (date of signature for clinical case No.1 – 09.10.2021, for clinical case No. 2 – 10.06.2025). The amount of published data was agreed upon with the patients and/or their legal representatives.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Молекулярно-генетические исследования выполнены за счет средств фонда «Наука – детям».

FUNDING

Molecular genetic testing was funded by the Science for Children Foundation.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTEREST

The authors confirm that there is no conflict of interest to declare.

About the authors

Maria M. Tsvetkova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: tsvetkovamaria3478@gmail.com
ORCID iD: 0009-0003-8081-162X

a resident 

Russian Federation, Moscow

K. Yu. Sinichenkova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of the Russian Federation

Email: tsvetkovamaria3478@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1661-4205
Russian Federation, Moscow

I. V. Sidorov

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of the Russian Federation

Email: tsvetkovamaria3478@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8578-6572
Russian Federation, Moscow

A. V. Panferova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of the Russian Federation

Email: tsvetkovamaria3478@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8580-3499
Russian Federation, Moscow

A. S. Fedorova

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: tsvetkovamaria3478@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4699-1730

Russian Children’s Clinical Hospital

Russian Federation, Moscow

R. Kh. Abasov

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of the Russian Federation

Email: tsvetkovamaria3478@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9179-8430
Russian Federation, Moscow

N. S. Grachev

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of the Russian Federation

Email: tsvetkovamaria3478@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4451-3233
Russian Federation, Moscow

A. E. Druy

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of the Russian Federation

Email: tsvetkovamaria3478@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1308-8622
Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files