The analysis of clinical efficacy and safety of graft-versus-host disease prophylaxis based on janus kinase inhibitors versus calcineurin inhibitors in children following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

Full Text

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК), несмотря на свою уже более чем полувековую историю, остается эффективным методом терапии большого числа тяжелых злокачественных и неопухолевых заболеваний [1]. По мере совершенствования медицинских технологий, в том числе генной и таргетной терапии, для ряда орфанных патологий алло-ТГСК уже не является единственным методом терапии [2]. Вместе с тем для других заболеваний алло-ТГСК становится новой перспективной возможностью излечения [3] и остается единственным жизнеспасающим подходом к терапии для целого спектра тяжелых патологий злокачественной и незлокачественной природы [1]. В связи с этим по-прежнему чрезвычайно актуальной задачей остается совершенствование трансплантационных технологий для повышения их эффективности и снижения бремени тяжелых осложнений трансплантации, таких как реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), висцеральная токсичность, ассоциированная с трансплантацией тромботическая микроангиопатия (ТА-ТМА) и другая эндотелиальная токсичность, тяжелые инфекционные осложнения и др. Одним из направлений, способных улучшить результаты алло-ТГСК, является совершенствование схем профилактики РТПХ, сфокусированное как на повышении ее эффективности и при этом сохранении эффекта «трансплантат против опухоли» в случае злокачественных гематологических заболеваний, так и на снижении токсичности лечения.

В настоящее время все более расширяющиеся границы применения ингибиторов янус-киназ (ИЯК) во многих областях клинической медицины не только открывают новые перспективы в терапии целого ряда заболеваний и состояний [4–7], но и ставят перед учеными и клиницистами новые задачи по контролю эффективности и безопасности применения препаратов этой группы. Неизбежно появляются и новые вопросы по тактике их назначения, дозировкам, лекарственным взаимодействиям, противопоказаниям, биодоступности, биотрансформации, отсроченным эффектам. Не исключением является и алло-ТГСК, где ИЯК в последние годы получили широкое применение в качестве эффективного средства профилактики и лечения РТПХ [1, 6, 8].

Янус-киназы представляют собой внутриклеточные нерецепторные тирозинкиназы, участвующие в передаче сигналов, опосредованных цитокинами, гормонами и факторами роста, через путь JAK–STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription, трансдуктор сигнала и активатор транскрипции), играющий роль в клеточной пролиферации и иммунном ответе [6, 7]. У человека описаны 4 янус-киназы (JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2) и 7 STAT. JAK1 и JAK2 экспрессируются в клетках большинства тканей, JAK3 – преимущественно в лимфоидной ткани. Янус-киназы участвуют в передаче сигналов от рецепторов большого числа гормонов и цитокинов: интерлейкинов (interleukins, IL), интерферонов (interferons, IFN), ростовых факторов. JAK1 передает сигнал, опосредованный IFN-α/-β, IFN-γ, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-21, семейством IL-6 и IL-10, JAK2 – IFN-γ, IL-3, IL-5, гранулоцитарным колониестимулирующим фактором, эритропоэтином, тромбопоэтином, гормоном роста, лептином, JAK3 – IL-2, IL-4, IL-7, IL-15, IL-21, TYK2 – IFN-α/-β, IFN-γ, IL-12, IL-23 [9].

Большинство из этих цитокинов принимают участие в том числе и в патогенетических путях развития острой (оРТПХ) и хронической (хрРТПХ) РТПХ. JAK1 и JAK2, участвуя в передаче сигналов от рецепторов IFN и семейства IL-6, являются критически важными участниками воспалительного каскада при РТПХ. Блокада пути JAK3 ведет к эффективному подавлению пролиферации Т-лимфоцитов и NK-клеток. TYK2 опосредует сигналы IFN 1-го типа и IL-12/IL-23, которые важны для дифференцировки Т-хелперов 1-го и 17-го типов – основных эффекторов тканевого повреждения при РТПХ [6, 7, 9]. В связи с этим ИЯК теоретически способны не только предотвратить активацию донорских Т-лимфоцитов, но и смягчить цитокиновый шторм, характерный для раннего посттрансплантационного периода.

При оРТПХ патофизиологический процесс происходит в 3 этапа и пути JAK–STAT активны на каждом из этих этапов.

1. Этап повреждения тканей. Режим кондиционирования вызывает повреждение эпителия и выброс факторов, активирующих антигенпрезентирующие клетки. Здесь JAK1 и JAK2 участвуют в ответе на провоспалительные стимулы.
2. Этап активации и пролиферации Т-клеток. Взаимодействие Т-клеток с антигенами в присутствии цитокинов (IL-2, IL-12) запускает JAK-зависимую экспансию аллореактивных клонов.
3. Этап таргетного повреждения органов. Эффекторные Т-клетки мигрируют в ткани-мишени, где под действием IFN-γ и фактора некроза опухоли-a вызывают апоптоз эпителиоцитов пищеварительного тракта, кожи и печени. ИЯК способны блокировать эти эффекторные сигналы на уровне клеток-мишеней [9, 10].

Что касается хрРТПХ, то в недостаточной центральной (из-за дисфункции тимуса) и периферической (из-за дисфункции Т-регуляторных клеток) иммунологической толерантности в процессах фиброзирования тканей также задействованы пути JAK–STAT [10]. ИЯК представляют собой многоуровневый инструмент контроля иммунного ответа, который потенциально может быть более эффективным, чем селективное ингибирование кальциневрина.

Более обширный и успешный международный опыт накоплен в применении ИЯК для терапии РТПХ, и значительно меньше данных имеется об их эффективности в профилактике этого осложнения. Особенно ограничены данные о применении ИЯК для профилактики РТПХ у детей после алло-ТГСК. Тем не менее это направление является чрезвычайно активной областью исследования, где наблюдается множество как продолжающихся или только стартовавших клинических исследований, так и завершившихся [10]. В литературном обзоре, опубликованном E. De Togni и соавт. (2024), обобщены данные о применении различных ИЯК для профилактики РТПХ у пациентов старше 18 лет (таблица 1).

 

Таблица 1

Ингибиторы JAK в профилактике РТПХ: основные характеристики исследований и пациентов (адаптировано из [6])

Table 1

JAK inhibitors in the prevention of graft-versus-host disease (GVHD): the essential characteristics of the studies and patients (adapted from [6])

Авторы, год Authors, year	Размер выборки, n Sample size, n	Схема профилактики РТПХ GVHD prophylaxis	Режим кондиционирования Conditioning	Тип донора Donor type	Источник гемопоэтических стволовых клеток Hematopoietic stem cell source	оРТПХ aGVHD	хрРТПХ cGVHD	ОВ OS	Рецидивы Relapses
Morozova et al., 2020 [11]	20	Руксолитиниб + ПТЦФ Ruxolitinib + PTCy	РИК RIC	СРД, СНРД, ГИД MRD, MUD, HID	ПСКК PBSC	II–IV степени – 25%, III–IV степени – 15% Grade II–IV – 25%, grade III–IV – 15%	Нетяжелая – 20%, тяжелая – 0% Moderate – 20%, severe –0%	2-летняя – 85% 85% at 2 years	5% в течение 2 лет 5% at 2 years
Ali et al., 2022 [12]	18	Руксолитиниб + такролимус/сиролимус Ruxolitinib + tacrolimus/sirolimus	РИК RIC	СРД, СНРД MRD, MUD	ПСКК PBSC	II–IV степени – 17%, III–IV степени – 11% Grade II–IV – 17%, grade III–IV – 11%	42% в течение 1 года 42% at 1 year	1-летняя – 77% 77% at 1 year	6% в течение 1 года 6% at 1 year
Defilipp et al., 2023 [13]	63	Руксолитиниб + такролимус/MTX Ruxolitinib + tacrolimus/MTX	РИК RIC	СРД, СНРД MRD, MUD	ПСКК PBSC	II–IV степени – 14%, III–IV степени – 4,8% в течение 6 мес Grade II–IV – 14%, grade III–IV – 4.8% at 6 months	27% в течение года 27% at 1 year	78% за 1,5 года 78% at 1.5 years	27% за 1,5 года 27% at 1.5 years
Hobbs, 2023 [14]	43	Руксолитиниб + такролимус/MTX Ruxolitinib + tacrolimus/MTX	РИК RIC	СРД, СНРД MRD, MUD	ПСКК PBSC	III–IV степени – 2,4% в течение 6 мес Grade III–IV– 2.4% at 6 months	11% в течение 1 года 11% at 1 year	86% в течение 1 года 86% at 1 year	10% в течение 1 года 10% at 1 year
Schroeder et al., 2022 [15]	24	Барицитиниб + такролимус/MTX ± AТГ или ПТЦФ/ММФ/такролимус Baricitinib + tacrolimus/MTX ± ATG or PTCy/MMF/tacrolimus	РИК или стандартный режим RIC or standard conditioning	СРД, СНРД MRD, MUD	ПСКК PBSC	II–IV степени – 33%, III–IV степени – 4% в течение 100 дней Grade II–IV– 33%, Grade III–IV – 4% at 100 days	46% в течение 1 года 46% at 1 year	70% в течение 1 года 70% at 1 year	21% в течение 1 года 21% at 1 year
Pidala et al., 2021 [16]	12	Пакритиниб + сиролимус/такролимус Pacritinib + sirolimus/tacrolimus	РИК или стандартный режим RIC or standard conditioning	СРД, СНРД MRD, MUD	ПСКК PBSC	II–IV степени – 25% в течение 100 дней Grade II–IV– 25% at 100 days	Нетяжелая – 25% Mild – 25%	83%	8%
Abboud et al., 2023 [17]	42	Итацитиниб + ПТЦФ/такролимус/ММФ Itacitinib + PTCy/tacrolimus/MMF	РИК или стандартный режим RIC or standard conditioning	ГИД HID	ПСКК PBSC	II степени – 17,3%, III–IV степени – 0% в течение 100 дней Grade II –17.3%, Grade III–IV – 0% at 100 days	5% в течение 1 года 5% at 1 year	80% в течение 1 года 80% at 1 year	10% в течение 1 года 10% at 1 year

Примечание. ОВ – общая выживаемость; MTX – метотрексат; РИК – кондиционирование редуцированной интенсивности; СРД – совместимый родственный донор; СНРД – совместимый неродственный донор; ГИД – гаплоидентичный донор; AТГ – антитимоцитарный глобулин; ММФ – микофенолата мофетил; ПТЦФ – посттрансплантационный циклофосфамид; ПСКК – периферические стволовые клетки крови.

Notes. aGVHD – acute GVHD; cGVHD – chronic GVHD; OS – overall survival; MTX – methotrexate; RIC – reduced intensity conditioning; MRD – matched related donor; MUD – matched unrelated donor; HID - haploidentical donor; ATG – anti-thymocyte globulin; MMF – mycophenolate mofetil; PTCy – post-transplant cyclophosphamide; PBSC – peripheral blood stem cells.

 

Наиболее изученным в этой области является руксолитиниб, однако опубликованы данные о применении барицитиниба, пакритиниба и итацитиниба. Кроме того, представленные еще в 2014 г. результаты доклинических исследований на мышиной модели применения тофацитиниба для профилактики и лечения оРТПХ были достаточно обнадеживающими [18]. Однако, несмотря на то, что тофацитиниб наряду с руксолитинибом является наиболее длительно используемым в клинической практике препаратом из группы ИЯК, клинические исследования его эффективности для профилактики РТПХ после алло-ТГСК проведены не были.

На протяжении десятилетий ингибиторы кальциневрина (ИК) являлись одними из базовых препаратов с доказанной эффективностью и приемлемой безопасностью в разнообразных схемах профилактики РТПХ, которая, однако, продолжает оставаться одним из главных осложнений трансплантации, внося значимый вклад в ассоциированную с трансплантацией летальность (ТАЛ) пациентов, и при этом само применение ИК нередко сопровождается значимыми побочными эффектами [1, 19]. Комбинация ИК (циклоспорин А или такролимус) с антиметаболитами, такими как МТХ или ММФ, исторически являлась стандартом профилактики РТПХ. Однако этот подход, разработанный еще в 1980-х годах, обладает рядом системных недостатков, включая узкое терапевтическое окно, потребность в постоянном лабораторном мониторинге концентрации препаратов и выраженную кумулятивную токсичность. Кроме того, для ИК характерны обменные нарушения (электролитные, дислипидемии), особенности лекарственного взаимодействия со многими группами препаратов, индивидуальные нюансы биодоступности и биотрансформации в организме пациента, а также быстрое развитие острой токсичности, что диктует необходимость проведения постоянного посттрансплантационного мониторинга побочных эффектов, а также периодического лабораторного лекарственного мониторинга концентрации препаратов в крови пациента [20]. Это нередко затрудняет назначение данной группы препаратов в амбулаторных условиях и пациентам с рядом патологий нервной, выделительной, сердечно-сосудистой, эндокринной систем. Особую остроту проблема токсичности ИК приобретает в педиатрии. Развивающиеся органы ребенка более чувствительны к нефротоксическому и нейротоксическому действию препаратов данной группы. Более того, ИК являются мощными триггерами эндотелиальной дисфункции, что ведет к развитию таких жизнеугрожающих состояний, как ТА-ТМА и веноокклюзионная болезнь печени (ВОБ) [19, 20]. В связи с этим современная гематология ставит перед собой амбициозную задачу – разработать свободные от ИК протоколы профилактики РТПХ, которые обеспечивали бы надежный контроль аллореактивности при существенном снижении бремени побочных эффектов [8].

ИЯК лишены большинства перечисленных недостатков ИК, однако их применение также сопряжено с рядом нежелательных эффектов, значимых для пациентов после алло-ТГСК. Так, наиболее частыми нежелательными явлениями при применении ИЯК, описанными в инструкции и опубликованных научных исследованиях, являются повышенный риск развития инфекционных процессов, особенно вирусной этиологии (в том числе обусловленных вирусами герпетической группы – цитомегаловирусом (ЦМВ), вирусом Эпштейна–Барр, вирусом герпеса 6-го типа), обменные нарушения (дислипидемии), печеночная токсичность, миелотоксичность. Получены данные о влиянии длительного приема ИЯК при ревматических заболеваниях на увеличение частоты развития новообразований кожи [10]. Важно, что для ИЯК нехарактерна острая токсичность, поэтому не требуется выполнение рутинного и регулярного лекарственного мониторинга их содержания в крови пациента, что делает возможным их назначение на амбулаторном этапе наблюдения.

Таким образом, несмотря на перспективность данного направления в трансплантологии, международный опыт и количество исследований результатов применения ИЯК для профилактики РТПХ ограничены, особенно среди педиатрических пациентов. Актуальность подобных исследований и обмен опытом между трансплантационными центрами не вызывают сомнений, что послужило основанием для выполнения нашей работы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В сравнительное одноцентровое ретроспективное нерандомизированное исследование были включены 316 пациентов в возрасте от 6 месяцев до 17 лет, которым с марта 2019 г. по август 2025 г. была выполнена алло-ТГСК в отделении трансплантации костного мозга Российской детской клинической больницы – филиала ФГАОУ РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. Все пациенты были разделены на 2 группы: основную и контрольную. Основную группу составили 158 детей, которым была проведена трансплантация в период с сентября 2022 г. по август 2025 г., а основу схемы профилактики РТПХ у них составили ИЯК. В группу контроля были включены 158 пациентов, получивших алло-ТГСК с марта 2019 г. по октябрь 2023 г. и схему профилактики РТПХ на основе ИК. Селекция пациентов не проводилась, в исследование последовательно включали всех детей, получивших алло-ТГСК за указанный период времени.

При анализе инициальных характеристик пациентов (таблица 2) не было выявлено значимых различий (р > 0,05) между основной и контрольной группами по таким показателям, как пол, возраст больных, распределение по нозологиям, тип донора, что свидетельствует о сопоставимости групп для дальнейшего анализа большинства осложнений раннего посттрансплантационного периода. Структура патологий (рисунок 1), послуживших показанием для выполнения трансплантации среди пациентов, включенных в исследование, была представлена группами МПЗ (острый миелоидный лейкоз, ювенильный миеломоноцитарный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз) и МДС, ОЛЛ и лимфом, ВДИ (тяжелая комбинированная иммунная недостаточность, хроническая гранулематозная болезнь, врожденная нейтропения, синдромы Вискотта–Олдрича и Ниймеген, гипер-IgE-синдром, а также ряд других редких ВДИ), ПАА, ВА кроветворения (амегакариоцитарная тромбоцитопения, анемия Даймонда–Блекфена), нейродегенеративных заболеваний (метахроматическая лейкодистрофия, Х-сцепленная адренолейкодистрофия, остеопетроз, мукополисахаридозы), НГА и анемии Фанкони.

 

Таблица 2

Инициальные характеристики пациентов, включенных в исследование

Table 2

Baseline characteristics of the enrolled patients

Показатель Parameter	Группа контроля (n = 158) Control group (n = 158)	Основная группа (n = 158) Group of interest (n = 158)	р
Пол, n (%) Sex, n (%)
Мужской Male	108 (68,4)	106 (67,1)	0,81
Женский Female	50 (31,6)	52 (32,9)
Возраст на момент проведения алло-ТГСК, годы Age at allo-HSCT, years
Медиана Median	7	8	0,61
Разброс Range	0,5–17	0,5–17
Время наблюдения после алло-ТГСК, мес Follow-up after allo-HSCT, months
Медиана Median	37	15	0,00
Разброс Range	1–64	1–45
Диагноз, n (%) Diagnosis, n (%)
МПЗ/МДС MPN/MDS	45 (28,5)	46 (29,1)	0,84
ОЛЛ/лимфомы ALL/lymphomas	36 (22,8)	41 (25,9)
ВДИ IEI	32 (20,2)	36 (22,8)
ПАА AAA	22 (13,9)	18 (11,4)
ВА CA	8 (5,1)	6 (3,8)
Нейродегенеративные заболевания Neurodegenerative diseases	7 (4,4)	6 (3,8)
НГА HHA	6 (3,8)	5 (3,2)
Анемия Фанкони Fanconi anemia	2 (1,3)	0 (0,0)
Тип донора, n (%) Donor type, n (%)
ГИД HID	63 (39,9)	67 (42,4)	0,15
СРД MRD - из них 9/10 HLA-совместимых* - out of which, 9/10 HLA-matched donors*	64 (40,5) 1 (1,6)	49 (31,0) 4 (8,2)
СНРД MUD - из них 9/10 HLA-совместимых** - out of which, 9/10 HLA-matched donors**	31 (19,6) 2 (6,5)	42 (26,6) 8 (19,0)
Источник гемопоэтических стволовых клеток, n (%) Hematopoietic stem cell source, n (%)
КМ BM	123 (77,8)	86 (54,4)	0,00
ПСКК PBSC	35 (22,2)	72 (45,6)
Использование ПТЦФ, n (%) PTCy administration, n (%)
Да Yes	67 (42,4)	111 (70,3)	0,00
Нет No	91 (57,6)	47 (29,7)

Примечание. МПЗ – миелопролиферативные заболевания; МДС – миелодиспластический синдром; ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз; ВДИ – врожденные дефекты иммунитета; ПАА – приобретенная апластическая анемия; ВА – врожденные аплазии; НГА – наследственные гемолитические анемии; КМ – костный мозг. ^* – р = 0,09; ^** – р=0,12.

Notes. Allo-HSCT – allogeneic hematopoietic stem cell transplantation; MPN – myeloproliferative neoplasms; MDS – myelodysplastic syndrome; ALL – acute lymphoblastic leukemia; IEI – inborn errors of immunity; HHA – hereditary hemolytic anemia; CA – congenital aplasia; ALL – acute lymphoblastic leukemia; AAA – acquired aplastic anemia; BM – bone marrow. ^* – р = 0.09; ^** – р=0.12.

 

Рисунок 1

Распределение нозологий в группах пациентов, включенных в исследование

Figure 1

The distribution of diseases in the study groups

CNIs – calcineurin inhibitors; JAKi – janus kinase inhibitors

 

Медиана возраста на момент выполнения алло-ТГСК в основной группе пациентов составила 8 лет, в группе контроля – 7 лет (р = 0,61). В основной группе и группе контроля число мальчиков (67,1% и 68,4% соответственно) превышало число девочек (32,9% и 31,6% соответственно).

Алло-ТГСК от HLA-СРД были проведены 49 (31,0%) пациентам основной группы и 64 (40,5%) пациентам группы контроля, от HLA-СНРД – 42 (26,6%) и 31 (19,6%) пациенту соответственно, от ГИД – 67 (42,4%) и 63 (39,9%) пациентам соответственно (р = 0,15). Следует отметить, что в группе ИЯК в 4 раза чаще в сравнении с группой ИК (8,2% против 1,6% случаев) проводились ТГСК от HLA-совместимых на 9/10 родственных доноров и в 3 раза чаще от HLA-совместимых на 9/10 неродственных доноров (19,0% против 6,5%), однако различия несущественны (р > 0,05).

Значимые различия между исследуемыми группами получены по таким инициальным характеристикам, как время наблюдения за пациентами, источник гемопоэтических стволовых клеток, а также частота применения ПТЦФ. Так, в группе ИК по сравнению с группой ИЯК время наблюдения за пациентами было значимо дольше (медианы наблюдения – 37 и 17 мес соответственно; р = 0,00), в качестве источника гемопоэтических стволовых клеток чаще использовался КМ (77,8% против 54,4%; р = 0,00), но реже назначался ПТЦФ (42,4% против 70,3% соответственно; р = 0,00). Различия в медианах времени наблюдения ограничивают оценку таких отдаленных результатов алло-ТГСК, как ОВ, безрецидивная выживаемость (БРВ), бессобытийная выживаемость (БСВ) и частота хрРТПХ, но при этом не влияют на сравнение течения раннего посттрансплантационного периода, поскольку продолжительность наблюдения за всеми выжившими пациентами в обеих группах составила не менее 100 дней после алло-ТГСК. Различия в частоте использования КМ и ПСКК, а также в назначении ПТЦФ учитываются при интерпретации результатов анализа скорости восстановления лейкопоэза, частоты развития инфекционных осложнений (в основном бактериальных) и РТПХ. При использовании ПСКК отмечается более быстрое восстановление лейкопоэза, в связи с чем возможно снижение риска инфекционных осложнений (бактериальных и грибковых), однако риск развития РТПХ выше, чем при использовании КМ [1, 21, 22]. Что касается более широкого назначения ПТЦФ, то, по данным литературы, это может быть ассоциировано с меньшими рисками развития РТПХ, снижением частоты иммунной лихорадки и цитокиновых реакций, но большими рисками инфекционных осложнений, геморрагического цистита (ГЦ), удлинения времени приживления трансплантата [1, 23, 24].

Инициальная тяжесть состояния пациентов, их предлеченность, протокол предтрансплантационного кондиционирования, нюансы сопроводительной терапии – показатели, наиболее зависимые от диагноза, а следовательно, влияющие на риск развития инфекционных и токсических осложнений. В свою очередь, тип донора и совместимость с ним пациента по HLA-системе – наиболее значимый фактор, влияющий на риск развития РТПХ в посттрансплантационном периоде. В исследуемых группах использовалось сопоставимое число разных доноров.

Все пациенты, включенные в исследование, получили предтрансплантационное кондиционирование в соответствии с протоколом с учетом диагноза, типа донора, инициального соматического статуса, а также стандартную сопроводительную терапию для профилактики инфекционных осложнений: грибковых (в большинстве случаев назначался вориконазол), пневмоцистных (применялся сульфаметоксазол/триметоприм), герпетических (в большинстве случаев использовался валацикловир) и клостридиальных (назначался рифаксимин). Кроме того, сопроводительная терапия включала урсодезоксихолевую кислоту для профилактики холестаза, у части пациентов при высоком риске развития ВОБ – дефибротид, а также комбинации антибактериальных препаратов в зависимости от клинической ситуации.

Как сказано выше, критерием распределения пациентов на группы являлась основа схемы профилактики РТПХ. Так, пациенты группы контроля получали ИК (циклоспорин А или такролимус) с –1-го дня при алло-ТГСК от СРД и СНРД, с +5-го дня при трансплантации от ГИД, пациенты основной группы – ИЯК (руксолитиниб или тофацитиниб) со дня проведения алло-ТГСК в дозе 7–10 мг/м². Продолжительность приема ИЯК варьировала в зависимости от клинической ситуации. Инициально руксолитиниб был назначен 84 детям, тофацитиниб – 74. В случае развития значимой лейкопении после восстановления гемопоэза руксолитиниб конвертировался на тофацитиниб, реже проводилось снижение дозы препарата. Обратное конвертирование потребовалось ряду пациентов в связи с прогрессией РТПХ. Монопрофилактика РТПХ ИЯК была рискованной, особенно в группах с высокой вероятностью развития РТПХ, в первую очередь из-за непредсказуемости всасывания препарата в условиях энтеропатии, поэтому ИЯК входили в персонализированные режимы комбинированной профилактики. Обе профилактические схемы также включали введение ритуксимаба на –1-й день (в целях профилактики РТПХ и посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания, ассоциированного с вирусом Эпштейна–Барр), АТГ в составе режима кондиционирования при алло-ТГСК от СНРД, ПТЦФ на +3-й и +4-й дни при трансплантации от ГИД и в зависимости от показаний – от СРД и СНРД, абатацепта на –1-й, +7-й дни (далее по показаниям с кратностью 1 раз в неделю), а также при высоком риске РТПХ – тоцилизумаба на –1-й, +7-й дни (далее по показаниям с кратностью 1 раз в неделю). Ведолизумаб в обеих исследуемых группах вводили при высоком риске интестинальной формы РТПХ (в частности, у пациентов с ВДИ, страдавших еще до трансплантации воспалительными заболеваниями кишечника) на –1-й день, а в основной группе дополнительно – всем пациентам при первых проявлениях энтеропатии (за исключением нейтропенического энтероколита (НЭК) I стадии, быстро купируемого с помощью назначения антимикробных и симптоматических препаратов, у пациентов с невысоким риском развития РТПХ), далее по показаниям с кратностью 1 раз в неделю. Кроме того, пациенты группы контроля получали введение низких доз МТХ на +1, +3, +6, +11-й дни при алло-ТГСК от СРД и СНРД либо ММФ: пациенты с ПАА – с +1-го дня, дети, трансплантированные от ГИД, – с +5-го дня. В основной группе чаще и более индивидуализированно назначали ПТЦФ – не только пациентам, трансплантированным от ГИД, но и от СНРД и СРД, при высокой вероятности развития РТПХ, с вариабельностью суммарных доз от 25 до 100 мг/кг в зависимости от риска развития РТПХ. Более частое применение ПТЦФ в основной группе вне контекста алло-ТГСК от ГИД коррелировало с современной тенденцией по расширению показаний к его использованию, отказом от традиционных методов профилактики РТПХ и надежностью эффекта при внутривенном введении, что минимизировало риски от погрешностей, связанных с пероральным приемом иммуносупрессивных препаратов и лекарственных средств, влияющих на сохранение уровня их концентрации в крови (например, вориконазола), а также нарушением всасывания. Ведолизумаб в группе ИЯК назначали при первых проявлениях энтеропатии, в том числе в период аплазии, поскольку любой воспалительный процесс в стенке кишки значимо повышает риск развития интестинальной формы РТПХ [1]. Схемы профилактики РТПХ, анализируемые в исследовании, представлены на рисунке 2.

 

Рисунок 2

Схемы профилактики РТПХ на основе ИК и ИЯК

Figure 2

CNI- and JAKi-based GVHD prophylaxis regimens

 

Для сравнения эффективности схем профилактики РТПХ на основе ИК и ИЯК оценивали частоту развития ее острой и хронической форм. Для сравнения безопасности и переносимости двух схем анализировали посттрансплантационные осложнения, на частоту которых потенциально мог влиять тип иммуносупрессии. Так, оценивалась частота характерных (указанных в инструкциях к лекарственным препаратам либо в опубликованных исследованиях) для ИК нежелательных явлений: эндотелиальных осложнений (синдром повышенной капиллярной утечки, ТА-ТМА, ВОБ), типичных видов органной токсичности (печеночной, нефрологической, неврологической, кардиологической). Аналогично была проанализирована частота наиболее характерных для ИЯК видов нежелательных явлений: реактивация ЦМВ и других вирусных инфекций (учитывали лишь случаи реактивации, требовавшие специфической противовирусной терапии), гепатотоксичность (учитывались случаи лабораторного повышения маркеров цитолиза гепатоцитов, билирубина, требовавшие проведения терапевтических мероприятий), миелотоксичность (гипофункция трансплантата, требующая трансфузий компонентов крови или стимуляции гемопоэза колониестимулирующими факторами). Также оценивались частота и тяжесть стандартных постцитостатических (орофарингеального мукозита (ОФМ), НЭК, токсидермии (ТД), фебрильной нейтропении (ФН)), тяжелых бактериальных и грибковых (бактериальный и грибковый сепсисы, пневмония, флегмона мягких тканей, абсцессы, синуситы и др.) осложнений, ГЦ – как маркеров тяжести общей токсичности, иммуносупрессии и системных реакций на активацию различных провоспалительных цитокинов.

Для анализа влияния схемы профилактики РТПХ на отдаленные результаты алло-ТГСК сравнивалась частота хрРТПХ, ОВ и БСВ, а для пациентов с лейкозами – БРВ.

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программы SPSS, версия 21.0. Рассчитывали частоты и медианы. Для сравнения качественных переменных использован χ²-тест, количественных переменных – непараметрический U-критерий Вилкоксона–Манна–Уитни. Показатели выживаемости рассчитывались по методу Каплана–Майера, их сравнение выполняли при помощи критерия log rank (Mantel-Cox). ОВ рассчитывалась от даты алло-ТГСК до даты смерти пациента по любой причине, БСВ – от даты ТГСК до наступления любого неблагоприятного события (смерть по любой причине, рецидив основного заболевания, неприживление или отторжение трансплантата), цензурирование живущих на момент анализа данных пациентов проводилось датой 01.12.2025, пациенты, контакт с которыми был утерян, цензурированы датой последнего контакта. Различия между сравниваемыми параметрами считали статистически значимыми при p ≤ 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Восстановление лейкопоэза констатировано у 156 пациентов основной группы, 2 (1,3%) умерли в ранние сроки после алло-ТГСК до восстановления гемопоэза. В группе контроля восстановления лейкопоэза достигли 153 пациента, 2 (1,3%) умерли в ранние сроки после трансплантации до констатации приживления, у 3 (1,9%) было зафиксировано первичное неприживление трансплантата. Причиной летальности всех пациентов, умерших до восстановления гемопоэза в обеих исследуемых группах, были тяжелые инфекционные осложнения.

Восстановление лейкопоэза происходило значимо быстрее в группе ИЯК по сравнению с группой ИК (медиана составила 17 против 20 дней соответственно; р = 0,01) (таблица 3, рисунок 3).

 

Таблица 3

Результаты алло-ТГСК пациентов, включенных в исследование

Table 3

Allo-HSCT outcomes in the enrolled patients

Показатель Parameter	Группа контроля (n = 158) Control group (n = 158)	Основная группа (n = 158) Group of interest (n = 158)	р
Восстановление лейкопоэза, дни Recovery of leukopoiesis, days
Медиана Median	20	17	0,01
Разброс Range	10–54	10–48
Стандартные химиоиндуцированные осложнения раннего посттрансплантационного периода, n (%) Common chemotherapy-induced complications in the early post-transplant period, n (%)
ФН FN	112 (70,9)	70 (44,3)	0,00
НЭК NEC	144 (91,1)	140 (88,6)	0,46
НЭК III–IV степени Grade III–IV NEC	35 (22,2)	25 (15,8)	0,15
ТД TD	82 (51,9)	83 (52,5)	0,91
ТД III–IV степени Grade III–IV TD	18 (11,4)	17 (10,8)	0,86
ОФМ OPM	145 (91,8)	132 (83,5)	0,03
ОФМ III–IV степени Grade III–IV OPM	56 (35,4)	33 (20,9)	0,00
Значимые инфекционно-токсические осложнения раннего посттрансплантационного периода, n (%) Significant infections/toxicity in the early post-transplant period, n (%)
ГЦ HC	25 (15,8)	19 (12,0)	0,33
Эндотелиальные осложнения, в том числе: Endothelial complications including: – ТА-ТМА – ВОБ – VOD	30 (19,0) 13 (8,2) 4 (2,5)	17 (10,8) 6 (3,8) 3 (1,9)	0,04 0,09 0,70
Гепатотоксичность Hepatotoxicity	67 (42,4)	51 (32,3)	0,06
Другая висцеральная токсичность Other visceral toxicity	53 (33,5)	29 (18,6)	0,00
Реактивация ЦМВ CMV reactivation	44 (28,0)	40 (25,5)	0,61
Другие вирусные инфекции Other viral infections	51 (32,5)	53 (33,2)	0,84
Тяжелые бактериальные и грибковые осложнения Severe bacterial or fungal infections	53 (34,0)	33 (20,9)	0,01
Клинически значимая гипофункция трансплантата Clinically significant poor graft function	54 (34,2)	43 (27,4)	0,19
РТПХ, n (%) GVHD, n (%)
оРТПХ аGVHD	103 (65,2)	83 (52,5)	0,02
оРТПХ III–IV степени Grade III–IV aGVHD	43 (27,2)	31 (19,6)	0,11
ХрРТПХ cGVHD	36 (22,8)	38 (24,1)	0,79
Тяжелая хрРТПХ Severe cGVHD	16 (10,1)	13 (8,2)	0,56
Применение глюкокортикостероидов более 5 дней Glucocorticoids over 5 days	63 (39,9)	34 (21,5)	0,00

Notes. OPM – oropharyngeal mucositis; NEC – neutropenic enterocolitis; TD – toxidermia; FN – febrile neutropenia; HC – hemorrhagic cystitis; TA-TMA – transplant-associated thrombotic microangiopathy; VOD – hepatic veno-occlusive disease; CMV – cytomegalovirus.

 

Рисунок 3

Восстановление лейкопоэза после алло-ТГСК в основной группе пациентов (ИЯК) и в группе контроля (ИК)

Figure 3

Recovery of leukopoiesis after allo-HSCT in the group of interest (JAKi) and the control group (CNIs)

 

Среди стандартных постцитостатических осложнений раннего посттрансплантационного периода в основной группе по сравнению с контролем была ниже частота развития НЭК тяжелой степени (15,8% против 22,2% пациентов соответственно), однако различия не были статистически значимыми (р > 0,05), общая частота НЭК в обеих группах была сопоставима (88,6% пациентов в группе ИЯК и 91,1% – в группе ИК). Частота ТД, в том числе тяжелой степени, была практически одинаковой в обеих группах. В группе ИЯК по сравнению с группой ИК значимо реже отмечалось развитие ФН (44,3% против 70,9% случаев соответственно; р = 0,00), а также ОФМ (83,5% против 91,8% пациентов соответственно; р = 0,03), в том числе III–IV степени (20,9% против 35,4% случаев соответственно; р = 0,00).

Среди инфекционных и токсических осложнений раннего посттрансплантационного периода, на развитие которых потенциально может оказывать влияние применяемая схема профилактики РТПХ, практически не было различий между основной и контрольной группами в частоте реактивации ЦМВ и развития других вирусных инфекций. В основной группе по сравнению с группой контроля несколько реже отмечалось развитие клинически значимой гипофункции трансплантата (27,4% против 34,2% случаев соответственно), ГЦ (12,0% против 15,8% пациентов соответственно), гепатотоксичности (32,3% против 42,4% случаев соответственно), однако различия были статистически не значимыми (р > 0,05). Вдвое реже в группе ИЯК по сравнению с группой ИК отмечалось развитие ТА-ТМА (3,8% против 8,2% случаев соответственно), однако ввиду редкой встречаемости данной патологии статистической значимости различий не достигнуто (р = 0,09). Значимо реже в группе ИЯК по сравнению с группой ИК отмечалось развитие эндотелиальных осложнений (10,8% против 19,0% случаев соответственно; р = 0,04), различной органной токсичности, за исключением печеночной (18,6% против 33,5% пациентов соответственно; р = 0,00), а также тяжелых грибковых и бактериальных осложнений (20,9% против 34,0% пациентов соответственно; р = 0,01).

Частота развития оРТПХ была значимо (р = 0,02) ниже в основной группе (52,5% пациентов) по сравнению с группой контроля (65,2% больных). Также среди пациентов основной группы реже развивалась оРТПХ III–IV степени (19,6% против 27,2% случаев соответственно), однако различия не были значимыми. Частота хрРТПХ была сопоставима в группах ИЯК и ИК (24,1% против 22,8% случаев соответственно), как и частота тяжелой хрРТПХ (8,2% против 10,1% случаев соответственно). Глюкокортикостероиды в нашем исследовании редко вводились в первую линию терапии РТПХ, уступая место таргетным препаратам. За счет большей встречаемости оРТПХ в группе контроля глюкокортикостероиды продленными курсами (более 5 дней) назначались чаще, чем в основной группе (39,9% против 21,5% случаев соответственно; р = 0,00). При развитии РТПХ пациенты основной группы продолжали прием ИЯК (в ряде случаев проводилось увеличение дозы препарата или его конвертация на другой ИЯК) с одновременной эскалацией иммуносупрессивной терапии за счет различных агентов в зависимости от клинической ситуации.

При анализе показателей выживаемости не выявлено различий между основной и контрольной группами.

В основной группе ОВ (рисунок 4) составила 84,7 ± 3,3%, умер 21 (13,3%) пациент: 14 – от осложнений трансплантации (ТАЛ составила 8,7%), 7 (4,4%) – от рецидива лейкоза. В группе контроля ОВ составила 82,1 ± 3,2%, умерли 26 пациентов, в 19 случаях причиной летальности стали осложнения алло-ТГСК (ТАЛ составила 12,0%), в 7 (4,4%) случаях – у пациентов с онкогематологической патологией – рецидив заболевания.

 

Рисунок 4

ОВ пациентов в основной группе (ИЯК) и группе контроля (ИК)

Figure 4

OS of the patients in the group of interest (JAKi) and the control group (CNIs)

 

БСВ (рисунок 5) в группе ИК составила 73,0 ± 3,6%, события зафиксированы у 41 (25,9%) пациента, первичное неприживление/отторжение трансплантата наблюдалось в 13 (8,2%) случаях, рецидив онкогематологического заболевания – в 13 (8,2%), в остальных 15 (8,5%) случаях событием являлась смерть от причин, связанных с трансплантацией. В основной группе БСВ составила 78,1 ± 3,8%, события отмечены у 30 (18,9%), на долю отторжения трансплантата пришелся 1 (0,6%) случай, на долю рецидивов лейкозов – 15 (8,5%), остальные 14 (8,9%) событий представлены случаями летальности от осложнений.

 

Рисунок 5

БСВ пациентов в основной группе (ИЯК) и группе контроля (ИК)

Figure 5

Event-free survival (EFS) of the patients in the group of interest (JAKi) and the control group (CNIs)

 

БРВ (рисунок 6) среди пациентов с лейкозами в группе ИК (n = 79) отмечалась на уровне 79,0 ± 4,9%, рецидив лейкоза зафиксирован в 15 (18,9%) случаях. В основной группе БРВ у пациентов с онкогематологическими заболеваниями (n = 85) составила 78,3 ± 5,9%, в 14 (16,8%) случаях диагностирован рецидив.

 

Рисунок 6

БРВ пациентов с лейкозами в основной группе (ИЯК) и группе контроля (ИК)

Figure 6

Relapse-free survival (RFS) of the patients with leukemia in the group of interest (JAKi) and the control group (CNIs)

 

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Анализ полученных данных позволяет выявить несколько ключевых закономерностей, которые определяют современные тенденции оптимизации и улучшения режимов профилактики РТПХ в детской трансплантологии. Одной из центральных задач данного исследования было определение возможности и целесообразности полной замены ИК на ИЯК. ИК на протяжении десятилетий рассматривались как значимый, но необходимый фактор риска токсических осложнений. С одной стороны, они эффективно подавляют раннюю активацию Т-клеток, с другой – являются системными токсинами для эндотелия и паренхиматозных органов.

Результаты демонстрируют, что переход на протоколы без применения ИК не только возможен, но и ведет к значительному снижению частоты эндотелиальных осложнений (с 19,0 до 10,8%; p = 0,04) и висцеральной токсичности (с 33,5 до 18,6%; p = 0,00). В условиях отсутствия ИК также минимизируется потребность в использовании глюкокортикостероидов. Традиционно они являются первой линией терапии оРТПХ, но длительное их применение у детей крайне нежелательно из-за риска задержки роста, развития катаракты, метаболических нарушений, остеопороза, инфекционных и целого спектра других осложнений. ИЯК в сочетании с адаптивными схемами назначения ПТЦФ и таргетных препаратов, обладая стероид-сберегающим эффектом, позволяют достичь контроля РТПХ без необходимости массивной гормональной терапии и становятся фундаментом для создания щадящих, но эффективных режимов посттрансплантационного ведения пациентов.

Одним из наиболее интересных наблюдений является значимо более раннее восстановление лейкопоэза в группе ИЯК (17 против 20 дней; p = 0,01). Этот феномен требует детального обсуждения. С одной стороны, в группе ИЯК чаще использовались ПСКК (45,6% против 22,2%), а, как известно, в этом случае трансплантация характеризуется более быстрой кинетикой приживления лейкоцитов и тромбоцитов по сравнению с КМ за счет более высокого содержания коммитированных клеток-предшественников [1, 21, 22]. Вместе с тем в группе ИЯК гораздо чаще использовался ПТЦФ, который является мощным цитостатиком, вводимым на раннем этапе после трансфузии трансплантата для элиминации пролиферирующих аллореактивных Т-клеток. ПТЦФ за счет прямого миелотоксического действия должен задерживать восстановление гемопоэза, что подтверждается данными многих международных исследований, указывающих на отсроченное на 3–5 дней приживление нейтрофилов в протоколах с ПТЦФ [1, 25, 26]. Тот факт, что в группе ИЯК восстановление лейкопоэза произошло значимо быстрее, несмотря на более широкое применение ПТЦФ, свидетельствует о том, что положительное влияние источника гемопоэтических стволовых клеток (ПСКК) и, возможно, самих ИЯК на микроокружение КМ перевешивает супрессивный эффект циклофосфамида. ИЯК могут способствовать ускорению приживления за счет подавления системного воспаления и снижения уровней миелосупрессивных цитокинов (таких как IL-6 и IFN-γ), которые способны тормозить пролиферацию гемопоэтических стволовых клеток. При этом следует заметить, что более половины детей получали руксолитиниб, который проявляет существенный миелотоксический эффект. Это делает комбинацию ИЯК с ПТЦФ уникальным инструментом, обеспечивающим одновременно и надежную профилактику РТПХ, и быструю гематологическую реконструкцию.

Безусловно, чрезвычайно обнадеживающим результатом представленного исследования является снижение частоты оРТПХ в группе ИЯК по сравнению с группой ИК (52,5% против 65,2%; р = 0,02), несмотря на большее число факторов высокого риска РТПХ: ПСКК в качестве источника гемопоэтических стволовых клеток и 9/10 HLA-совместимые доноры. Традиционно ПСКК ассоциируются с повышенным риском хрРТПХ и оРТПХ по сравнению с КМ из-за содержания в них на порядок большего количества зрелых Т-лимфоцитов. Совместимость донора 9/10 по HLA-системе также является классическим фактором риска тяжелых иммунных конфликтов. Тот факт, что применение ИЯК-ориентированной схемы способствовало не только нивелированию этих рисков, но и достижению значимо лучших результатов в отношении частоты оРТПХ по сравнению со стандартной профилактикой в более «благоприятной» группе контроля, подчеркивает высокую профилактическую эффективность нового подхода. Это расширяет возможности поиска доноров для детей, не имеющих полностью совместимых вариантов, делая трансплантацию доступной и безопасной для более широкого круга пациентов.

Снижение частоты ФН в основной группе (44,3% против 70,9%; p = 0,00) является критически важным с точки зрения сокращения использования антимикробных препаратов широкого спектра действия и риска септических осложнений. Вероятно, этот эффект обусловлен синергией двух факторов. В первую очередь более частое использование ПТЦФ в группе ИЯК потенциально может оказывать влияние на раннюю лихорадку после трансфузии трансплантата (особенно при алло-ТГСК от ГИД или использовании ПСКК), которая зачастую обусловлена не инфекционными, а в большей степени иммунными механизмами. Цитокин-индуцированную лихорадку, ассоциированную с бурной активацией и пролиферацией донорских Т-клеток сразу после попадания в организм реципиента, может эффективно купировать ПТЦФ, вводимый на +3-й и +4-й дни, элиминируя активированные клоны и резко снижая уровень провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли-α, IL-6) [24, 27]. Кроме того, сокращение сроков нейтропении за счет более быстрого восстановления лейкопоэза (как обсуждалось выше) объективно снижает вероятность развития бактериальных инфекций. Таким образом, меньшая частота фебрильных эпизодов в группе ИЯК является интегральным показателем как лучшего контроля аллореактивности, так и более эффективной кинетики приживления.

Важным аспектом безопасности стало отсутствие различий в частоте вирусных инфекций между основной и контрольной группами (реактивация ЦМВ – 25,5% в группе ИЯК против 28,0% в группе ИК), несмотря на многочисленные литературные данные о том, что ИЯК потенциально повышают риск вирусной реактивации [7]. В нашем исследовании, вероятно, отсутствие роста вирусных осложнений в группе ИЯК напрямую связано с уменьшением частоты и длительности применения глюкокортикостероидов. Они являются мощными неселективными иммуносупрессантами, значительно повышающими риск инфекций. Снижение стероидной нагрузки благодаря более эффективной профилактике РТПХ на основе ИЯК позволяет нивелировать осложнения, связанные с глюкокортикостероидами, в особенности с длительностью их применения.

Существенное снижение частоты эндотелиальных осложнений (с 19,0 до 10,8%) и тенденция к снижению частоты ТА-ТМА (с 8,2 до 3,8%) в группе ИЯК подтверждают гипотезу о том, что отказ от ИК является ключевым фактором сохранения целостности микрососудистого русла. ИК вызывают прямую вазоконстрикцию и повреждение эндотелиоцитов [28], в то время как ИЯК лишены этого эффекта. Более того, ИЯК могут обладать прямым протективным действием, блокируя JАК-зависимые пути активации эндотелия под действием цитокинов. Это открывает возможности для успешного проведения алло-ТГСК у пациентов с исходно высоким риском ТА-ТМА, например, у детей с анемией Фанкони или при повторных трансплантациях.

Анализ частоты возникновения ГЦ выявил парадоксальную тенденцию: несмотря на более частое использование ПТЦФ в группе ИЯК, частота цистита оказалась ниже (12,0% против 15,8% в группе ИК). Хорошо известно, что ПТЦФ является основным триггером ГЦ из-за продукции акролеина, повреждающего уротелий. Полученные данные позволяют предположить, что ИК сами по себе являются независимым фактором риска ГЦ за счет их выраженной токсичности на эндотелий и уротелий. ИК вызывают системную эндотелиальную дисфункцию, что может потенцировать повреждающее действие других агентов на слизистую оболочку мочевого пузыря. Таким образом, отказ от ИК в основной группе позволил снизить риск уротоксичности даже при сохранении потенциально опасных доз циклофосфамида.

В ходе исследования был выявлен специфический феномен внутри группы ИЯК: у 67% пациентов, получавших руксолитиниб, отмечалась миелотоксичность в виде лейкопении, что требовало либо редукции дозы, либо конвертации терапии на тофацитиниб. Это явление имеет глубокое биологическое обоснование. Путь JАК–STAT задействован в передаче сигналов от рецепторов ключевых ростовых факторов. Руксолитиниб является мощным ингибитором JАК1 и JАК2. В то же время именно JАК2 является критическим звеном в сигнализации рецепторов гранулоцитарного и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующих факторов. Тофацитиниб обладает большей селективностью в отношении JАК1 и JАК3, оказывая существенно меньшее влияние на JАК2-зависимый миелопоэз при использовании в терапевтических концентрациях. Таким образом, более высокая частота лейкопении на фоне руксолитиниба объясняется его более жестким ингибированием JАК2-опосредованной передачи сигналов от ростовых факторов.

Резюмируя продемонстрированные в нашем исследовании результаты применения новой схемы профилактики РТПХ, следует отметить, что достигнутое снижение частоты данного осложнения и общей токсичности является результатом не только отказа от компрометирующих эндотелий ИК и их замены на ИЯК, но и более широким внедрением мультимодальных персонализированных протоколов иммуносупрессии. Интеграция адаптивного применения ПТЦФ, таргетной блокады хоминга Т-лимфоцитов ведолизумабом и использование других селективных агентов (абатацепт, тоцилизумаб) позволяют точечно воздействовать на различные звенья иммунопатогенеза РТПХ. Такой подход обеспечивает надежный контроль аллореактивности при сохранении физиологической регенерации тканей и противоопухолевого контроля.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Подводя итог проведенному исследованию, можно утверждать, что включение ИЯК в комбинации с адаптивными схемами ПТЦФ и таргетными препаратами формирует новую, высокотехнологичную платформу профилактики РТПХ у детей и знаменует собой качественный переход на новую ступень безопасности и эффективности алло-ТГСК.

Ключевые преимущества ИЯК-ориентированных схем включают:

1. Высокую эффективность в профилактике оРТПХ при одновременном расширении использования источников гемопоэтических стволовых клеток и доноров с повышенным риском иммунных осложнений.
2. Снижение токсичности за счет возможности полной элиминации ИК, что позволяет избежать тяжелых поражений почек, мочевого пузыря, нервной системы и эндотелия.
3. Стероид-сберегающий эффект – минимизация потребности в глюкокортикостероидах критически важна для редукции частоты инфекционных осложнений и сохранения физиологического роста и развития ребенка в посттрансплантационном периоде.
4. Улучшение кинетики приживления – несмотря на использование ПТЦФ, схемы на основе ИЯК в сочетании с ПСКК обеспечивают более быстрое восстановление лейкопоэза и снижение частоты фебрильных эпизодов.
5. Сохранение антилейкемического эффекта – частота рецидивов остается на уровне, сопоставимом со стандартными методами профилактики, что подтверждает сохранность «иммунологического контроля» над болезнью.

Таким образом, новая технологичная платформа профилактики РТПХ на основе ИЯК в комбинации с ПТЦФ и другими таргетными агентами способна не только улучшить выживаемость, но и существенно повысить качество жизни детей после алло-ТГСК, минимизируя инвалидизирующие осложнения терапии. Дальнейшие проспективные исследования должны быть направлены на оптимизацию выбора препарата группы ИЯК, дозовых режимов у детей различных возрастных групп и изучение долгосрочных эффектов данной терапии.

ВКЛАД АВТОРОВ

Авторы в равной мере принимали участие в разработке концепции и дизайна работы, анализе и интерпретации полученных данных, подготовке рукописи статьи, согласились нести ответственность за точность и целостность любой части произведения.

AUTHOR CONTRIBUTIONS

The authors contributed equally to the conception and design of the work as well as data analysis and interpretation and original draft writing. The authors agreed to be accountable for the accuracy and integrity of any part of the work.

ЭТИЧЕСКАЯ ЭКСПЕРТИЗА

Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.

ETHICS REVIEW

The study was approved by the Independent Ethics Committee and the Scientific Council of the N.I. Pirogov Russian National Research Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian Federation.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Данное исследование не имело финансовой поддержки от сторонних организаций.

FUNDING

No funding was received for this study.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTEREST

The authors confirm that there is no conflict of interest to declare.

About the authors

Elena B. Machneva

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: lena.machneva@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2395-4045

Cand. Med. Sci., a hematologist at the Department of Bone Marrow Transplantation, The Russian Children's Clinical Hospital

Russian Federation, Moscow

E. V. Skorobogatova

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: lena.machneva@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4431-1444

The Russian Children's Clinical Hospital

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files