Efficacy of pegaspargase and pediatric treatment protocols for young adults with acute lymphoblastic leukemia

Full Text

Применение современных риск-адаптированных протоколов в лечении острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) привело к тому, что 7-летняя общая выживаемость (ОВ) детей с данным заболеванием составила 91 ± 1% [1]. Попытки экстраполировать эффективность педиатрических протоколов на взрослую когорту больных не увенчались успехом, поскольку были ассоциированы с большей токсичностью, обусловленной коморбидностью взрослых пациентов. Известно, что частота панкреатитов выше среди пациентов с ОЛЛ в возрасте 18–45 лет (11,3%), чем в когорте 1–9 лет (5,9%). Вероятность развития тромботических осложнений (с достоверно более частыми эпизодами тромбоэмболии легочной артерии) выше у взрослых больных ОЛЛ (таблица 1).

 

Таблица 1

Спектр нежелательных и токсических явлений при проведении терапии ОЛЛ по протоколу NOPHO ALL2008 в зависимости от возраста пациента [2]

Table 1

A spectrum of adverse and toxic events that occurred during acute lymphoblastic leukemia (ALL) treatment according to the NOPHO ALL2008 protocol depending on patient age [2]

Возраст, годы Age, years	Доля больных, % Percentage of patients, %	р
Пребывание в отделении реанимации и интенсивной терапии Need for ICU treatment
1–9	14,4
10–17	20,6	0,14
18–45	18,9	0,68
Анафилактические реакции на аспарагиназу Anaphylactic reactions to asparaginase
1–9	14,5
10–17	9,5	0,016
18–45	5,2	<0,001
Панкреатиты Pancreatitis
1–9	5,9
10–17	11,1	0,001
18–45	11,3	0,001
Гиперлипидемия Hyperlipidemia
1–9	7,1
10–17	9,9	0,027
18–45	7,1	0,37
Тромбозы Thromboses
1–9	3,6
10–17	15,3	<0,001
18–45	17,5	<0,001
Остеонекроз Osteonecrosis
1–9	2,3
10–17	13,4	<0,001
18–45	8,5	<0,001
Инвазивные грибковые инфекции Invasive fungal infections
1–9	9,7
10–17	12,2	0,68
18–45	13,2	0,54
PRES
1–9	3,7
10–17	2,4	0,60
18–45	3,4	0,18

Примечание. PRES – синдром задней обратимой энцефалопатии.

Note. PRES – posterior reversible encephalopathy syndrome.

 

Однако при сравнении частоты инвазивных грибковых инфекций, PRES, пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии у больных ОЛЛ в зависимости от возраста достоверных различий получено не было.

Дополнительными факторами, снижающими показатели выживаемости взрослых с ОЛЛ, помимо сопутствующей соматической патологии, являются неблагоприятные варианты данного заболевания. Увеличивается число Ph-позитивных ОЛЛ с 3% в детской группе больных до 25–30% во взрослой когорте, выше частота инициального поражения центральной нервной системы (ЦНС) (3% у детей и 14% у взрослых больных), больше число больных, стратифицированных в группу высокого риска (11,7% среди пациентов младше 10 лет и 31% среди взрослых), при одновременном снижении частоты прогностически благоприятных вариантов ОЛЛ. Так, вариант с гипердиплоидностью, встречающийся в 30% случаев ОЛЛ в возрастной группе от 1 года до 10 лет, регистрируется менее чем у 20% пациентов 10–15 лет, менее чем у 10% – 15–24 лет и менее чем у 5% – 25–44 лет [2, 3].

Тем не менее принципы успешного программного лечения ОЛЛ, разработанные детскими гематологами, были адаптированы для взрослых больных, и современные отечественные протоколы демонстрируют возможности достижения 3-летней ОВ 64% [4]. Но существует группа молодых взрослых с ОЛЛ, подходы в лечении которых продолжают активно обсуждаться, равно как и возрастные рамки данной когорты пациентов. Разные исследовательские группы объединяют под термином «молодые взрослые» пациентов от 19 до 30 лет и от 19 до 39 лет [5]. Кроме того, нередки случаи, когда результаты исследований в группе молодых взрослых объединяются с аналогичными показателями, полученными среди пациентов подросткового возраста. При определении границ подросткового возраста также нет единого мнения: используются возрастные диапазоны от 10 до 19 лет (рекомендации Всемирной организации здравоохранения), от 13 до 19 лет, в ряде исследований устанавливается нижняя граница возраста – 15 лет [6]. В связи с этим анализ достаточно разнородных по возрасту групп больных оказывается затруднен. Большинство исследовательских групп отмечают, что применение педиатрических протоколов у подростков и молодых взрослых более эффективно, чем протоколов для взрослых, с возможностью достижения полных ремиссий (ПР) до 98% и ОВ до 88% (таблица 2).

 

Таблица 2

Результаты лечения ОЛЛ у подростков и молодых взрослых по педиатрическим протоколам [5]

Table 2

Outcomes in adolescents and young adults with ALL treated according to pediatric protocols [5]

Протокол Protocol	Число больных Number of patients	Возраст, годы Age, years	ПР, % CR, %	Смерть в ремиссии, % Death in remission, %	Аллогенная ТГСК, % Allogeneic HSCT, %	БСВ, % EFS, %	ОВ, % OS, %
CCG 1961	262	16–21	95	3	4	72	78
DFCI 9101/9501	52	15–18	94	2	Нет данных Not reported	78	81
Total Therapy XV	45	15–18	98	7	11	86	88
UKALL 2003	229	16–24	97	6	6,1	72	76
FRALLE 2000	186	15–19	96	2	12	74	80

Примечание. ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток; БСВ – бессобытийная выживаемость.

Notes. CR – complete remission; HSCT – hematopoietic stem cell transplantation; EFS – event-free survival; OS – overall survival.

 

Проведение интенсивной постиндукционной терапии, рекомендованной протоколами группы BFM (Berlin–Frankfurt–Munster), позволило Childrens Cancer Group достичь у молодых взрослых ОВ 77,5% [7]. Целесообразность применения интенсивных режимов химиотерапии в лечении подростков в возрасте от 15 до 18 лет подтверждено в работе коллег из клиники St. Jude, в которой отмечена 5-летняя БСВ, равная 86,4% [8]. В то время как менее интенсивные режимы терапии (ALL-MB 2008), напротив, позволяют получить более низкие показатели выживаемости больных ОЛЛ в возрасте от 15 до 18 лет – 57% [9].

Анализируя причины неудач терапии ОЛЛ у подростков и молодых взрослых, следует отметить высокий уровень летальности, ассоциированной с терапией, – 13,2% [9], в связи с чем важно использовать антилейкемические препараты с менее выраженной токсичностью и высокой эффективностью. Одним из таких препаратов является пэгаспаргаза, при применении которой снижается частота аспарагиназа-ассоциированных панкреатитов до 5,9% (тогда как при применении нативной L-аспарагиназы данный показатель достигает 18%), гипергликемии до 3% (при использовании нативной L-аспарагиназы – 20%) и гепатотоксичности до 5% [10]. Кроме того, включение пэгаспаргазы в протокол индукции ремиссии ОЛЛ сопровождается большей частотой достижения негативного статуса минимальной остаточной болезни и достоверным снижением кумулятивного риска развития рецидива по сравнению с применением нативной L-аспарагиназы – 8,3% против 13,1% [11].

Отечественный опыт терапии молодых взрослых с ОЛЛ по педиатрическому протоколу ALL-IC BFM 2002 (в том числе с включением пэгаспаргазы) отсутствует, в связи с чем представление результатов лечения по данному протоколу важно с научных и практических позиций.

Цель исследования – изучить эффективность и токсичность протокола ALL-IC BFM 2002 при лечении ОЛЛ у молодых взрослых.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В многоцентровое ретро-/проспективное исследование по лечению ОЛЛ с использованием протокола ALL-IC BFM 2002 c 01.11.2003 по 12.10.2021 были включены 433 пациента, из них больные в возрасте 18 лет – 21 года составили 5,1% (n = 22) [12]. Диагноз ОЛЛ был установлен/пересмотрен с использованием критериев классификации опухолей кроветворной и лимфоидной тканей Всемирной организации здравоохранения 2017 г. [13]. Эффективность терапии оценивалась по частоте достижения ПР (<5% бластных клеток в полиморфном костном мозге, нормальные показатели общего анализа крови и ликвора, отсутствие экстрамедуллярных проявлений ОЛЛ и нейролейкемии), ОВ, безрецидивной выживаемости (БРВ) и БСВ, рассчитанных по методу Каплана–Майера. ОВ определялась от даты начала лечения до смерти от любой причины или до даты последнего контакта с пациентом, БСВ – от даты начала лечения до любого нежелательного события (рецидив, прогрессирование, вторые опухоли, серьезные осложнения, которые привели к прекращению лечения, смерть от любой причины), БРВ – от даты начала лечения до рецидива или даты последнего контакта с пациентом (оценивалась у больных, достигших ремиссии). Кроме того, определялись индукционная летальность (смерть до окончания индукционной терапии или до момента констатации ремиссии) и частота смертей в ремиссии (гибель пациентов от любых причин при отсутствии признаков ОЛЛ). Регистрировалась частота рецидивов: изолированных костномозговых (≥25% лимфобластов в костном мозге без признаков экстрамедуллярной лейкемической инфильтрации), комбинированных (>5% лимфобластов в костном мозге и наличие экстрамедуллярных проявлений ОЛЛ), изолированных экстрамедуллярных (при морфо-иммунологически/инструментально подтвержденных внекостномозговых проявлений ОЛЛ и <5% лимфобластов в костном мозге).

При оценке нежелательных и токсических эффектов терапии ОЛЛ по протоколу ALL-IC BFM 2002 использовалась шкала токсичности NCI (2-й пересмотр) [14].

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с применением программы SPSS 21.00 на основе созданной базы данных. Достоверность между группами оценивалась по методу log-rank. При сравнении групп пациентов по категориальным признакам использовали критерий χ² или критерий Фишера. Различия между сравниваемыми параметрами считали статистически значимыми при р ≤ 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Из 22 пациентов в возрасте от 18 лет до 21 года с впервые диагностированным ОЛЛ и получивших терапию по протоколу ALL-IC BFM 2002, больных мужского пола было 12 (54,5%), женского – 10 (45,5%). Среди иммунологических вариантов ОЛЛ преобладал В-линейный (90,9%), инициальный гиперлейкоцитоз ≥100 × 10⁹/л отмечен в 2 (9,1%) случаях (таблица 3).

 

Таблица 3

Характеристика пациентов, включенных в исследование

Table 3

The characteristics of the patients included in our study

Параметр Parameter	Число больных Number of patients
	абс. abs.	%
Пол Sex
Мужской Male	12	54,5
Женский Female	10	45,5
Иммунофенотип ОЛЛ ALL immunophenotype
Т-линейный T-lineage	2	9,1
В-линейный B-lineage	20	90,9
Лейкоцитоз, ×109/л Leukocytosis, ×109/L
<20	7	31,8
≥20 – <100	13	59,1
≥100	2	9,1
Поражение ЦНС Central nervous system involvement
Да Yes	2	9,1
Нет No	20	90,9
Группа риска Risk group
Стандартная Standard	8	36,4
Средняя Intermediate	14	63,6

 

Лейкоцитоз ≥20 × 10⁹/л был выявлен у 15 (68,2%) больных (в том числе в 2 (9,1%) случаях уровень лейкоцитов в дебюте заболевания превышал 100 × 10⁹/л). Риск-стратифицирующие транслокации (4;11), (9;22), а также обнаружение гиподиплоидного клона бластных клеток не отмечались.

Первой контрольной точкой эффективности проводимой терапии по протоколу ALL-IC BFM 2002 является 8-й день. При оценке количества бластных клеток в крови на 8-й день терапии хороший ответ на преднизолон (<1000 бластных клеток/мкл) был отмечен у 22 (100%) больных. На 15-й день лечения у 21 (95,5%) больного констатирован М1-ответ (<5% лимфобластов) по костному мозгу. В 1 (4,5%) случае ответ был М2 (число бластных клеток составляло 9,3%). На 33-й день лечения у всех больных зарегистрирован М1-ответ. Следовательно, с учетом инициальных характеристик пациентов, отсутствия цитогенетических факторов неблагоприятного прогноза и ответа на терапию большинство пациентов (63,6%) были стратифицированы в группу среднего риска и 36,4% – в группу стандартного риска. Больных группы высокого риска в исследовании не было.

Благодаря сопроводительной терапии, предусмотренной протоколом ALL-IC BFM 2002, случаев индукционной летальности в нашем исследовании не было. Первично рефрактерное течение ОЛЛ не отмечено. Семилетняя ОВ составила 86,2 ± 9,1% (рисунок 1).

 

Рисунок 1

Вероятность ОВ пациентов в возрасте от 18 лет до 21 года с ОЛЛ, получивших лечение по протоколу ALL-IC BFM 2002

Figure 1

The probability of OS in the patients aged 18-21 years with ALL treated according to the ALL-IC BFM 2002 protocol

 

Несмотря на высокие показатели ОВ, рецидивы были отмечены в 8 (36,4%) случаях. Изолированный костномозговой рецидив был диагностирован у 4/8 пациентов, комбинированный – у 2/8 и экстрамедуллярный – у 2/8 (в том числе 1 ЦНС-рецидив у пациента с Т-линейным ОЛЛ и инициальным гиперлейкоцитозом ≥100 × 10⁹/л). Семилетняя БРВ составила 62,4 ± 12,6% (рисунок 2).

 

Рисунок 2

Вероятность БРВ пациентов в возрасте от 18 лет до 21 года с ОЛЛ, получивших лечение по протоколу ALL-IC BFM 2002

Figure 2

The probability of relapse-free survival (RFS) in the patients aged 18-21 years with ALL treated according to the ALL-IC BFM 2002 protocol

 

Иных событий, кроме рецидива (прогрессирование, вторые опухоли, серьезные осложнения, которые привели к прекращению лечения, смерть от любой причины), в нашем исследовании не было, в связи с этим 7-летняя БСВ оказалась равной БРВ и составила 62,4 ± 12,6%. Случаев индукционной летальности и смерти в ремиссии не было. Анализируя показатели БРВ в зависимости от используемого препарата аспарагиназы (пэгаспаргаза/нативная L-аспарагиназа), отмечено, что несколько выше она была в группе больных, получавших пэгаспаргазу, – 67,9 ± 11,8%, тогда как в группе пациентов, принимающих нативную L-аспарагиназу, – 60,1 ± 12,9% (р > 0,05).

При анализе частоты и спектра нежелательных и токсических эффектов терапии в зависимости от используемого препарата аспарагиназы было отмечено, что при применении пэгаспаргазы данные эффекты встречались реже, но из-за немногочисленности групп сравнения статистически достоверные данные не получены (р > 0,05) (таблица 4).

 

Таблица 4

Спектр нежелательных и токсических явлений при проведении терапии по протоколу ALL-IC BFM 2002 в зависимости от используемого препарата аспарагиназы

Table 4

A spectrum of adverse and toxic events that occurred during treatment according to the ALL-IC BFM 2002 protocol by type of asparaginase used

Нежелательное/токсическое явление Adverse/toxic event	Число больных Number of patients
	Пэгаспаргаза (n = 10) Pegaspargase (n = 10)		Нативная L-аспарагиназа (n = 12) Native L-asparaginase (n = 12)
	абс. abs.	%	абс. abs.	%
Аллергическая реакция Allergic reaction	1	10	3	25
Тромбоз Thrombosis	0	0	2	17
Панкреатит Pancreatitis	0	0	1	8
Гепатотоксичность Hepatic toxicity	1	10	2	17
Гиперлипидемия Hyperlipidemia	1	10	2	17
Гипергликемия Hyperglycemia	0	0	2	17

Примечание. Анализировались нежелательные и токсические эффекты III–IV степени тяжести/выраженности.

Notes. Grade III–IV adverse events and toxicities were included in the analysis.

 

В группе больных ОЛЛ, получивших пэгаспаргазу, частота аллергических реакций была отмечена в 10% случаев, тогда как при использовании нативной L-аспарагиназы – в 2,5 раза чаще – 25%, гепатотоксичность и гиперлипидемия III–IV степени тяжести осложняли лечение 10% и 17% больных при использовании пегилированной и нативной аспарагиназы соответственно. Несмотря на развившиеся явления, нарушений тайминга терапии не было, летальности, обусловленной противоопухолевым лечением, не отмечалось.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

В группе больных ОЛЛ подросткового возраста и молодых взрослых увеличивается число прогностически неблагоприятных вариантов (Ph-позитивных и BCR::ABL1-подобных ОЛЛ, с обнаружением перестроек KMT2A, с поражением ЦНС и др.), а также нарастает сопутствующая соматическая патология, что ограничивает возможности проведения высокоэффективных педиатрических протоколов лечения. Но результаты лечения ОЛЛ у молодых взрослых с учетом клинических рекомендаций, разработанных для взрослых пациентов, позволяют достичь 3-летней ОВ, равной лишь 64%. Соответственно, возникает вопрос возможности проведения терапии ОЛЛ у молодых взрослых по педиатрическим протоколам с привлечением всех рекомендаций по сопроводительной терапии. Подобный мировой опыт убедительно свидетельствует о том, что данный подход позволяет получить многолетнюю ОВ, равную 80–88%.

Опыт лечения молодых взрослых с ОЛЛ в России по педиатрическим протоколам отсутствует (в единственной работе группы «Москва–Берлин» проанализированы больные в возрасте 15–18 лет, тогда как пациенты старше 18 лет в исследование не включались [9]). В настоящей работе представлены результаты терапии 22 пациентов в возрасте от 18 лет до 21 года с впервые диагностированным ОЛЛ, получивших лечение по протоколу ALL-IC BFM 2002. Факторами, ограничивающими объективность настоящего исследования, являются небольшая группа пациентов (n = 22) и отсутствие больных группы высокого риска. Тем не менее 7-летняя БРВ составила 62,4 ± 12,6%. Последующая терапия случившихся рецидивов ОЛЛ по протоколу ALL-REZ BFM 2002 позволила получить повторные ремиссии и 7-летняя ОВ у молодых взрослых с ОЛЛ составила 86,2 ± 9,1%. Следует отметить, что в анализируемой группе больных случаев индукционной летальности, смерти в ПР и рефрактерного течения ОЛЛ не было.

Анализ токсичности терапии в зависимости от используемого препарата аспарагиназы (пегилированная/нативная) показал, что частота нежелательных и токсических эффектов несколько ниже в группе пациентов, получавших пэгаспаргазу в рамках терапии первой линии ОЛЛ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Отечественный опыт терапии ОЛЛ у пациентов в возрасте от 18 лет до 21 года подтверждает мировые данные о возможности использования педиатрических протоколов в лечении больных данной возрастной группы. Семилетняя ОВ составляет 86,2 ± 9,1% при лечении ОЛЛ по протоколу ALL-IC BFM 2002 у молодых взрослых. Включение пэгаспаргазы в программу терапии ОЛЛ сопряжено с меньшей токсичностью по сравнению с нативной L-аспарагиназой, но для окончательных выводов исследование необходимо продолжить с включением большего числа больных.

ЭТИЧЕСКАЯ ЭКСПЕРТИЗА

В данном ретро-/проспективном исследовании использованы деперсонифицированные данные пациентов, поэтому оно не требовало одобрения этическим комитетом. Пациенты подписали информированное добровольное согласие на участие в исследовании.

ETHICS REVIEW

Ethical approval was not required for this retrospective-prospective study, as only anonymized patient data were used. All the patients provided written informed consent for participation in the study.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Исследование проведено без спонсорской поддержки.

FUNDING

No funding was received for this study.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Автор заявляет о чтении лекций по продуктам АО «Сервье».

CONFLICT OF INTEREST

The author has received speaker honoraria from Servier.

About the authors

Timur T. Valiev

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Healthcare of the Russian Federation; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of Ministry of Healthcare of the Russian Federation; The I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian Federation (the Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: t.valiev@ronc.ru
ORCID iD: 0000-0002-1469-2365

Dr. Med. Sci., Professor, Head of Oncology and Hematology Department (Сhemotherapy of Hemoblastoses) No.1, The L.A. Durnov Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology

Russian Federation, Moscow; Moscow; Moscow

References

Supplementary files