Treatment of polycythemia vera in children

Full Text

Истинная полицитемия (ИП) относится к группе Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний и крайне редко встречается у детей, подростков и молодых взрослых [1]. Развитие заболевания связано с возникновением соматической мутации в гене JAK2, однако у части пациентов до 18 лет отмечается JAK2-негативная форма [2]. У пациентов с дебютом заболевания в раннем возрасте прогноз заболевания благоприятный [3]. Клинические проявления ИП связаны с возникновением плеторического и миелопролиферативного синдромов, микроциркуляторных нарушений. Только у части детей возникают симптомы, которые чаще представлены кожным зудом (19,7%), спленомегалией (31%), конституциональными симптомами (34,5%), эритромелалгиями (10%) [4]. Также у пациентов с ИП повышен риск развития тромбогеморрагических осложнений, молодые пациенты склонны к развитию венозных тромбозов [5]. У 3–6% пациентов с дебютом ИП в детском возрасте отмечается фенотипическая трансформация заболевания во вторичный миелофиброз [6] и крайне редко – в миелодиспластический синдром и острый лейкоз [7].

Лечение ИП включает симптоматическую и патогенетическую (циторедуктивную) терапию. Потенциально излечивающая терапия – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Для взрослых пациентов четко определены подходы к лечению на основе риск-адаптированной терапии [8]. Для детей с ИП нет единых показаний для инициации циторедуктивной терапии. Ввиду редкой встречаемости ИП в детской популяции многие педиатры испытывают трудности при постановке диагноза и выборе тактики ведения этой группы пациентов.

Цель исследования – оценить клинико-гематологический и молекулярный ответы, а также переносимость циторедуктивной терапии у пациентов с ИП в возрасте до 18 лет.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В одноцентровое ретроспективное когортное исследование включали пациентов в возрасте от 0 до 18 лет с подтвержденным диагнозом ИП.

Критерии невключения: подтвержденный наследственный, вторичный (приобретенный), идиопатический эритроцитоз.

Скрининговые коагулологические исследования выполнялись на автоматическом анализаторе гемостаза ACL TOP 700 (Instrumentation Laboratory, США).

Для секвенирования фрагментов генов JAK2, CALR, MPL был использован 2× буфер МasterМix OneTaq Hot start (NEB, США). Полимеразную цепную реакцию проводили в объеме 25 мкл на приборе Т100 Thermal Cycler (BioRad, США).

Диагноз ИП выставляли в соответствии с критериями, установленными для детей, на основании данных лабораторно-инструментальных исследований (общий анализ крови с мазком периферической крови, цитологическое, цитогенетическое, молекулярно-генетическое исследования, трепанобиопсия костного мозга) [3].

В НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева разработана собственная тактика ведения пациентов с ИП с разделением их на 3 терапевтические группы (таблица 1) [3].

 

Таблица 1

Терапевтические группы пациентов с ИП

Table 1

Treatment groups of patients with polycythemia vera

Группа Group	Клинико-лабораторная характеристика Clinical and laboratory characteristics
1-я (наблюдение) 1 (observation)	Нет мутации гена JAK2 в 14-м или 12-м экзонах, микроциркуляторных нарушений и приобретенного дефицита фактора Виллебранда (vWF) No mutation of the JAK2 gene in exon 14 or exon 12, no microcirculatory disorders, and no acquired von Willebrand factor (vWF) deficiency
2-я (дезагреганты) 2 (antiplatelet agents)	Нет мутации гена JAK2 в 14-м или 12-м экзонах, приобретенного дефицита vWF, но есть микроциркуляторные нарушения No mutation of the JAK2 gene in exon 14 or exon 12, no acquired vWF deficiency, but microcirculatory disorders are present
3-я (циторедукция) 3 (cytoreduction)	Есть мутация гена JAK2 в 14-м или 12-м экзонах и/или микроциркуляторные нарушения с дефицитом vWF, либо нет эффекта от дезагрегантов, либо имеется геморрагический синдром с приобретенным дефицитом vWF The presence of the JAK2 gene mutation in exon 14 or exon 12 and/or microcirculatory disorders with vWF deficiency, or no response to antiplatelet agents, or the presence of hemorrhagic syndrome with acquired vWF deficiency

 

Режим дозирования препаратов циторедуктивной терапии: пегилированный интерферон-α-2α/α-2β 1–3 мкг/кг, максимально 150 мкг подкожно, интерферон-α2α/2β 1–3 млн МЕ 2–3 раза в неделю, гидроксикарбамид 10 мг/кг/сут, 500–2000 мг/сут, руксолитиниб с 10 мг/сут, максимально 20 мг/сут, дозы препаратов титровались в зависимости от переносимости/эффективности. Токсичность оценивалась по международной шкале токсичности NCI-CTCAE v.5.0.

Сроки проведения контроля эффективности терапии: 1 раз в год – повторный анализ драйверных мутаций с определением аллельной нагрузки, трепанобиопсия, общий анализ крови 1 раз в месяц.

Показатели гемограммы оценивались в 1–3-й годы наблюдения. Оценка молекулярного ответа, клинической симптоматики, гемостаза, трепанобиопсии проводилась в крайней точке наблюдения.

Поскольку критерии оценки ответа при ИП в педиатрии не стандартизированы, анализ проводился с адаптацией критериев ELN/IWG-MRT для взрослых пациентов (таблица 2) [9].

 

Таблица 2

Критерии оценки ответа на лечение

Table 2

Criteria for the assessment of treatment response

Критерий Criterion	Описание Description
Полный ответ (присутствуют все критерии) Complete response (all the criteria are present)
A	Длительное разрешение симптомов заболевания, включая нормализацию размеров печени и селезенки по данным ультразвукового исследования Sustained resolution of disease symptoms, including normalization of liver and spleen size according to ultrasound examination
B	Длительная нормализация показателей крови, определяемая как гематокрит <45% без проведения гемоэксфузий, количество тромбоцитов – ≤400 × 109/л, количество лейкоцитов – <10 × 109/л Sustained normalization of blood counts, defined as hematocrit <45% without phlebotomy, platelet count ≤400 × 109/L, white blood cell count <10 × 109/L
C	Без признаков прогрессирования заболевания, отсутствие какого-либо геморрагического или тромботического события No signs of disease progression, the absence of any hemorrhagic or thrombotic event
D	Гистологическая ремиссия, определяемая как нормоклеточный костный мозг для определенного возраста, диспоэз мегакариоцитов, ретикулиновый фиброз >I степени Histological remission, defined as normocellular bone marrow for the patient’s specific age, megakaryocyte dyspoiesis, reticulin fibrosis >grade I
Частичный ответ (присутствуют критерии A, B, C) Partial response (criteria A, B, C are present)
Отсутствие ответа No response
Фенотипическая трансформация заболевания в миелофиброз, миелодиспластический синдром, острый лейкоз Phenotypic transformation of the disease into myelofibrosis, myelodysplastic syndrome, acute leukemia

 

Статистический анализ

Статистическую обработку данных проводили с использованием программного обеспечения Statistica v.12 (StatSoft.Inc, США). Для параметров с нормальным распределением определяли среднее значение со среднеквадратичным отклонением, для параметров с распределением, отличным от нормального, – медиану, нижний и верхний квартили – Ме (Q1–Q3). При сравнении нескольких выборок количественных данных, имеющих распределение, отличное от нормального, использовался критерий Краскела–Уоллиса. Номинальные данные описывали с указанием абсолютных значений и процентных долей. Сравнение групп по качественному признаку проводили с помощью критерия χ². Для проверки различий между двумя сравниваемыми парными выборками применялся W-критерий Уилкоксона. Оценка статистической значимости корреляционной связи осуществлялась с помощью t-критерия. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05. Учитывая ретроспективный характер исследования и малую численность отдельных подгрупп, результаты множественных сравнений интерпретировали как поисковые.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика анализируемой выборки

Всего в исследование вошли 48 пациентов: мальчиков было 35, девочек –13. Медиана периода наблюдения составила 2,3 (2,0–3,7) года. Медиана возраста пациентов на момент постановки диагноза – 14,9 (9,0–16,8) года. В 30 (62,5%) случаях выявлена мутация JAK2V617F, в 3 (6,25%) – 12-го экзона JAK2, в 15 (31,25%) – JAK2-негативная форма. Всем 48 (100%) пациентам проведена трепанобиопсия костного мозга для подтверждения диагноза.

Медиана продолжительности лечения составила 2,3 (2,0–4,0) года.

Пациенты 3-й терапевтической группы (n = 28; 58%) получили не менее одного циторедуктивного препарата, 2-й терапевтической группы (n = 9; 18,7%) – только антитромботическую терапию, 1-й терапевтической группы (n = 11; 22,9%) не получали никакого лечения. Семи (14,5%) из 48 пациентов с ИП проводились гемоэксфузии. Циторедуктивные и антитромботические препараты в комбинированном режиме были назначены 25 (52%) пациентам. Антитромботическую профилактику получали всего 34 (70,8%) пациента: низкие дозы аспирина – 33 (97%), клопидогрел – 1 (3%). Антикоагулянтную терапию не получал ни один пациент.

Показания к назначению циторедуктивной терапии в 3-й терапевтической группе:

• мутация гена JAK2V617F или 12-го экзона JAK2 – 5/28 (17,8%) пациентов;
• мутация гена JAK2 и дефицит vWF – 23/28 (82,1%) пациента.

Показанием к антиагрегантной терапии было отсутствие драйверной мутации при наличии микроциркуляторных нарушений – 9 (18,7%) пациентов.

Проанализированы различные линии лечения (таблица 3) и причины смены препарата. Из 28 пациентов, получавших циторедуктивное лечение, 21 (75%) получали 1 линию, 5 (17,8%) – 2 линии, 2 (7%) – 3 линии терапии и более. В качестве первой линии чаще всего назначали интерферон – 24 (85%) (таблица 3), тогда как во второй линии – только 1 (20%) пациенту, гидроксикарбамид в первой и второй линиях терапии был назначен 4 пациентам, руксолитиниб – 3 пациентам в качестве второй/третьей линии терапии. Причинами изменения циторедуктивного агента были непереносимость – 6 (55%) и резистентность – 5 (45%). Непереносимость была главной причиной изменения лечения во всех категориях пациентов и чаще встречалась в группе интерферона (n = 6) в сравнении с гидроксикарбамидом (n = 1).

 

Таблица 3

Применение циторедукции на различных линиях терапии

Table 3

The use of cytoreduction at different treatment lines

Препарат Drug	Терапия первой линии First-line treatment	Терапия второй линии Second-line treatment	Терапия третьей линии Third-line treatment
Интерферон Interferon	10	–	–
Пегилированный интерферон Pegylated interferon	14	1	–
Гидроксикарбамид Hydroxycarbamide	4	4	–
Руксолитиниб Ruxolitinib	–	2	1

 

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток не проводилась.

Анализ показателей крови на терапии интерфероном и гидроксикарбамидом

В группе пациентов, получающих циторедуктивную терапию интерфероном, показатели проанализированы в 25 случаях. Медиана концентрации гемоглобина снижалась с 169 (163–175) до 139 (130–145) г/л (z = 3,7; p < 0,001), тромбоцитов – c 991 (774–1201) до 258 (103–392) × 10⁹/л (z = 3,179; p = 0,001) и показатели гематокрита – с 50,3% (48,5–51,3%) до 43,2% (40,2–45,4%) (z = 0,6; p = 0,506) – достигали нормальных значений и сохранялись за весь период наблюдения, также медиана количества лейкоцитов снижалась и сохранялась в референсном диапазоне к 3-му году лечения – с 10,76 (8,29–13,03) до 6,58 (4,92–9,62) × 10⁹/л (z = 0,038; p = 0,712).

В группе пациентов, находящихся на циторедуктивном лечении гидроксикарбамидом, показатели проанализированы у 8 пациентов. Медиана концентрации гемоглобина снижалась с 159 (150–162) до 135 (123–155) г/л (z = 2,2; p = 0,027), показатели гематокрита достоверно снижались с 50,45% (49,00–53,30;) до 40,9; (35,0–47,9;) (z = 2,2; p = 0,027). Медиана показателей количества лейкоцитов достоверно нормализовалась за весь период наблюдения – с 13,60 (8,90–14,70) до 7,50 (5,07–8,87) × 10⁹/л (z = 2,022; р = 0,043). Тромбоцитоз также разрешался на лечении, медиана показателей количества тромбоцитов снизилась с 1080,0 (532,5–1328,0) до 430,0 (293,5–998,0) × 10⁹/л (z = 2,201; p = 0,027).

Показатели гемограммы в 1-й и 2-й терапевтических группах были объединены, в анализ вошли 22 пациента. Медианы показателей концентрации гемоглобина и гематокрита были инициально повышены – 173 (165–181) г/л и 51,1% (49,1–52,6%) соответственно, достоверно не изменялись за весь период наблюдения – 170,0 (162,0–174,5) г/л и 51,4% (49,2–52,5%) (р = 0,054). Количество лейкоцитов и тромбоцитов достоверно увеличилось с 8,15 (5,87–10,01) до 9,4 (9,15–10,12) × 10⁹/л (z = 2,24; p = 0,043) и c 321 (269–377) до 420 (328–540) × 10⁹/л (z = 2,520; p = 0,011) соответственно, но не превышало референсного диапазона.

Клинико-гематологический ответ на терапию

В группах пегилированного интерферона и интерферона у большинства пациентов достигнут частичный клинико-гематологический ответ (таблица 4), к 3-му году терапии у 2 пациентов развилась резистентность к лечению, им проведена смена линии терапии на гидроксикарбамид. В группе гидроксикарбмида только у 1 пациента на 1-м году терапии не было ответа, к 3-му году терапии в 2 случаях развилась резистентность, у большинства пациентов достигнут частичный клинико-гематологический ответ, им проведена смена линии терапии на препараты интерферонов. Ответ на лечение не зависел от типа циторедуктивного препарата (p > 0,05).

 

Таблица 4

Тип клинико-гематологического ответа на терапию

Table 4

Type of clinical and hematological response to therapy

Препарат Drug	Первый год терапии First year of treatment	Второй год терапии Second year of treatment	Третий год терапии Third year of treatment	р
Интерферон Interferon	Частичный ответ – 21/25, полный ответ – 2/25, нет ответа – 2/25 Partial response – 21/25, complete response – 2/25, no response – 2/25	Частичный ответ – 13/17, полный ответ – 3/17, нет ответа – 1/17 Partial response – 13/17, complete response – 3/17, no response – 1/17	Частичный ответ – 7/11, полный ответ – 3/11, нет ответа – 1/11 Partial response – 7/11, complete response – 3/11, no response – 1/11	Первый год: Fisher = 0,14; p = 0,699 First year: Fisher = 0.14; p = 0.699 Второй год: Fisher = 0,368; p = 0,543 Second year: Fisher = 0.368; p = 0.543 Третий год: Fisher = 2,155; p = 0,142 Third year: Fisher = 2.155; p = 0.142
Гидроксикарбамид Hydroxycarbamide	Частичный ответ – 7/8, нет ответа – 1/8 Partial response – 7/8, no response – 1/8	Частичный ответ – 6/6 Partial response – 6/6	Частичный ответ – 3/5, нет ответа – 2/5 Partial response – 3/5, no response – 2/5

 

Оценка молекулярного ответа на терапию

В группе интерферона достоверно снижалась аллельная нагрузка мутантного гена, частичный молекулярный ответ зафиксирован у 12/17 (70,5%) пациентов, в остальных 5/17 (29,5%) случаях отсутствовал молекулярный ответ на терапию, медиана аллельной нагрузки JAK2V617F/12-го экзона JAK2 снижалась c 24% (17–30%) до 15% (9–22%) (z = 3,5; р < 0,001). В группе гидроксикарбамида у всех 7 (100%) пациентов аллельная нагрузка достоверно не изменялась, до начала и на терапии медиана составила 25% (24–27%) (р = 0,916) (рисунок 1).

 

Рисунок 1

Изменение медианы аллельной нагрузки гена JAK2 на циторедуктивной терапии

Figure 1

Changes in the median JAK2 allele burden during cytoreductive therapy

 

Размеры печени и селезенки на лечении

В группе пациентов, получающих терапию интерферонами, спленомегалия разрешилась у 13/19 (68%) пациентов (р = 0,01), гепатомегалия нивелировалась у 7/8 (87,5%) (р = 0,002). В группе гидроксикарбамида спленомегалия разрешилась только у 1/7 (14%) пациента, гепатомегалия – у 2/4 (50%) (р = 0,684). В группе наблюдения спленомегалия присутствовала инициально у 9 (47%) пациентов, не появилась в процессе наблюдения ни у одного пациента, гепатомегалия присутствовала у 7 (58%) пациентов, развилась в процессе наблюдения – у 2 (16%) (р = 0,482).

Тромбогеморрагические осложнения

Носовые кровотечения в группе пациентов, получающих терапию интерферонами, прекратились в 2/3 (66%) случаях (р = 0,158). Среди пациентов, получающих гидроксикарбамид, в 1/8 (12,5%) случае появились носовые кровотечения. В группе наблюдения у 1 пациентки присутствовали меноррагии и у 3 – носовые кровотечения, которые не были связаны с ИП.

Экхимозы в группе интерферона у 2/2 (100%) пациентов и в группе гидроксикарбамида у 2/2 (100%) пациентов нивелированы (р = 0,318). В группе наблюдения экхимозов не было ни у одного пациента.

Тромбозов до постановки диагноза зафиксировано не было. У 1 пациента на циторедуктивном лечении интерфероном развилась транзиторная ишемическая атака, а также у пациента, получавшего руксолитиниб, возник ишемический инсульт в бассейне средней мозговой артерии.

Показатели гемостаза

Стандартные показатели коагулограммы были в референсном диапазоне во всех группах пациентов как до начала циторедуктивного лечения, так и после. В группе интерферона медиана концентрации фибриногена увеличилась c 1,97 (1,70–2,18) до 2,08 (1,86–2,29) г/л (р = 0,018), протромбин по Квику – с 75,0% (66,0–83,0%) до 84,5% (71,0–90,0%) (р = 0,007), протромбиновое время снижалось с 13,65 (13,10–14,75) до 12,8 (12,3–14,20) с (р = 0,01), активированное частичное тромбопластиновое время – с 36,6 (35,5–37,6) до 32,35 (30,20–34,30) с (р = 0,041). В 1-й и 2-й терапевтических группах все показатели были в пределах нормы и достоверно не изменялись.

Оценка трепанобиоптатов

В группе интерферона медиана активности vWF была снижена инициально – 32,6% (17,8–39,4%) и достоверно нормализовалась на лечении – 78,5% (67,3–92,4%) у 16 (100%) пациентов (р = 0,001). В группе гидроксикарбамида медиана показателя увеличилась с 42,4% (28,4–54,7%) до 70,2% (34,4–85,6%), нормализовалась у 7 (100%) пациентов (рисунок 2). В 1-й и 2-й терапевтических группах показатель значимо не изменился – с 72,55% (42,45–108,00%) до 65% (50,7–96,4%) (р = 0,108).

 

Рисунок 2

Активность vWF на циторедуктивной терапии

Figure 2

vWF activity during cytoreductive therapy

 

В трепанобиоптате оценивались клеточность костного мозга и степень миелофиброза. В группе интерферона клеточность костного мозга инициально была повышена – 90,0% (77,5–97,5%) и достоверно не изменялась в процессе лечения – 88,75% (75,00–92,50%) (z = 0,28; p = 0,776). У большинства пациентов отмечался миелофиброз 0–I степени – 23 (92%), у 2 (8%) пациентов – II–III степени и не изменялся на лечении (р = 0,564), у 2 пациентов развился миелофиброз II–III степени, а у 1 пациента стал 0–I степени. В группе гидроксикарбамида медиана клеточности костного мозга уменьшалась с 90% (85–95%) до 75% (70–85%) (z = 1,825; р = 0,067). Миелофиброз II степени развился у 1 пациента.

В 1-й и 2-й терапевтических группах клеточность костного мозга не изменялась: при постановке диагноза – 80% (65–90%), в крайней точке наблюдения – 80% (60–95%) (z = 0,866; p = 0,386), морфологических признаков вторичного миелофиброза в процессе динамического наблюдения не появилось ни у одного пациента, инициально и в процессе наблюдения – 0–I степени.

Токсичность на лечении

Биохимические параметры оценки токсичности

Почечная токсичность в виде креатинемии I степени отмечалась только у 1 (4%) пациента в группе интерферона, тогда как в группе гидроксикарбамида все показатели были без отклонений. Частой биохимической токсичностью был цитолиз, в группе интерферона у 10 (40%) пациентов отмечалось умеренное повышение аланинаминотрансферазы – I степени, только у 1 (4%) пациента отмечался выраженный цитолиз III степени, тогда как в группе гидроксикарбамида умеренный цитолиз I степени отмечался только у 1 (12,5%) пациента. Выраженная гипербилирубинемия II степени отмечалась только у 1 пациента в группе гидроксикарбамида, у 2 (8%) пациентов I степени в группе интерферона. Лактатдегидрогеназа I степени умеренно повышалась у 3 (37,5%) пациентов в группе гидроксикарбамида, у 2 (8%) – в группе интерферона.

Симптомы депрессии и гриппа

Для пациентов, получающих циторедуктивное лечение гидроксикарбамидом, не характерны гриппоподобный синдром и депрессия на лечении.

В группе пациентов, получающих терапию обычным интерфероном, гриппоподобный синдром присутствовал чаще: I степени – 6/14 (42,8%), II степени – 2/14 (14,29%), чем в группе пегилированного интерферона: I степени – 2/11 (18,1%), II степени – 1/11 (9%), (χ² Фишера – 0,227; р = 0,138). Симптомы депрессии: в группе интерферона: I степени – 3/14 (21,4%), II степени – 1/14 (7,1%), в группе пегилированного интерферона: II степени – 1/11 (9,1%) (χ² = 0,604; р = 0,395), однако статистически незначимо.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Опыт применения циторедуктивной терапии у детей и подростков с ИП крайне ограничен. Из-за опасений токсичности лечения многие авторы рекомендуют воздержаться от специфической патогенетической терапии в детском возрасте. В свою очередь, в ряде публикаций показано, что уже у молодых взрослых с дебютом заболевания в детстве возникают тромботические осложнения в молодом возрасте [10]. У молодых взрослых частота развития тромбоза увеличивается и составляет до 21,5% [11]. Жизнеугрожающие геморрагические осложнения встречаются крайне редко [12]. Также у молодых взрослых с дебютом заболевания в детском возрасте возможна трансформация ИП во вторичный миелофиброз в 6–9% случаев [4], [6]. По нашему мнению, пациентам с ранним дебютом миелопролиферативных новообразований в детском возрасте целесообразно проводить патогенетически ориентированную терапию в целях минимизации рисков осложнения в течение жизни.

Единых показаний для циторедуктивной терапии у детей и подростков нет. По данным ретроспективного многоцентрового исследования циторедуктивная терапия назначалась 58 (71,6%) пациентам до 25 лет по следующим показаниям: тромбоцитоз >1 млн × 10⁹/л, фенотипическая трансформация, клинические проявления, беременность [4]. В исследовании Beauverd и соавт. ретроспективно проанализированы пациенты с дебютом заболевания до 25 лет, 52 (74,3%) из них проводили циторедуктивную терапию по следующим показаниям: тромбоцитоз >1млн × 10⁹/л, тромбоз в анамнезе, клинические симптомы заболевания, потребность в частых гемоэксфузиях, другие причины [6]. В нашем Центре разработаны собственные критерии для инициации патогенетически ориентированной терапии: все пациенты с мутацией гена JAK2 и/или микроциркуляторными нарушениями с дефицитом vWF, геморрагическим синдромом с дефицитом vWF, некупируемыми дезагрегантами микроциркуляторными нарушениями [3]. В анализируемой нами выборке у большинства пациентов с мутацией гена JAK2 присутствовал дефицит активности vWF, им было назначено циторедуктивное лечение. Пациентам с JAK2-негативной формой заболевания и микроциркуляторными нарушениями назначалась терапия дезагрегантами с положительным эффектом.

При оценке гематологического ответа медианы показателей гематокрита, гемоглобина, тромбоцитов и лейкоцитов до начала лечения были повышены, но эффективно снижались в процессе терапии и достигли референсного значения как в группе интерферона, так и в группе гидроксикарбамида. В группе гидроксикарбамида у 1 пациента не было ответа на лечение изначально, ему назначен руксолитиниб, у 2 пациентов развилась резистентность, им назначен интерферон, на котором также не удалось добиться объективного ответа, в конечном итоге они были переведены на руксолитиниб. У большей части пациентов на циторедуктивном лечении сохранялся объективный ответ. Эти данные соотносятся с результатами лечения как взрослых пациентов [13, 14], так и детей и молодых взрослых [1, 15]. Клинико-гематологический ответ не зависел от типа циторедуктивного препарата (p = 0,142). Большинство авторов рекомендуют применять в качестве первой линии препараты интерферона у молодых пациентов, поскольку они обладают менее выраженным профилем токсичности [16].

Важно оценивать эффективность терапии с позиции достижения молекулярного ответа. В метаанализе Chen и соавт. сообщается о высокой положительной корреляции показателей гемограммы и аллельной нагрузки (p = 0,001), метаанализ отношения шансов показал, что пациенты с более высокой аллельной нагрузкой имеют больший риск развития микроцирклуляторных нарушений и плеторического синдрома (р < 0,001), прогрессии во вторичный миелофиброз (p < 0,001) и лейкоз (p = 0,030) [17]. По нашим данным, медиана уровня аллельной нагрузки аберратного гена JAK2 эффективно снижалась в группе пациентов, получающих интерферон (р < 0,001), напротив, в группе гидроксикарбамида достоверно данный показатель не изменялся (p = 0,916). Данных об эффективности циторедуктивной терапии у детей с ИП с позиции оценки молекулярного ответа в литературе нет, но среди взрослых пациентов также показана эффективность снижения гена JAK2 на терапии интерферонами [13, 18].

Гепатоспленомегалия у пациентов с ИП проявляется в рамках развития миелопролиферативного синдрома, она может быть предиктором агрессивного течения заболевания [19]. У большинства пациентов по данным ультразвукового исследования и пальпации присутствовала гепатоспленомегалия, размеры селезенки (р = 0,010) и печени (р = 0,002) достигали нормы только в группе пациентов, получающих интерферон. Парестезии, эритема, аквагенный зуд присутствовали у меньшей доли пациентов, в группе интерферона достоверно снижалась распространенность головных болей и кожной эритемы (p < 0,05).

Риск тромботических осложнений у пациентов взрослого возраста высок и составляет основную причину неблагоприятных исходов при ИП [20]. У детей и молодых взрослых тромботические осложнения встречаются реже [10]. Однако у пациентов до 45 лет тромбозы преимущественно венозные, тогда как у более старших групп – артериальные [4]. В анализируемой нами когорте тромботические осложнения возникли у 2 (4,1%) пациентов: в одном случае в возрасте 15 лет, через 3 года после постановки диагноза, развилась транзиторная ишемическая атака, он получал терапию интерферонами, в другом – в возрасте 7 лет, через 6 лет после постановки диагноза, развился ишемический инсульт в бассейне среднемозговой артерии, на момент развития тромбоза пациентка получала терапию руксолитинибом 1,5 мес. Жизнеугрожающих кровотечений не было зафиксировано ни в одном случае. У малой доли пациентов присутствовали симптомы легкого кровотечения, которые нивелировались на циторедуктивном лечении.

Стандартные показатели коагулограммы были в пределах референсного диапазона у всех групп пациентов. До 51,6% взрослых пациентов с ИП имеют приобретенный дефицит активности vWF [21]. На циторедуктивном лечении вторичный дефицит активности vWF разрешался как в группе интерферона (р = 0,001), так и в группе гидроксикарбамида (p > 0,05). В ретроспективном исследовании Kucine и соавт. показатели активности vWF у детей также нормализовались [22].

По данным Beauverd и соавт., у пациентов с дебютом заболевания до 25 лет вторичный миелофиброз развился в 4 (6%) случаях. В сравнении с другими методами лечения (гидроксикарбамид) или динамическим наблюдением вероятность прогрессирования в миелофиброз была значительно ниже у пациентов, получавших интерферон (p = 0,046) [6]. В нашем наблюдении миелофиброз II степени развился у 1 пациента в группе гидроксикарбамида и у 2 – в группе интерферона по данным трепанобиопсии, однако в показателях гемограммы отклонений не было.

Данных о переносимости циторедуктивной терапии у детей с ИП в литературе нет. В метаанализе Chamseddine и соавт. сравнивалась токсичность терапии у пациентов до 60 лет, объединенная годовая частота прекращения лечения из-за токсичности составила 5,2% для пациентов, получавших интерферон-α (n = 587; 95% доверительный интервал 2,2–8,2) и 3,6% для гидроксикарбамида (n = 1097; 95% доверительный интервал 1,0–6,2), летальных исходов от лечения зафиксировано не было [16]. По нашим данным, только у 1 пациента развился цитолиз (III степени), потребовавший паузы в проведении терапии. Легкие симптомы депрессии испытывали пациенты в группе интерферонов. Значимым осложнением лечения послужил гриппоподобный синдром в группе, получающей терапию обычным интерфероном, симптомы были менее выраженными в группе пегилированного интерферона.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные в рамках исследования данные свидетельствуют, что у большинства детей и подростков с ИП циторедуктивная терапия ассоциировалась с достижением клинико-гематологического ответа и регрессом части клинических проявлений. Терапия интерферонами сопровождалась снижением аллельной нагрузки JAK2, что может указывать на потенциальное влияние на клональную активность заболевания. Гидроксикарбамид обеспечивал преимущественно гематологический контроль без значимого молекулярного ответа. Результаты исследования поддерживают целесообразность дальнейшего изучения интерферонов как предпочтительной циторедуктивной опции у детей и подростков с ИП.

ВКЛАД АВТОРОВ

А.В. Богданов: написание текста рукописи, сбор данных, анализ научного материала, анализ полученных данных, обзор публикаций по теме статьи, подготовка списка литературы;

А.В. Пшонкин: разработка дизайна статьи, сбор данных, анализ научного материала, анализ полученных данных, составление резюме, научное редактирование статьи;

М.В. Гаськова, А.В. Полетаев: проведение лабораторных исследований, анализ полученных данных;

С.А. Лебедева: проведение лабораторных исследований, сбор данных;

О.В. Лотонина: сбор данных;

П.А. Жарков: научное редактирование статьи;

Н.С. Сметанина: разработка дизайна статьи, научное редактирование статьи.

AUTHOR CONTRIBUTIONS

A.V. Bogdanov: manuscript writing, data collection, research material analysis, data analysis, a review of relevant publications, preparation of the list of references;

A.V. Pshonkin: article design, data collection, research material analysis, data analysis, abstract writing, scientific revision of the manuscript;

M.V. Gaskova, A.V. Poletaev: laboratory studies, data analysis;

S.A. Lebedeva: laboratory studies, data collection;

O.V. Lotonina: data collection;

P.A. Zharkov: scientific revision of the manuscript;

N.S. Smetanina: article design, scientific revision of the manuscript.

ЭТИЧЕСКАЯ ЭКСПЕРТИЗА

Исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России (протокол №3э/2025 от 04.03.2025).

ETHICS REVIEW

The study was approved by the Independent Ethics Committee and the Scientific Council of the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation (protocol No. 3э/2025 dated 04.03.2025).

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Данное исследование не имело финансовой поддержки от сторонних организаций.

FUNDING

No funding was received for this study.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTEREST

The authors confirm that there is no conflict of interest to declare.

About the authors

Alexey V. Bogdanov

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: alexeivld@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6028-9860

a postgraduate student, a pediatric oncologist at the Day Care Facility

Russian Federation, Moscow

A. V. Pshonkin

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: alexeivld@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2057-2036
Russian Federation, Moscow

M. V. Gaskova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: alexeivld@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3277-9018
Russian Federation, Moscow

P. A. Zharkov

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: alexeivld@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4384-6754
Russian Federation, Moscow

A. V. Poletaev

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: alexeivld@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5209-2099
Russian Federation, Moscow

S. A. Lebedeva

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: alexeivld@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5220-7412
Russian Federation, Moscow

O. V. Lotonina

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: alexeivld@mail.ru
ORCID iD: 0009-0002-4266-844X
Russian Federation, Moscow

N. S. Smetanina

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: alexeivld@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8805-1499
Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files