Factors determining successful allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children with inherited bone marrow failure syndromes

Tatiana A. Bykova; Быкова Татьяна Александровна; A. A. Osipova; Осипова А. А.; O. A. Slesarchuk; Слесарчук О. А.; E. E. Zakharov; Захаров Е. Е.; L. S. Zubarovskaya; Зубаровская Л. С.; A. D. Kulagin; Кулагин А. Д.

doi:10.24287/j.1136

Factors determining successful allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children with inherited bone marrow failure syndromes

Authors: Bykova T.A.¹, Osipova A.A.¹, Slesarchuk O.A.¹, Zakharov E.E.¹, Zubarovskaya L.S.¹, Kulagin A.D.¹
Affiliations:
1. I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Issue: Vol 25, No 2 (2026)
Pages: 25-36
Section: ORIGINAL ARTICLES
Submitted: 18.05.2026
Accepted: 18.05.2026
Published: 30.06.2026
URL: https://hemoncim.com/jour/article/view/1136
DOI: https://doi.org/10.24287/j.1136
EDN: https://elibrary.ru/XTDPZW
ID: 1136

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Introduction. Inherited bone marrow failure syndromes (IBMFS) constitute a heterogeneous group of rare genetic disorders associated with impaired hematopoiesis, congenital anomalies, and a high risk of transformation to myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) is a curative treatment for IBMFS.

Aim: to identify factors determining the efficacy of allo-HSCT in pediatric patients with IBMFS.

Materials and methods. This study analyzed data from 61 patients with IBMFS who had undergone allo-HSCT between 2005 and 2025 at the R.M. Gorbacheva Research Institute of Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation.

Results. The median follow-up was 24 months. The overall survival (OS) at 1, 3, and 5 years post-transplantation was 88%, 85%, and 81%, respectively. The lowest 5-year OS was observed in the Fanconi anemia (47%) and Diamond–Blackfan anemia (86%) groups, whereas in the patients with other IBMFS the 5-year OS reached 100% (p = 0.003). Factors associated with improved survival included age younger than 5 years at transplantation (100% vs. 68%; p = 0.009), the use of myeloablative conditioning regimens (100% vs. 64.5%; p = 0.002), the use of post-transplant cyclophosphamide (PTCy) for graft-versus-host disease (GVHD) prophylaxis (100% vs. 67%; p = 0.02), and successful engraftment (88% vs. 33%; p = 0.002). GVHD prophylaxis regimens without calcineurin inhibitors were associated with a lower incidence of grade II–IV acute GVHD (11% vs. 44%; p = 0.03) and a reduced need for switching immunosuppression (5% vs. 35%; p = 0.02). Donor type and degree of HLA matching did not significantly affect survival.

Conclusion. Allo-HSCT is a highly effective treatment for children with IBMFS, providing a 5-year OS of 81%. The best outcomes are achieved with allo-HSCT performed at an early age (under 5 years), the use of myeloablative conditioning regimens (when not contraindicated), and with the addition of PTCy to GVHD prophylaxis. The lowest survival was observed in the patients with Fanconi anemia, highlighting the need for further refinement of treatment protocols for this patient group. PTCy-based GVHD prophylaxis regimens without calcineurin inhibitors reduce the incidence of acute GVHD and improve the tolerability of immunosuppression.

Keywords

inherited bone marrow failure syndromes, allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, myelodysplastic syndrome, conditioning regimen

Full Text

Врожденные синдромы костномозговой недостаточности (ВСКМН) характеризуются неэффективным кроветворением, обусловленным герминальными мутациями, приводящими к дисфункции гемопоэтических стволовых клеток. Данная группа заболеваний отличается широким фенотипическим разнообразием и может дебютировать в различном возрасте. Помимо изменений в гемограмме у пациентов часто наблюдаются внекостномозговые проявления, включая множественные аномалии, задержку развития и другие системные осложнения. Большинство данных синдромов ассоциированы с высоким риском развития миелодиспластического синдрома (МДС) [1], а также злокачественных новообразований.

Заболевание, как правило, диагностируется в детском возрасте, однако часть случаев выявляется после 18 лет. Тщательный сбор анамнеза, включая семейный, может помочь в установлении причин заболевания, в особенности это касается случаев длительно персистирующих нетяжелых цитопений. Наличие характерного анамнеза, а также физикальных аномалий требует углубленного обследования, включая молекулярно-генетические исследования, в особенности в группах пациентов с приобретенными формами апластических анемий, так как, по литературным данным, до 25% из них могут иметь генетическую причину развития аплазии [2].

Современные методы диагностики, такие как полноэкзомное секвенирование, значительно расширили спектр генов, мутации в которых могут вызывать ВСКМН. Помимо классических генов, ассоциированных с такими заболеваниями, как анемия Фанкони (АФ), теломеропатии, анемия Даймонда–Блекфена (АДБ), тяжелая врожденная нейтропения (ТВН), синдром Швахмана–Даймонда (СШД), врожденная амегакариоцитарная тромбоцитопения, новые технологии позволили идентифицировать дополнительные генетические причины, включая различные варианты первичных иммунодефицитов и синдромы предрасположенности к развитию МДС [3].

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) остается единственным радикальным методом лечения синдромов костномозговой недостаточности. Однако результаты лечения существенно различаются в зависимости от происхождения костномозговой недостаточности – является ли она приобретенной, наследственной, обусловленной генетической предрасположенностью, приводящей к прямому истощению пула стволовых клеток, либо связана с иммунной дисрегуляцией в структуре первичного иммунодефицита [4].

Выявление наследственного характера костномозговой недостаточности критически важно как для отбора здоровых сиблингов-доноров, так и для адаптации режима кондиционирования в целях минимизации токсичности. Также определение оптимальных сроков проведения трансплантации имеет ключевое значение. Развитие цитопении с потребностью в регулярных трансфузиях до появления признаков трансформации в МДС является показанием к выполнению алло-ТГСК.

Цель исследования – выявить факторы, определяющие эффективность алло-ТГСК при ВСКМН у детей.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проведено на базе НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России в период с мая 2005 г. по декабрь 2025 г.

Критериями включения в ретроспективное одноцентровое исследование были диагноз ВСКМН, алло-ТГСК, выполненная в НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой, возраст на момент алло-ТГСК менее 18 лет, подписанное информированное согласие на обработку персональных данных.

Диагноз ВСКМН устанавливали на основании данных физикального осмотра, клинико-лабораторных результатов, у пациентов, получивших трансплантацию после 2018 г., он был подтвержден молекулярно-генетическими методами исследования – наличием мутаций в генах, определяющих его развитие.

Оценивали возраст больных на момент диагноза и алло-ТГСК, длительность периода от момента установления диагноза до выполнения алло-ТГСК, тип донора, HLA-совместимость, источник гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), интенсивность режима кондиционирования, вариант профилактики реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), сроки восстановления лейкопоэза и тромбоцитопоэза, значимые осложнения после алло-ТГСК, общую выживаемость (ОВ).

Критериями трансформации в МДС, помимо стойкой цитопении, являлись наличие билинейной дисплазии более 10% клеток в костном мозге (КМ) по данным трепанобиопсии, приобретенные цитогенетические аберрации, количество бластов в периферической крови менее 2% и менее 5% в КМ для рефрактерной цитопении детского возраста и от 2 до 19% в периферической крови и от 5 до 19% в КМ для рефрактерной анемии с избытком бластов. Рефрактерная анемия с избытком бластов в трансформации в острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) предполагает наличие бластных клеток от 20 до 29% в клиническом анализе крови и КМ.

При статистической обработке полученных данных использовались описательные характеристики (медиана и диапазон (минимум–максимум), абсолютные числа и проценты для категориальных переменных). Статистическую значимость различий между анализируемыми группами оценивали с помощью теста Фишера и критерия Манна–Уитни для категориальных и количественных характеристик соответственно. Оценка ОВ проведена при помощи метода Каплана–Майера, для сравнения групп в дополнение использован лог-ранговый тест.

Общая характеристика

В ретроспективное одноцентровое исследование включен 61 пациент со следующими нозологическими вариантами ВСКМН: АФ – 17 (28%), АДБ – 17 (28%), врожденный дискератоз – 6 (10%), СШД – 6 (10%), недостаточность гена GATA2 – 5 (8%), ТВН – 3 (5%), врожденная амегакариоцитарная тромбоцитопения – 2 (3%) и по 1 (1,5%) пациенту с наличием патогенных мутаций генов ADA2 (DADA2), SAMD9 (синдром MIRAGE), MYSM1 и MECOM (синдром MECOM), также у 1 (1,5%) пациента обнаружена мутация в гене SXL4 в гетерозиготном состоянии, которая не может достоверно объяснять развитие костномозговой недостаточности, в связи с чем диагноз трактуется как неуточненный ВСКМН (рисунок 1).

Рисунок 1

Распределение нозологических форм ВСКМН

Figure 1

The distribution of inherited bone marrow failure syndromes (IBMFS)

SDS – Shwachman–Diamond syndrome; SCN – severe congenital neutropenia; FA – Fanconi anemia; DBA – Diamond–Blackfan anemia

В исследуемой когорте соотношение по полу было равнозначным: 30 (49%) пациентов мужского пола и 31 (51%) – женского.

Медиана возраста на момент верификации диагноза составила 2,3 года (диапазон – от 1 месяца до 16,8 года). Медиана возраста на момент выполнения алло-ТГСК – 6,7 года (диапазон – от 1 года до 17 лет). Распределение медиан возраста пациентов на момент верификации диагноза и выполнения алло-ТГСК в зависимости от нозологического варианта ВСКМН представлено в таблице 1.

Таблица 1

Распределение медиан возраста пациентов на момент верификации диагноза и выполнения алло-ТГСК в зависимости от варианта ВСКМН

Table 1

The distribution of median age at diagnosis verification and at allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) according to type of IBMFS

Вариант ВСКМН Type of IBMFS	Число пациентов Number of patients	Медиана возраста на момент постановки диагноза, годы Median age at diagnosis, years	Медиана возраста на момент проведения алло-ТГСК, годы Median age at allo-HSCT, years	Интервал от постановки диагноза до выполнения алло-ТГСК, годы Time from diagnosis to allo-HSCT
АДБ DBA	17	0,3	4	3,97
АФ FA	17	5,35	7,2	1,91
Врожденный дискератоз Dyskeratosis congenita	6	5,57	6,5	1,31
СШД SDS	6	1,28	3,5	1,21
Недостаточность гена GATA2 GATA2 deficiency	5	13,15	13,7	0,56
Врожденная амегакариоцитарная тромбоцитопения Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia	2	1,23	2,95	1,71

Молекулярно-генетическая характеристика

Генетическое исследование проведено у 42 (69%) пациентов, у 1 (1,5%) из них патогенные мутации, которые могли объяснить клинические проявления, не выявлены, в остальных случаях диагноз основывался на характерных клинических и лабораторных данных.

Статус на момент проведения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Трансформация в МДС и ОМЛ до момента выполнения алло-ТГСК была зафиксирована у 14 (23%) пациентов. Медиана возраста составила 9 лет (диапазон – 6 месяцев – 17 лет). Два пациента имели критериальные признаки МДС на момент гематологического дебюта, в остальных случаях медиана времени от дебюта до трансформации составила 15 мес (диапазон – 2 мес – 9 лет). При распределении по нозологическим вариантам ВСКМН: все пациенты с недостаточностью гена GATA2 (n = 5; 100%), 5 (83%) из 6 пациентов с СШД на момент алло-ТГСК имели признаки МДС, 2 (67%) из 3 пациентов с ТВН и 2 (12%) из 17 пациентов с АФ.

Потребность в регулярных трансфузиях эритроцитсодержащих компонентов крови зафиксирована у 54 (88%) пациентов. Ферритин как косвенный маркер степени перегрузки железом перед алло-ТГСК был определен в 52 (85%) случаях. Медиана его уровня составила 918 мкг/л (диапазон – 31–7120 мкг/л).

Медиана сроков от первой трансфузии до выполнения алло-ТГСК составила 32 мес (диапазон – 1,5–210 мес).

Тип донора

Трансплантация от HLA-совместимого родственного донора проведена 7 (12%) пациентам, во всех случаях был использован КМ; от неродственного полностью HLA-совместимого донора – 35 (57%) пациентам: в качестве источника трансплантата у 29 (83%) был использован КМ, у – 6 (17%) периферические стволовые клетки крови (ПСКК); от частично HLA-совместимого неродственного донора – 9 (15%) пациентам: в 7 (78%) случаях был использован КМ, в 2 (22%) – ПСКК; от гаплоидентичного донора – 10 (16%) пациентам: лишь в 1 (10%) случае были использованы ПСКК, в 9 (90%) – КМ (таблица 2).

Таблица 2

Характеристика пациентов в зависимости от типа донора и источника трансплантата

Table 2

The characteristics of the patients according to donor type and graft source

Параметр

Parameter

HLA-совместимый донор

HLA-matched donor

Частично HLA-совместимый донор

Partially HLA-matched donor

Родственный

Related

Неродственный

Unrelated

Неродственный

Unrelated

Гаплоидентичный

Haploidentical

Число пациентов

Number of patients

7 (12%)

35 (57%)

9 (15%)

10 (16%)

Источник трансплантата

Transplant source

КМ – 7 (100%)

BM – 7 (100%)

ПСКК – 0 (0%)

PBSC – 0 (0%)

КМ – 29 (83%)

BM – 29 (83%)

ПСКК – 6 (17%)

PBSC – 6 (17%)

КМ – 7 (78%)

BM – 7 (78%)

ПСКК – 2 (22%)

PBSC – 2 (22%)

КМ – 9 (90%)

BM – 9 (90%)

ПСКК – 1 (10%)

PBSC – 1 (10%)

Клеточность трансплантата (CD34⁺), × 10⁶/кг

Transplant cellularity (CD34⁺), × 10⁶/kg

5,9

(2,4–9,2)

4,0

(0,7–11,3)

7,7

(4,7–10,9)

3,94

(2,2–5,0)

7,0

5,0

(2,9–8,3)

9,3

Notes. BM – bone marrow; PBSC – peripheral blood stem cells.

Режимы кондиционирования

Миелоаблативные режимы кондиционирования (МАК) были использованы у 32 (52%) пациентов, режимы со сниженной интенсивностью (РИК) – у 29 (68%). Выбор интенсивности режима определялся вариантом нозологического варианта ВСКМН, рисками несостоятельности трансплантата, а также соматическим статусом пациента (таблица 3).

Таблица 3

Характеристика режимов кондиционирования

Table 3

Conditioning regimen characteristics

Вариант ВСКМН Type of IBMFS	МАК, n (%) MAC, n (%)	Схема кондиционирования Conditioning regimen	РИК, n (%) RIC, n (%)	Схема кондиционирования Conditioning regimen
АФ FA	0 (0)		17 (100)	Flu(100–150) + Cy(40)
АДБ DBA	15 (88)	Flu(150) + Treo(42) + Thio(8)	2 (12)	Flu(150) + Cy(40) – 1; Flu(150) + Mel(140) – 1
Врожденный дискератоз Dyskeratosis congenita	0 (0)		6 (100)	Flu(150) + Cy(40) – 5; Flu(150) + Thio(8) – 1
Недостаточность гена GATA2 GATA2 deficiency	4 (80)	Flu(150) + Treo(42) + Thio (8) – 3; Flu(150) + Bu(12) – 1	1 (20)	Flu(150) + Mel(140)
СШД SDS	5 (83)	Flu(150) + Treo(42) + Thio(8)	1 (17)	Flu(150) + Mel(100)
ТВН SCN	2 (67)	Bu(10) + Cy – 1; Treo(36) + Cy(90) – 1	1 (33)	Flu(150) + Mel(140)
Амегакариоцитарная тромбоцитопения Amegakaryocytic thrombocytopenia	2 (100)	Flu(150) + Treo (42) + Thio(8)	0 (0)
Недостаточность гена ADA2 ADA2 deficiency	1 (100)	Flu(150) + Treo(42) + Thio(8)	0 (0)
ВСКМН, ассоциированный с мутацией в гене MYSM1 IBMFS with MYSM1 mutation	1 (100)	Flu(150) + Treo(42) + Thio(8)	0 (0)
Синдром MECOM MECOM syndrome	1 (100)	Flu(150) + Treo(42) + Thio(8)	0 (0)
Синдром MIRAGE MIRAGE syndrome	1 (100)	Flu(150) + Treo(42) + Thio(8)	0 (0)
ВСКМН неуточненный Unspecified IBMFS	0 (0)		1 (100)	Flu(150) + Thio(8)

Примечание. Flu – флударабин; Treo – треосульфан; Thio – тиотепа; Bu – бусульфан; Cy – циклофосфамид; Mel – мелфалан.

Notes. MAC – myeloablative conditioning; RIC – reduced intensity conditioning; Flu – fludarabine; Treo – treosulfan; Thio – thiotepa; Bu – busulfan; Cy – cyclophosphamide; Mel – melphalan.

Профилактика реакции «трансплантат против хозяина»

Профилактика РТПХ основывалась на комбинации антилимфоцитарного иммуноглобулина с ингибиторами кальциневрина (циклоспорин А (ЦсА) (n = 23; 38%) либо такролимус (n = 2; 3%)) и микофенолата мофетила (ММФ) (n = 14; 23%) либо метотрексата (МТХ) (n = 10; 16%), с ингибиторами m-TOR и ММФ (n = 1; 2%); посттрансплантационный циклофосфамид (ПТЦФ) в дозе 50 мг/кг на Д+3, Д+4 использовался в 33 (54%) случаях: в качестве монотерапии – у 2 (3%) пациентов, в комбинации с такролимусом и ММФ – у 14 (23%), с ингибиторами m-TOR – у 7 (11%), руксолитинибом – у 5 (8%); стратегия комбинации ПТЦФ с антитимоцитарным глобулином и ингибиторами кальциневрина (n = 1; 1,5%), ингибиторами м-TOR (n = 1; 1,5%) и руксолитинибом (n = 3; 5%) была использована у 5 (9%) пациентов; в 2 (3%) случаях – комбинация ЦсА и МТХ (таблица 4).

Таблица 4

Характеристика режимов профилактики РТПХ

Table 4

Graft-versus-host disease (GVHD) prophylaxis regimen characteristics

Вариант ВСКМН

Type of IBMFS

Вариант профилактики РТПХ

GVHD prophylaxis regimen

Добавление моноклонального антитела

Addition of a monoclonal antibody

АФ

Тимоглобулин + ЦсА + ММФ – 6 (35%);

АТГАМ + ЦсА + МТХ – 5 (29%);

АТГАМ + ЦсА + ММФ – 3 (18);

АТГАМ + ЦсА – 1 (6%);

ЦсА + МТХ – 1 (6%);

ПТЦФ + тимоглобулин + ЦсА + ММФ – 1 (6%)

Thymoglobulin + CsA + MMF – 6 (35%);

ATGAM + CsA + MTX – 5 (29%);

ATGAM + CsA + MMF – 3 (18);

ATGAM + CsA – 1 (6%);

CsA + MTX – 1 (6%);

PTCy + thymoglobulin + CsA + MMF – 1 (6%)

Ритуксимаб – 2 (12%);

абатацепт – 1 (6%)

Rituximab – 2 (12%);

abatacept – 1 (6%)

АДБ

DBA

ПТЦФ + такролимус + ММФ – 10 (58%);

АТГАМ + такролимус + ММФ – 2 (12%);

ПТЦФ + сиролимус – 2 (12%);

тимоглобулин + ЦсА + ММФ – 1 (6%);

ПТЦФ + сиролимус + ММФ – 1 (6%);

ПТЦФ – 1 (6%)

PTCy + tacrolimus + MMF – 10 (58%);

ATGAM + tacrolimus + MMF – 2 (12%);

PTCy + sirolimus – 2 (12%);

thymoglobulin + CsA + MMF – 1 (6%);

PTCy + sirolimus + MMF – 1 (6%);

PTCy – 1 (6%)

Абатацепт – 6 (35%)

Abatacept – 6 (35%)

Врожденный дискератоз

Dyskeratosis congenita

АТГАМ + ЦсА + МТХ – 2 (32%);

АТГАМ + ЦсА + ММФ – 1 (17%);

тимоглобулин + ЦсА + ММФ – 1 (17%);

тимоглобулин + сиролимус + ММФ – 1 (17%);

ПТЦФ + тимоглобулин + сиролимус + ММФ – 1 (17%)

ATGAM + CsA + MTX – 2 (32%);

ATGAM + CsA + MMF – 1 (17%);

thymoglobulin + CsA + MMF – 1 (17%);

thymoglobulin + sirolimus + MMF – 1 (17%);

PTCy + thymoglobulin + sirolimus + MMF – 1 (17%)

Абатацепт – 1 (17%)

Abatacept – 1 (17%)

Недостаточность гена GATA2

GATA2 deficiency

ПТЦФ + сиролимус + ММФ – 2 (40%);

ПТЦФ + сиролимус – 1 (20%);

ПТЦФ + сиролимус + руксолитиниб – 1 (20%);

ПТЦФ – 1 (20%)

PTCy + sirolimus + MMF – 2 (40%);

PTCy + sirolimus – 1 (20%);

PTCy + sirolimus + ruxolitinib – 1 (20%);

PTCy – 1 (20%)

СШД

SDS

ПТЦФ + такролимус + ММФ – 3 (50%);

ПТЦФ + руксолитиниб – 2 (33%);

АТГАМ + ЦсА + МТХ – 1 (17%)

PTCy + tacrolimus + MMF – 3 (50%);

PTCy + ruxolitinib – 2 (33%);

ATGAM + CsA + MTX – 1 (17%)

Абатацепт – 1 (17%)

Abatacept – 1 (17%)

ТВН

SCN

АТГАМ + ЦсА + МТХ – 2 (67%);

ЦсА + МТХ – 1 (33%)

ATGAM + CsA + MTX – 2 (67%);

CsA + MTX – 1 (33%)

Амегакариоцитарная тромбоцитопения

Amegakaryocytic thrombocytopenia

ПТЦФ + сиролимус + ММФ – 1 (50%);

ПТЦФ + руксолитиниб – 1 (50%)

PTCy + sirolimus + MMF – 1 (50%);

PTCy + ruxolitinib – 1 (50%)

Абатацепт – 1 (50%)

Abatacept – 1 (50%)

Недостаточность гена ADA2

ADA2 deficiency

ПТЦФ + тимоглобулин + такролимус + руксолитиниб – 1 (100%)

PTCy + thymoglobulin + tacrolimus + ruxolitinib – 1 (100%)

ВСКМН, ассоциированный с мутацией в гене MYSM1

IBMFS with MYSM1 mutation

ПТЦФ + такролимус + ММФ – 1 (100%)

PTCy + tacrolimus + MMF – 1 (100%)

Абатацепт – 1 (100%)

Abatacept – 1 (100%)

Синдром MECOM

MECOM syndrome

ПТЦФ + тимоглобулин + руксолитиниб – 1 (100%)

PTCy + thymoglobulin + ruxolitinib – 1 (100%)

Абатацепт – 1 (100%)

Abatacept – 1 (100%)

Синдром MIRAGE

MIRAGE syndrome

ПТЦФ + тимоглобулин + руксолитиниб – 1 (100%)

PTCy + thymoglobulin + ruxolitinib – 1 (100%)

ВСКМН неуточненный

Unspecified IBMFS

ПТЦФ + руксолитиниб – 0 (0%)

PTCy + ruxolitinib – 0 (0%)

Абатацепт – 1 (100%)

Abatacept – 1 (100%)

Notes. CsA – cyclosporin A; PTCy – post-transplant cyclophosphamide; MMF – mycophenolate mofetil; MTX – methotrexate.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Приживление и функционирование трансплантата

Оценка сроков приживления трансплантата выполнена у 60 пациентов, 1 умер в сверхранние сроки после алло-ТГСК (на Д+8) в связи с развитием тяжелого инфекционного эпизода. Приживление достигнуто у 54 (90%) пациентов, медиана сроков приживления в общей группе составила 21 день (диапазон – 12–46 дней) (таблица 5).

Таблица 5

Характеристика частоты и сроков приживления трансплантата в зависимости от варианта ВСКМН

Table 5

Engraftment rate and time to engraftment according to type of IBMFS

Вариант ВСКМН Type of IBMFS	Число пациентов Number of patients	Медиана сроков приживления, дни Median engraftment time, days	Диапазон сроков приживления, дни Engraftment time (range), days	Доля приживления, % Percentage of engraftment, %
АФ FA	14/16	15	12–33	87,5
АДБ DBA	14/17	24	18–32	82
Врожденный дискератоз Dyskeratosis congenita	5/6	18	17–46	83
СШД SDS	6/6	23	13–29	100
Недостаточность гена GATA2 GATA2 deficiency	5/5	22	18–30	100
ТВН SCN	3/3	18	14–21	100
Амегакариоцитарная тромбоцитопения Amegakaryocytic thrombocytopenia	2/2	17	17–18	100
Недостаточность гена ADA2 ADA2 deficiency	1/1	22	–	100
Синдром MIRAGE MIRAGE syndrome	1/1	19	–	100
ВСКМН, ассоциированный с мутацией в гене MYSM1 IBMFS with MYSM1 mutation	1/1	21	–	100
Синдром MECOM MECOM syndrome	1/1	25	–	100
ВСКМН неуточненный Unspecified IBMFS	1/1	27	–	100

Факторов, значимо влияющих на приживление трансплантата, выявлено не было.

Вторичное отторжение задокументировано у 2 пациентов: на Д+36 у пациентки с врожденным дискератозом и на Д+136 у пациентки с СШД. Причиной послужило развитие инфекционного эпизода, вызванного вирусной инфекцией (цитомегаловирус), впоследствии обе пациентки получили повторную алло-ТГСК, достигли приживления и сохранения нормальной функции трансплантата.

Два пациента с синдромом недостаточности гена GATA2, у которых на момент выполнения алло-ТГСК был диагностирован МДС, в сроки более 1 года развили рецидив, в связи с чем им также была выполнена повторная трансплантация.

Острая реакция «трансплантат против хозяина»

Клинически значимая острая РТПХ II–IV степени развилась у 20 (33%) пациентов, медиана сроков развития – Д+24 после алло-ТГСК (диапазон – 8–88 дней), III–IV степени у 12 (20%) пациентов, медиана дебюта – Д+32 (диапазон – 10 – 88 дней) (таблица 6).

Таблица 6

Характеристика частоты развития острой РТПХ различной степени тяжести в зависимости от варианта ВСКМН

Table 6

The incidence of acute GVHD of different grades according to type of IBMFS

Вариант ВСКМН Type of IBMFS	Число пациентов Number of patients	Острая РТПХ II–IV степени, n (%) Grade II–IV acute GVHD, n (%)	Острая РТПХ III–IV степени, n (%) Grade III-IV acute GVHD, n (%)
АФ FA	17	8 (47)	5 (29)
АДБ DBA	17	3 (18)	2 (12)
Врожденный дискератоз Dyskeratosis congenita	6	3 (50)	1 (17)
СШД SDS	6	0 (0)	0 (0)
Недостаточность гена GATA2 GATA2 deficiency	5	0 (0)	0 (0)
ТВН SCN	3	3 (100)	2 (67)
Амегакариоцитарная тромбоцитопения Amegakaryocytic thrombocytopenia	2	1 (50)	0 (0)
Недостаточность гена ADA2 ADA2 deficiency	1	1 (100)	1 (100)
Синдром MIRAGE MIRAGE syndrome	1	0 (0)	0 (0)
ВСКМН, ассоциированный с мутацией в гене MYSM1 IBMFS with MYSM1 mutation	1	0 (0)	0 (0)
Синдром MECOM MECOM syndrome	1	1 (100)	1 (100)
ВСКМН неуточненный IBMFS unspecified	1	0 (0)	0 (0)

Хроническая РТПХ зарегистрирована у 15 (24,5%) пациентов, медиана сроков развития – Д+174 после алло-ТГСК (диапазон – 100–370 дней), распространенные формы, требующие назначения системной иммуносупрессивной терапии, зафиксированы у 12 (20%) пациентов, медиана дебюта – Д+212 (диапазон – 117–370 дней).

Фактором благоприятного прогноза, достоверно влияющим на снижение уровня острой РТПХ II–IV степени, общей и тяжелых форм хронической РТПХ, являлось использование ПТЦФ в качестве профилактики (р = 0,01; р = 0,04; р = 0,01 соответственно). Схемы без использования ингибиторов кальциневрина продемонстрировали ниже уровень острой РТПХ II–IV степени (11% против 44%; р = 0,03).

Посттрансплантационные осложнения

При сравнении токсических осложнений раннего посттрансплантационного периода пациенты, получившие МАК, имели достоверно выше показатели частоты мукозитов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (87% против 62%; р = 0,03), токсического дерматита (41% против 0%; р = 0,000), пациенты, получившие РИК, – геморрагических осложнений, таких как геморрагический цистит, выраженный распространенный геморрагический синдром, рецидивирующие желудочно-кишечные кровотечения, острое нарушение мозгового кровообращения (16% против 41%; р = 0,04). Кроме того, такие осложнения, как токсический панкреатит, токсическая кардиомиопатия, веноокклюзионная болезнь печени (ВОБ), посттрансплантационный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ), посттрансплантационная красноклеточная аплазия, развились только в группе РИК, однако значимая разница между режимами с различной интенсивностью получена не была в связи с малым числом данных осложнений.

В группе пациентов, получивших ПТЦФ в качестве профилактики РТПХ, также регистрировалась более высокая частота мукозитов ЖКТ (85% против 62%; р = 0,04) и токсических дерматитов (48% против 0%; р = 0,000), по остальным осложнениям значимой разницы не продемонстрировано, одно токсическое поражение поджелудочной железы, сердца, ВОБ и посттрансплантационный ГЛГ наблюдались в группе без использования ПТЦФ.

Схемы профилактики без использования ингибиторов кальциневрина продемонстрировали большее количество токсических дерматитов (50% против 16%; р = 0,01), однако тенденцию к меньшему количеству геморрагических осложнений (11% против 35%; р = 0,06) и достоверно меньшую потребность к смене базовой иммуносупрессии (5% против 35%; р = 0,02), возникшей из-за развития токсических осложнений (таблица 7).

Таблица 7

Частота развития токсических осложнений в зависимости от варианта режима кондиционирования и профилактики РТПХ

Table 7

The incidence of toxic complications according to type of conditioning regimen and GVHD prophylaxis

Осложнение Complication	Вариант режима кондиционирования, профилактики РТПХ Type of conditioning regimen, GVHD prophylaxis
Осложнение Complication	МАК MAC	РИК RIC	ПТЦФ+ PTCy+	ПТЦФ– PTCy–	CNI free	CNI
Мукозит ЖКТ, n (%) GI mucositis, n (%)	28 (87)	18 (62)	28 (85)	18 (62)	12 (67)	34 (79)
Токсический гепатит, n (%) Toxic hepatitis, n (%)	14 (44)	12 (41)	16 (48)	10 (34)	9 (50)	17 (39)
Токсический дерматит, n (%) Toxic dermatitis, n (%)	16 (41)	0 (0)	16 (48)	0 (0)	9 (50)	7 (16)
Неврологическая токсичность, n (%) Neurological toxicity, n (%)	9 (28)	7 (24)	7 (21)	9 (32)	4 (22)	12 (28)
Почечная токсичность, n (%) Renal toxicity, n (%)	5 (16)	5 (17)	7 (21)	3 (11)	3 (17)	7 (16)
Токсический панкреатит, n (%) Toxic pancreatitis, n (%)	0 (0)	2 (7)	0 (0)	2 (7)	0 (0)	2 (5)
Токсическая кардиомиопатия, n (%) Toxic cardiomyopathy, n (%)	0 (0)	2 (7)	0 (0)	2 (7)	0 (0)	2 (5)
Геморрагические осложнения, n (%) Hemorrhagic complications, n (%)	5 (16)	12 (41)	6 (18)	11 (38)	2 (11)	15 (35)
ТА-ТМА, n (%)	1 (3)	1 (3)	1 (3)	1 (3)	0 (0)	2 (5)
ВОБ, n (%) VOD, n (%)	0 (0)	2 (7)	0 (0)	2 (7)	0 ()	2 (5)
Посттрансплантационный ГЛГ, n (%) Post-transplant HLH, n (%)	0 (0)	2 (7)	0 (0)	2 (7)	0 (0)	2 (5)
Посттрансплантационная красноклеточная аплазия, n (%) Post-transplant red cell aplasia, n (%)	0 (0)	1 (3)	0 (0)	1 (3)	0 (0)	1 (2)
Смена базовой ИСТ, n (%) Change of basic IST, n (%)	10 (31)	6 (21)	9 (27)	7 (25)	1 (5)	15 (35)
Отмена базовой ИСТ, n (%) Withdrawal of basic IST, n (%)	0 (0)	2 (7)	0 (0)	2 (7)	0 (0)	2 (5)

Примечание. ТА-ТМА – трансплантат-ассоциированная тромботическая микроангиопатия; ИСТ – иммуносупрессивная терапия; CNI free – схемы профилактики РТПХ без использования ингибиторов кальциневрина; CNI – схемы профилактики РТПХ с использованием ингибиторов кальциневрина.

Notes. ТА-ТМА – transplant-associated thrombotic microangiopathy; VOD hepatic veno-occlusive disease; HLH – hemophagocytic lymphohistiocytosis; IST – immunosuppressive therapy; GI – gastrointestinal tract; CNI free – regimens of GVHD prophylaxis without calcineurin inhibitors; CNI – regimens of GVHD prophylaxis using calcineurin inhibitors.

Общая выживаемость

Медиана наблюдения составила 24 мес (диапазон – от 1 до 182 мес), на момент анализа данных живы 49 пациентов.

ОВ через 1, 3 и 5 лет после трансплантации составила 88%, 85% и 81% соответственно (рисунок 2). При стратификации по нозологическим вариантам для пациентов АФ и АДБ 5-летняя ОВ была наименьшей из всей группы и составила 47% и 86% соответственно, для остальных же нозологических вариантов – 100% (p = 0,003).

Рисунок 2

ОВ пациентов, включенных в исследование

Figure 2

Overall survival (ОS) of the patients included in the study

Младший возраст на момент постановки диагноза (86% для пациентов младше 4 лет против 63% для более старших пациентов; р = 0,023) и выполнения алло-ТГСК (100% для пациентов младше 5 лет против 68% для более старших пациентов; р = 0,009) являлся значимым фактором, определяющим прогноз. Также факторами, улучшающими показатели ОВ, были использование МАК (100% против 64,5%; р = 0,002), ПТЦФ в качестве профилактики РТПХ (100% против 67%; р = 0,02), а также факт приживления трансплантата (88% против 33%; р = 0,002). Вариант донора не показал своего значения, так, для родственных трансплантаций 5-летняя ОВ составила 100%, неродственных – 77%, гаплоидентичных – 75% (р = 0,29), так же как и факт HLA-совместимости, как в общей группе (84% для HLA-совместимых алло-ТГСК против 78% для частично HLA-совместимых; р = 0,278), так и в группе неродственных алло-ТГСК (76% для HLA-совместимых против 80% для частично HLA-совместимых; р = 0,41) (таблица 8).

Таблица 8

Факторы, влияющие на ОВ пациентов с ВСКМН после алло-ТГСК

Table 8

Factors influencing the OS of the patients with IBMFS after allo-HSCT

Параметр

Parameter

Пятилетняя ОВ, %

5-year OS, %

Пол

Sex

Мужской

Male

Женский

Female

0,416

Тип донора

Donor type

Родственный

Неродственный

Unrelated

Гаплоидентичный

Haploidentical

100

0,29

HLA-совместимость

HLA compatibility

Совместимый донор

Matched donor

Частично совместимый донор

Partially matched donor

0,278

Возраст на момент постановки диагноза

Age at diagnosis

<4 лет

<4 years old

>4 лет

>4 years old

0,023

Возраст на момент алло-ТГСК

Age at allo-HSCT

<5 лет

<5 years old

>5 лет

>5 years old

100

0,009

Режим кондиционирования

Conditioning regimen

МАК

MAC

РИК

RIC

100

64,5

0,002

ПТЦФ в режиме профилактики

Prophylactic PTCy

Да

Yes

Нет

100

0,02

Источник трансплантата

Transplant source

КМ

СКПК

PBSC

0,417

Приживление

Engraftment

Достигнуто

Achieved

Не достигнуто

Not achieved

0,002

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВСКМН представляют собой широкий спектр расстройств с различными механизмами возникновения [5–7], внекостномозговыми аномалиями и различными рисками прогрессирования в МДС/ОМЛ [8, 9], а также развития поздних осложнений после алло-ТГСК [10]. Несмотря на то, что алло-ТГСК по-прежнему остается единственным радикальным методом терапии ВСКМН, результатом является только коррекция нарушений гемопоэза, в связи с чем определение показаний, выбор оптимальных сроков выполнения и технологии проведения алло-ТГСК являются приоритетными задачами. Показатели ОВ, по данным последних публикаций, варьируют от 63 [11] до 91% [12] при различных вариантах ВСКМН. При анализе наших данных были получены сопоставимые результаты в общей группе, так, 5-летняя ОВ составила 81%, однако при стратификации в зависимости от нозологического варианта ВСКМН у пациентов с АФ были продемонстрированы наименьшие показатели – 47%, что расходится с результатами наиболее крупного исследования, выполненного Su Han Lum и соавт. [13], объединяющего анализ исходов алло-ТГСК у 813 педиатрических пациентов, где ОВ составила 83%. Как известно, эффективность алло-ТГСК определяется в том числе и календарным периодом ее выполнения, что достигается за счет комплекса факторов и постоянной модификации самой технологии [14–17]. После более подробного анализа пациентов с АФ, сгруппированных в зависимости от года выполнения алло-ТГСК, намечена тенденция к более высоким показателям 5-летней ОВ (86% против 30%; р = 0,06) у пациентов, получивших алло-ТГСК после 2015 г., что делает результаты сопоставимыми как общей когорте, так и при отдельных ВСКМН. Похожие данные были получены в ретроспективном исследовании Восточно-Средиземноморской группы по трансплантации крови и КМ, где ОВ пациентов с АФ не превышала 53%, даже при условии выполнения алло-ТГСК от родственного HLA-совместимого донора в период с 1988 по 2015 г. [18].

Возраст выполнения алло-ТГСК является одним из значимых факторов прогноза, так, дети младше 4 лет на момент установки диагноза и младше 5 лет на момент выполнения алло-ТГСК имели достоверно лучшую выживаемость. Эти данные подтверждаются исследованиями Faezeh Ansari [19], Brigitte Strahm [12], Su Han Lum [13], CIBMTR [20], которые определили возраст младше 3, 10 и 14 лет соответственно как фактор благоприятного прогноза, связывая это с меньшими рисками трансформации в МДС/ОМЛ, меньшим числом трансфузий и лучшим соматическим статусом пациентов. В нашей когорте трансформация в МДС/ОМЛ до момента алло-ТГСК была документирована у 14 (23%) пациентов, значимого влияния на ОВ показано не было, что, вероятно, связано с тем, что на момент выполнения алло-ТГСК пациенты находились в непродвинутых стадиях (рефрактерная цитопения детского возраста), а в случаях рефрактерной анемии с избытком бластов получали предшествующую терапию гипометилирующими агентами. Два пациента, развившие ОМЛ на этапе до алло-ТГСК, ответившие на терапию, живы в ремиссии заболевания, 1 пациент без ответа умер в связи с последующей прогрессией ОМЛ.

Выбор оптимального донора – один из важнейших этапов алло-ТГСК. Родственный HLA-совместимый донор определяет наилучшие результаты: более высокую выживаемость, более низкий риск РТПХ и инфекционных осложнений [12, 13]. Однако доступность HLA-совместимых доноров и риски носительства патогенной мутации остаются основными проблемами, ограничивающими использование алло-ТГСК от родственных доноров при ВСКМН [21, 22]. В последние годы все больше данных о сопоставимости результатов при сравнении алло-ТГСК от родственного и альтернативных доноров [23, 24], а также частично HLA-совместимых доноров между собой [25], которые демонстрируют возможность применения данного подхода без увеличения рисков дисфункции трансплантата и тяжелой РТПХ. Это было обеспечено внедрением новых эффективных платформ профилактики РТПХ на основе TCRαβ⁺-деплеции [26] и ПТЦФ [27], что позволило продемонстрировать эффективность и безопасность гаплоидентичной трансплантации в наиболее крупном исследовании пациентов с ВСКМН [28]. Полученные нами результаты также подтверждают, что при отсутствии HLA-совместимого родственного донора могут быть рассмотрены альтернативные источники, включая частично HLA-совместимых неродственных и гаплоидентичных доноров, что важно для пациентов с ВСКМН, так как длительность поиска может определить несвоевременность алло-ТГСК, а использование ПТЦФ достоверно снижает риски развития как острой, так и хронической РТПХ, что связано с улучшением ОВ пациентов.

Интенсивность режима кондиционирования показала значимое влияние на ОВ в нашей когорте пациентов, что согласуется с данными Hirotoshi Sakaguchi и соавт. [29], которые отметили, что у пациентов без противопоказаний, например, при АДБ или ТВН МАК обеспечивает более надежное приживление и меньшую частоту вторичных отторжений. В то же время, как подчеркивают Inderjeet Dokal и соавт. [30], для пациентов с АФ и теломеропатиями предпочтительны РИК из-за повышенной чувствительности к алкилирующим агентам и ионизирующему излучению. В нашем исследовании все пациенты с АФ получили РИК на основе флударабина и низких доз циклофосфамида, однако их 5-летняя ОВ оставалась низкой (47%), что указывает на необходимость дальнейшего совершенствования протоколов для этой категории больных.

При анализе токсических осложнений обращает на себя внимание более высокая частота мукозитов и токсических дерматитов в группах МАК и ПТЦФ, что ожидаемо и согласуется с литературными данными. В то же время геморрагические осложнения чаще регистрировались при РИК, что, вероятно, связано с нозологическими вариантами ВСКМН и тяжелым соматическим статусом пациентов, послуживших причиной выбора менее интенсивных режимов. Особого внимания заслуживают схемы профилактики РТПХ на основе ПТЦФ без использования ингибиторов кальциневрина, которые применялись у 18 (29,5%) пациентов в нашей когорте. Эти схемы продемонстрировали достоверно более низкую частоту острой РТПХ II–IV степени (11% против 44%; p = 0,03) и тенденцию к меньшему числу геморрагических осложнений (11% против 35%; p = 0,06), что согласуется с современными стратегиями минимизации токсичности, особенно у пациентов с повышенным риском почечной дисфункции или гипертензии. Кроме того, в группе без использования ингибиторов кальциневрина достоверно реже требовалась смена базовой иммуносупрессии из-за токсических осложнений (5% против 35%; p = 0,02), что указывает на лучшую переносимость этих режимов.

К ограничениям нашего исследования относятся ретроспективный дизайн, отсутствие стандартных подходов к выбору режимов кондиционирования и профилактики РТПХ, что связано с длительным периодом включения (2005–2025 гг.), а также относительно небольшой размер выборки для некоторых редких нозологических вариантов, что не позволило провести многофакторный анализ в подгруппах. Также следует отметить, что медиана наблюдения в нашем исследовании составила 24 мес, что недостаточно для оценки отдаленных осложнений, таких как вторичные злокачественные новообразования и прогрессирующая органная дисфункция.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты нашего исследования подтверждают, что алло-ТГСК является высокоэффективным методом лечения детей с ВСКМН, а наилучшие исходы достигаются при выполнении трансплантации в раннем возрасте (до 5 лет), использовании МАК у пациентов без противопоказаний и включении ПТЦФ в схему профилактики РТПХ. В то же время АФ остается нозологией с наиболее низкой выживаемостью, что диктует необходимость разработки менее токсичных, но достаточно эффективных протоколов. Требуются дальнейшие проспективные многоцентровые исследования для уточнения оптимальной интенсивности кондиционирования при различных нозологических вариантах ВСКМН и минимизации отдаленных осложнений.

ВКЛАД АВТОРОВ

Все авторы подтверждают соответствие своего авторства согласно международным критериям ICMJE. При этом вклад распределен следующим образом:

Т.А. Быкова: концепция и дизайн исследования, сбор и обработка данных, анализ и интерпретация данных, подготовка рукописи;

Л.С. Зубаровская: концепция и дизайн исследования, подготовка рукописи;

все авторы: предоставление материалов исследования, окончательное одобрение рукописи.

AUTHOR CONTRIBUTIONS

All the authors confirm that they have met the ICMJE authorship criteria. The authors’ contributions are as follows:

T.A. Bykova: study conception and design, data collection and processing, data analysis and interpretation, manuscript writing;

L.S. Zubarovskaya: study conception and design, manuscript writing;

all the authors: provision of research material, approval of the final version of the manuscript.

ЭТИЧЕСКАЯ ЭКСПЕРТИЗА

Исследование носило ретроспективный характер, поэтому не требовало одобрения локальным этическим комитетом.

ETHICS REVIEW

As this was a retrospective study, it did not require approval from a local Ethics Committee.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Данное исследование не имело финансовой поддержки от сторонних организаций.

FUNDING

No funding was received for this study.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTEREST

The authors confirm that there is no conflict of interest to declare.

About the authors

Tatiana A. Bykova

I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: dr.bykova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4456-2369

Cand. Med. Sci., Deputy Director for Pediatrics at the R.M. Gorbacheva Research Institute of Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation