Recurrence of teratomas in newborns

Full Text

Тератомы – самый распространенный вариант врожденных герминогенно-клеточных опухолей (ГКО). Частота их, по литературным данным, составляет 1:40 000 живых новорожденных [1]. Локализация в этом возрасте возможна любая, но наиболее типичной считается крестцово-копчиковая область (ККО) [2–3]. Характерными гистологическими вариантами являются зрелые и незрелые тератомы, примерно в 10% случаев содержащие ткань опухоли желточного мешка (ОЖМ), что обычно служит поводом расценивать их как злокачественные [4].

Согласно общепринятой на сегодня тактике первостепенным в лечении ГКО у новорожденных является как можно более раннее хирургическое лечение, заключающееся в радикальном удалении опухоли, при крестцово-копчиковой локализации – обязательно вместе с копчиком. Только в случае обнаружения при гистологическом исследовании в структуре опухоли злокачественного компонента (чаще – ткани ОЖМ) предполагается дополнительное проведение в послеоперационном периоде полихимиотерапии. Важная роль в диагностике и послеоперационном онкологическом контроле придается определению в крови уровня онкомаркеров – альфа-фетопротеина (АФП) и в меньшей степени – бета-субъединицы хорионического гонадотропина человека (β-ХГЧ). В большинстве случаев прогноз при лечении ГКО у новорожденных благоприятный [5–6]. Тем не менее в литературе имеются описания рецидивов опухоли после ее удаления примерно в 11% случаев [7–14]. В качестве возможных причин рецидивов чаще всего рассматриваются неполнота резекции тератомы, ошибки гистологической интерпретации первичной опухоли, неудаление или неполное удаление копчика при тератомах ККО [9, 15, 16]. Фактором риска рецидива считается также неблагоприятный гистологический вариант опухоли (присутствие в ней ОЖМ) [1, 9, 17]. Спорной остается роль интраоперационного разрыва ткани опухоли с истечением ее содержимого, поскольку как фактор риска рецидива признается не всеми [9, 10, 15].

Цель работы – изучить случаи рецидивов тератом у новорожденных из собственной практики за последние 20 лет и выявить особенности, связанные с их развитием, диагностикой и лечением.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследовании использованы данные историй болезни пациентов Детского городского многопрофильного клинического специализированного центра высоких медицинских технологий (до 2019 г. – Детская городская больница №1, Санкт-Петербург) и отделения химиотерапии и комбинированного лечения опухолей у детей Санкт-Петербургского клинического научно-практического центра специализированных видов медицинской помощи (онкологического) им. Н.П. Напалкова (до 2018 г. – детское онкологическое отделение Городской больницы №31, Санкт-Петербург). За последние 20 лет (2005–2024 гг.) были пролечены 77 новорожденных с ГКО, из них 63 – ККО, 5 – брюшной и забрюшинной, 4 – шейной локализаций, 2 – переднего средостения, 2 – рото- и носоглотки, 1 – ягодичной локализации.

В 40 (52%) случаях тератомы были диагностированы антенатально. После рождения всем детям производились стандартное дообследование и радикальное удаление образования с гистологической верификацией на уровне лаборатории стационара и последующим пересмотром материала в референс-центре (Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева, Москва). Гистологические варианты ГКО распределились следующим образом: 57 – зрелые, 20 – незрелые тератомы. Присутствие компонента ОЖМ было выявлено в 7 тератомах ККО: 6 незрелых и 1 зрелой.

За исследуемый период отношение к врожденным тератомам существенно изменилось – на раннем этапе (2005–2012 гг.) имела место недооценка онкологической составляющей данной патологии. Это отражалось прежде всего в диагностических подходах: нерегулярно определялся уровень онкомаркеров крови в пред- и послеоперационном периодах, не всем пациентам выполнялось контрольное ультразвуковое исследование (УЗИ) перед выпиской, не во всех случаях морфологом описывались края резекции опухоли. После операции к онкологу первоначально направлялись только дети с гистологическим вариантом «незрелая тератома», тогда как начиная с 2013 г. – все оперированные новорожденные, независимо от гистологического типа опухоли. Всего под наблюдение детского онколога был передан 51 пациент.

Из группы исследования были исключены 13 пациентов: 4, не имевшие рецидивов, – в связи с гибелью в ранние сроки (1 сутки – 4,5 месяца) и 9, информация о дальнейшей судьбе которых оказалась недоступной. Выборка, таким образом, составила 64 ребенка.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Рецидивы ГКО отмечены у 8 (12,5%) детей после удаления тератом ККО (n = 7) и шейной локализации (n = 1). Подавляющее большинство пациентов (n = 7) были девочками (таблица 1).

 

Таблица 1

Характеристика пациентов с рецидивами ГКО (n = 8)

Table 1

The characteristics of patients with relapsed germ cell tumors (GCT) (n = 8)

Пациент, пол Patient, sex

Срок гестации, нед Gestational age, weeks

Первичная опухоль Primary tumor

Рецидивный узел Recurrent node

Размеры Size

Локализация Localization

Тип по Altman (для ККО) [2] Altman type (for SCR) [2]

Гистологический тип Histological type

АФП до операции AFP before surgery

АФП на 5-е сутки после операции AFP on postop day 5

Срок выявления, мес Time of revealing, months

Первый сигнал The very first signal

Динамика АФП AFP dynamics

Диаметр, см Diameter, cm

Гистологический тип Histological type

№1, женский No.1, female

30

Г G

ККО SCR

I

Grade 3 + ОЖМ Grade 3 + YST

Н/о N/c

Н/о N/c

2,3

↑ АФП ↑ AFP

↑ в 5 раз ↑ 5 times

4,3

ОЖМ YST

№2, женский No.2, female

35

Б B

ККО SCR

I

Grade 0

N

Н/о N/c

12

↑ АФП ↑ AFP

↑ в 12,6 раза ↑ 12.6 times

2,5

ОЖМ YST

№3, мужской No.3, male

31

Г G

ККО SCR

I

Grade 3 + ОЖМ Grade 3 + YST

Н/о N/c

Н/о N/c

2

Рентген + УЗИ X-ray + US

?

2,5

ОЖМ YST

+ множественные метастазы + multiple metastases

№4, женский No.4, female

40

Б B

ККО SCR

II

Grade 0

N

↓ в 9,4 раза ↓ 9.4 times

2

↑ АФП ↑ AFP

↑ в 1,4 раза ↑ 1.4 times

2,5

Grade 3 + ОЖМ Grade 3 + YST

№5, женский No.5, female

38

Г G

ККО SCR

I

Grade 3

N

↓ в 7,9 раза ↓ 7.9 times

10

↑ АФП ↑ AFP

↑ в 7,3 раза ↑ 7.3 times

2,0

ОЖМ YST

№6, женский No.6, female

35

Г G

ККО SCR

I

Grade 0

N

↓ в 2,5 раза ↓ 2.5 times

7

↑ АФП ↑ AFP

↑ в 2,3 раза ↑ 2.3 times

1,7

ОЖМ YST

№7, женский No.7, female

40

С M

ККО SCR

I

Grade 0

N

↓ в 6,3 раза ↓ 6.3 times

7

УЗИ US

↓ (>N)

1,7

Grade 0

№8, женский No.8, female

35

Б B

Шея Neck

–

Grade 3

Н/о N/c

Н/о N/c

18

УЗИ US

N

5,7

Grade 0

Примечание. Г – гигантские (15 см в диаметре и более); Б – большие (10–14 см в диаметре); С – средние (4–9 см в диаметре). Здесь и в таблицах 2, 3: Grade 0 – зрелая тератома; Grade 3 – незрелая тератома; +ОЖМ – присутствие в тератоме ткани ОЖМ. Н/о – не был определен; N – норма.

Notes. G – giant (15 cm in diameter and more); B – big (10–14 cm in diameter); M – medium-sized (4–9 cm in diameter). N/e – not evaluated; N – normal; SCR – sacrococcygeal region; US – ultrasound examination; AFP – alpha-fetoprotein. Here and in Tables 2, 3: Gr0 – mature teratoma; Gr3 – immature teratoma; +YST – presence of yolk sac tumor tissue within the teratoma.

 

Почти у всех пациентов первичная опухоль имела крупные размеры (у 4 – гигантские, у 3 – большие, у 1 – средние). Среди тератом ККО преобладали опухоли I типа по Altman (6 из 7) [2]. С гистологической точки зрения злокачественный компонент (ОЖМ) в первичной опухоли присутствовал лишь у 2 из 8 детей. У половины пациентов (n = 4) изначальным гистологическим вариантом была зрелая тератома. Пять детей родились недоношенными (30–35 недель гестации).

Изначальный уровень АФП крови был определен у 5 детей (со зрелыми и незрелыми тератомами без ОЖМ) и оказался нормальным. У 4 пациентов, которым был произведен контроль этого показателя в раннем послеоперационном периоде, его уровень снижался в соответствии с возрастными нормами.

Все дети с рецидивами были первично оперированы в возрасте 1–9 суток жизни, причем интраоперационно макроскопически ни в одном случае сомнений в радикальности выполненного вмешательства не возникло. Что же касается последующей микроскопической оценки, у 1 пациентки было выявлено наличие опухолевых клеток (ОЖМ) по краю резекции, а у 4 – края резекции, к сожалению, описаны не были. Рецидивы официально были констатированы в возрасте 2 месяцев – 1,5 лет, однако при ретроспективном изучении в некоторых случаях проявления рецидива можно было отметить и раньше.

У 3 пациентов уже в раннем послеоперационном периоде (2–3 нед после удаления тератомы) стали обращать на себя внимание особенности со стороны зоны операции: пальпируемый узел в области послеоперационного рубца (n = 2) и киста в ягодичной области, выявленная при контрольном УЗИ (n = 1). Размеры очагов не превышали 1,5–2,5 см, данные находки во всех случаях были расценены как послеоперационные изменения, выбрана тактика наблюдения. У 2 детей контрольное УЗИ зоны операции патологии не выявило, в 3 случаях УЗИ-контроль проведен не был.

Из 6 пациентов, выписанных после операции домой, 4 находились под наблюдением детского онколога, им был обеспечен регулярный контроль УЗИ и уровня онкомаркеров в крови. У этих детей первым сигналом о формировании рецидива послужили: в 2 случаях – подъем уровня АФП в крови, в 2 – данные очередного планового УЗИ (1 – обнаружение опухолевого узла, 1 – нарастание в размерах и изменение структуры наблюдавшегося прежде очага, ранее расцененного как послеоперационные особенности тканей). Этим детям была выполнена компьютерная томография (КТ) с контрастированием, подтвердившая наличие рецидива тератомы. У 2 не наблюдавшихся онкологом пациентов первым подозрением на рецидив также послужило повышение уровня АФП в крови.

Двое детей с ОЖМ в структуре незрелых (Grade 3) тератом в течение 2 мес после операции не были переведены к онкологу по тяжести общего состояния, обусловленного недоношенностью и связанной с ней соматической патологией. За это время у них были заподозрены и выявлены рецидивы: у девочки – по нарастанию уровня АФП крови, а у мальчика – при обнаружении на очередной обзорной рентгенограмме грудной клетки метастатических очагов в легких. Дальнейшее обследование показало наличие подобных очагов также в печени и костях. Это единственный среди всех наших пациентов пример развития не только локального рецидива, но и одновременно множественных отдаленных метастазов ГКО.

Несмотря на то, что ни один из возникших рецидивов не был впервые заподозрен на основе данных физикального осмотра, все же как минимум в половине случаев (n = 4) соответствующие симптомы присутствовали и при прицельном обследовании были выявлены, а именно: пальпируемое патологическое образование в зоне послеоперационного рубца (ККО и шеи) в 2 случаях и определявшийся ректально плотный несмещаемый узел пресакрально также в 2 случаях. Это в очередной раз подчеркивает важность не только инструментального и лабораторного контроля, но и тщательного физикального осмотра пациентов, включая ректальное обследование у оперированных по поводу тератом ККО (по крайней мере, в течение первых 1–2 лет жизни, когда риск возникновения рецидива максимален).

Примечательно, что размеры рецидивного узла во всех случаях крестцово-копчиковой локализации были небольшими (в пределах 1,7–4,3 см) (таблица 1, рисунок 1), что могло бы свидетельствовать о ранней/своевременной диагностике рецидива, если бы не упоминавшийся выше пример развития множественных отдаленных метастазов с плохим прогнозом даже при незначительных размерах рецидивной опухоли. В случае тератомы шеи на момент окончательного подтверждения рецидива опухоль достигла довольно существенных размеров – 5,7 см в диаметре, что связано с длительностью наблюдения с момента появления первого подозрения (с 1,5 мес до 1,5 лет). Этот пример иллюстрирует сложность дифференцирования настоящего рецидива опухоли от различного рода послеоперационных изменений (скоплений лимфы, рубцовых деформаций тканей и проч.), особенно в отсутствие реакции со стороны уровня АФП в случае зрелого характера рецидивного узла.

 

Рисунок 1

Пациентка со зрелой тератомой ККО I типа

А–В: в периоде новорожденности: А – внешний вид ККО; Б – картина по мультиспиральной КТ-ангиографии (МСКТ-АГ); В – макропрепарат удаленной тератомы; Г–Е: в возрасте 7 месяцев: Г – внешний вид ККО; Д – картина по МСКТ-АГ; Е – макропрепарат удаленного рецидивного узла

Figure 1

A girl with mature sacrococcygeal teratoma of type I

А–В: during neonatal period: А – appearance of sacrococcygeal region; Б – multispiral CT-scan picture; В – a removed tumor; Г–Е: Г – appearance of sacrococcygeal region; Д – multispiral CT-scan picture; е – a removed recurrent node

 

Из всех пациентов с рецидивом тератомы более чем у половины (n = 5) первым сигналом, позволившим его заподозрить, явилось повышение уровня АФП в крови в послеоперационном периоде в 1,4–12,6 раза. У всех 5 детей в структуре рецидивного узла содержалась ОЖМ (рисунок 2).

 

Рисунок 2

Динамика уровня АФП в крови у пациентки с рецидивом в виде ОЖМ после удаления зрелой тератомы ККО (девочка регулярно наблюдалась онкологом и проходила контрольные обследования согласно протоколам)

Figure 2

Dynamics of serum AFP level in a girl with relapse in form of YST after removal of mature sacrococcygeal teratoma (the patient has been under regular oncological surveillance and underwent all the control examinations strictly according to the protocols)

 

У 2 девочек с рецидивом опухоли в виде зрелой тератомы повышения уровня АФП крови в динамике не отмечалось.

Ни в одном случае не было зафиксировано какой-либо динамики со стороны уровня β-ХГЧ.

Семь из 8 детей были оперированы повторно – через 2–7 сут после инструментального подтверждения наличия рецидивного узла (таблица 2).

 

Таблица 2

Лечебная тактика при рецидивах ГКО (n = 8)

Table 2

Treatment of relapses of GCT (n = 8)

Пациент, пол, область поражения Patient, sex, site of involvement	Операция Surgery	Срок от выявления, сут Time after diagnosis, days	Гистология рецидивного узла Histology of relapse node	Полихимиотерапия Multi-agent chemotherapy	Дальнейшее наблюдение онкологом Further follow-up by oncologist	Срок нормализации АФП, мес Time of AFP normalization, mos	Исход, сроки наблюдения Outcome, follow-up period
№1, женский, ККО No.1, female, SCR	неР nonR	5	ОЖМ YST	Нет No	–	–	Летальный в 2 мес 19 дней Lethal at 2 mos 19 days
№2, женский, ККО No.2, female, SCR	Р R	2	ОЖМ YST	I–IV блоки PEI I–IV cycles of PEI	Да, по сей день Yes, up to date	2	Благоприятный, 16 лет Favorable, 16 years
№3, мужской, ККО No.1, male, SCR	–	–	ОЖМ YST	I блок PE I cycle of PE	–	–	Летальный в 2 мес 15 дней Lethal at 2 mos 15 days
№4, женский, ККО No.4, female, SCR	неР nonR	7	Grade 3 + ОЖМ Grade 3 + YST	I блок PE I cycle of PE II–III блоки PEI II–III cycles of PE (третья операция) (third surgery) IV блок PEI IV cycle of PEI	Да, по сей день Yes, up to date	24 (74)	Благоприятный, 15 лет Favorable, 15 years
№5, женский, ККО No.5, female, SCR	Р R	7	ОЖМ YST	I–IV блоки PEI I–IV cycles of PEI	Да, по сей день Yes, up to date	4	Благоприятный, 12 лет Favorable, 12 years
№6, женский, ККО No.6, female, SCR	Р R	6	ОЖМ YST	I–IV блоки PEI I–IV cycles of PEI	Да, до 7 лет Yes, till 7 years	34	Благоприятный, 12 лет Favorable, 12 years
№7, женский, ККО No.7, female, SCR	Р R	7	Grade 0	Нет No	Да, по сей день Yes, up to date	24	Благоприятный, 7 лет Favorable, 7 years
№8, женский, шея No.8, female, neck	Р R	2	Grade 0	Нет No	Нет No	Неактуально Not applicable	Благоприятный, 18 лет Favorable, 18 years

Примечание. Р – радикальное удаление опухолевого узла; неР – нерадикальное удаление рецидивного опухолевого узла.

Notes. R – radical (complete) removal of tumoral node; nonR – non-radical (incomplete) removal of tumoral node.

 

Мальчик с наличием не только локального рецидива, но и множественных метастазов был переведен в онкологическое отделение для проведения неоадъювантной полихимиотерапии. Несмотря на начатую полихимиотерапию, вскоре по завершении первого блока пациент умер от прогрессирования опухолевого процесса.

Оперированным детям произведено радикальное удаление рецидивного узла доступом через старый послеоперационный рубец (в 1 случае тератомы ККО – с использованием дополнительного лапаротомного доступа по Пфанненштилю). У 2 пациентов технически не представлялось возможным удалить рецидивный узел радикально, во время операции была частично оставлена опухолевая ткань внутри позвоночного канала. У 1 девочки в раннем послеоперационном периоде развился восходящий гнойный менингит, осложнившийся сепсисом, что привело к летальному исходу на 9-е сутки после операции. Еще у 1 пациентки в процессе послеоперационного наблюдения онкологом и проведения полихимиотерапии по данным контрольных повторных магнитно-резонансных томограмм (МРТ) был констатирован рост оставленного участка опухолевой ткани, что потребовало проведения третьей операции, выполненной нейрохирургом. Этот случай можно рассматривать как единственный в нашей группе детей пример повторного рецидива тератомы ККО. Любопытно, что при наличии первого рецидива в виде незрелой тератомы Grade 3 с элементами ОЖМ гистологическое исследование второго рецидивного узла выявило структуру зрелой тератомы (имевшие при этом место некоторые колебания уровня АФП, еще не достигшего нормы, на фоне проводимой полихимиотерапии были непоказательны). Исход у данной пациентки благоприятный.

При наличии ОЖМ в ткани рецидивной опухоли всем назначалась адъювантная полихимиотерапия по протоколам MAKEI 96/05. Использовались препараты цисплатин, этопозид и ифосфамид (PEI) в виде 4 последовательных блоков. Двум детям с учетом раннего возраста (младше 4 месяцев) на момент начала полихимиотерапии первый блок был выполнен по схеме PE (исключен ифосфамид). Нормализация уровня АФП наблюдалась у этих детей весьма отсроченно (через 2–34 мес, медиана – 14 мес), а в 1 наблюдении уровень АФП, впервые достигнув нормальных возрастных значений через 2 года, в динамике повышался еще несколько раз, окончательно снизившись до нормы лишь через 6 лет 2 мес от момента начала химиотерапии. Примечательно, что у девочки, не получавшей полихимиотерапию, после удаления рецидивного узла в виде зрелой тератомы нормализация уровня АФП произошла также лишь спустя 2 года. Это свидетельствует о необходимости особенно длительного контроля уровня онкомаркеров в группе пациентов с рецидивами ГКО.

С гистологической точки зрения только у 1 ребенка (со зрелой тератомой ККО) рецидивный узел по структуре оказался идентичен первичной опухоли. Незрелая (Grade 3) тератома шеи рецидивировала в виде очага зрелой тератомы. В 6 (75%) из 8 случаев рецидивный узел представлял собой ОЖМ (5 – в чистом виде, 1 – в структуре незрелой тератомы). У 4 из этих детей первичная опухоль не содержала элементов ОЖМ, у 3 из них была представлена зрелой тератомой. Таким образом, в большинстве случаев гистологический вариант рецидивного узла, независимо от структуры первичной опухоли, являлся неблагоприятным (таблица 1).

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Большинство публикаций, посвященных рецидивам тератом у новорожденных, касаются опухолей ККО [7–9, 11–13, 18–19]. Представленные нами наблюдения согласуются с этим, свидетельствуя о максимальном риске развития рецидива именно при данной локализации. Сроки выявления рецидивов, согласно литературным наблюдениям, составляют в большинстве случаев 1–2 года после операции, чему также соответствуют данные нашей выборки [2, 14, 19–20].

Признанным считается повышение риска рецидивов при невыполнении резекции копчика во время удаления тератом ККО. У всех 7 детей с рецидивами крестцово-копчиковых тератом нам удалось объективно проверить полноту проведенного удаления копчика на основании имеющихся данных инструментальных исследований (КТ и/или МРТ), которые были выполнены во всех случаях на этапе выявления рецидива. Результаты обследования у всех 7 детей демонстрируют достоверное отсутствие копчиковых, а в 2 случаях и нескольких крестцовых позвонков (S4–S5), таким образом, этот фактор в нашей выборке значения в генезе рецидивов не имел (таблица 3).

 

Таблица 3

Анализ причин развития рецидивов у детей с ГКО (n = 8)

Table 3

Analysis of recurrence causes in children with GCT (n = 8)

Пациент, пол Patient, sex	Первичная опухоль Primary tumor										Наиболее вероятная причина рецидива Most likely cause of relapse
	Радикальность удаления Completeness of removal					Нарушение целостности Tumoral rupture	Полнота резекции копчика (для ККО) Completeness of coccyx resection (for SCR)		Гистологическая интерпретация Histological interpretation
	Интраоперационно Intraoperatively	Края резекции Resection margins	Контроль в раннем послеоперационном периоде Early postop control	Срок выявления рецидива после операции Time of relapse revealing, postop	Ретроспективно Retrospectively		Интраоперационно Intraoperatively	Ретроспективно Retrospectively	Лаборатория стационара Hospital laboratory	Референс-центр Reference-center
№1, женский No.1, female	Да Yes	+	±	28 дней 28 days	Нет No	Нет No	Да Yes	Да Yes	Grade 3 + ОЖМ Grade 3 + YST	–	Нерадикальность удаления тератомы, продолженный рост Non-radical removal, continued growth
№2, женский No.2, female	Да Yes	Н/о N/d	±	21 день 21 days	Нет No	Нет No	Да Yes	Да Yes	Grade 0	Grade 0	Нерадикальность удаления тератомы, продолженный рост Non-radical removal, continued growth
№3, мужской No.3, male	Да Yes	Н/о N/d	±	56 дней 56 days	?	Нет No	Да Yes	Да Yes	Grade 3 + ОЖМ Grade 3 + YST	–	Нерадикальность удаления тератомы, продолженный рост Non-radical removal, continued growth
№4, женский No.4, female	Да Yes	Н/о N/d	–	57 дней 57 days	?	Да Yes	Да Yes	Да Yes	Grade 0	Grade 0	Нерадикальность удаления тератомы, продолженный рост Non-radical removal, continued growth
№5, женский No.5, female	Да Yes	–	+	10 мес 10 months	Да Yes	Нет No	Да Yes	Да Yes	Grade 3	Gr3	Спонтанный рецидив Spontaneous relapse
№6, женский No.6, female	Да Yes	–	+	7 мес 7 months	Да Yes	Да Yes (Exit)	Да Yes	Да Yes	Grade 0	Grade 0	Спонтанный рецидив Spontaneous relapse
№7, женский No.7, female	Да Yes	–	+	7 мес 7 months	Да Yes	Нет No	Да Yes	Да Yes	Grade 0	Grade 0	Спонтанный рецидив Spontaneous relapse
№8, женский No.8, female	Да Yes	Н/о N/d	±	42 дня 42 days	Нет No	Нет No	–	–	Grade 3	Grade 3	Нерадикальность удаления тератомы, продолженный рост Non-radical removal, continued growth

Примечание. Края резекции: «+» – описано наличие опухолевых клеток по краю резекции; «–» – опухолевые клетки по краю резекции отсутствуют; н/о – края резекции морфологом не описаны. Контроль в раннем послеоперационном периоде: «+» – полный (уровень АФП, УЗИ зоны операции, при подозрении на наличие узла – КТ/МРТ); «±» – неполный (только АФП или только УЗИ); «–» – не проведен. Красным цветом обозначены потенциально неблагоприятные факторы, которые могли сыграть роль в развитии рецидива.

Notes. Resection margins: «+» – presence of tumor cells described at the resection margin; «–» – absence of tumor cells at the resection margin; n/d – resection margins not described by pathologist. Early postop control: «+» – complete (checking serum AFP level, US of surgical site, CT/MRI in case of suspected recurrent node); «±» – incomplete (including serum AFP level only or US only; «–» – never provided. Red color marks potentially unfavorable factors, which could have played a role in recurrence development.

 

Что касается возможных сомнений в правильности интерпретации гистологического варианта первичной опухоли и, соответственно, верности выбора послеоперационной лечебной тактики, то, по крайней мере, в 6 из 8 случаев был произведен пересмотр гистологического материала в референс-центре (Москва), не продемонстрировавший расхождений в диагнозе. В эту группу попали все 4 ребенка с изначальным диагнозом «зрелая тератома» и 2 девочки с первоначальным диагнозом «незрелая тератома, Grade 3». Таким образом, думать о возможном упущении у них при первичной диагностике очагов ОЖМ не приходится (таблица 3). Пересмотр препаратов операционного материала в референс-центре с возможностью иммуногистохимического исследования является исключительно важным.

Среди других известных факторов, которые могли бы способствовать развитию рецидива, – нарушение целостности структуры первичной опухоли во время первоначальной операции. Из 8 детей это было зафиксировано у 2: в виде случайного повреждения нескольких кист интраоперационно или целенаправленного вскрытия с провизорным ушиванием больших размеров кисты в процессе кесарева сечения, так называемой EXIT-процедуры [21]. В целом среди всех 64 вошедших в выборку новорожденных, оперированных по поводу тератом, нарушение целостности опухоли (как правило, одной из кист) с истечением в рану ее содержимого было официально зафиксировано у 22 (34,4%) детей. В целях оценки роли этого показателя, а также ряда других (размеров, структуры, гистологического варианта изначальной опухоли и ее типа по Altman для ККО, исходного уровня АФП и ХГЧ в крови, пола и гестационного возраста ребенка) в качестве потенциальных факторов риска развития рецидива было проведено статистическое исследование. Вычисления производились при помощи программы StatTech v. 4.9.5 (разработчик – ООО «Статтех», Россия), использованные методы: хи-квадрат Пирсона и точный критерий Фишера, различия считались статистически значимыми при p < 0,05. Полученные результаты показали статистически достоверные различия только в отношении срока гестации: у недоношенных детей риск развития рецидива оказался значимо выше по сравнению с доношенными (p = 0,014). Несмотря на то, что в абсолютных значениях среди рецидивировавших тератом ККО преобладали опухоли крупных размеров и 1-го типа по Altman, статистически достоверными факторами риска рецидива эти показатели считать все же не приходится (p = 0,264 и p = 0,478 соответственно). Также не было получено зависимости риска рецидива и от остальных показателей, включая обсуждаемое в литературе присутствие в первичной опухоли ткани ОЖМ (таблица 4).

 

Таблица 4

Зависимость вероятности рецидивирования тератом у новорожденных от ряда факторов (n = 64)

Table 4

Correlation between probability of teratoma recurrence in newborns and a number of factors (n = 64)

Показатель Parameter	Категория Categories	Послеоперационное течение Postoperative course		χ2 Пирсона, точный критерий Фишера Pearson’s chi-square test, Fisher’s exact test	df	p
		С рецидивом With relapse	Без рецидива Without relapse
Пол Sex	Мальчики Male	1 (5,9%)	16 (94,1%)	0,67	–	0,670
	Девочки Female	7 (14,9%)	40 (85,1%)
Срок гестации, недели Gestational age, weeks	24–36	5 (33,3%)	10 (66,7%)	0,014	–	0,014*
	37–41	3 (6,1%)	46 (93,9%)
Гистологический тип Histological type	Зрелая + ОЖМ Mature + YST	0 (0,0%)	1 (100,0%)	4,609	3	0,203
	Незрелая + ОЖМ Immature + YST	2 (40,0%)	3 (60,0%)
	Незрелая Immature	2 (18,2%)	9 (81,8%)
	Зрелая Mature	4 (8,5%)	43 (91,5%)
Наличие ОЖМ Presence of YST	С ОЖМ With YST	2 (33,3%)	4 (66,7%)	0,159	–	0,159
	Без ОЖМ Without YST	6 (10,3%)	52 (89,7%)
Тип по Altman (для ККО) Altman type (for SCR)	1	6 (18,8%)	26 (81,2%)	2,483	3	0,478
	2	1 (6,2%)	15 (93,8%)
	3	0 (0,0%)	5 (100,0%)
	4	0 (0,0%)	1 (100,0%)
Размеры Size	Гигантские Giant	4 (23,5%)	13 (76,5%)	3,974	3	0,264
	Большие Big	3 (15,0%)	17 (85,0%)
	Средние Medium-sized	1 (4,3%)	22 (95,7%)
	Малые Small-sized	0 (0,0%)	4 (100,0%)
Структура Structure	Кистозная Cystic	0 (0,0%)	8 (100,0%)	1,829	3	0,609
	Солидная Solid	0 (0,0%)	2 (100,0%)
	Кистозно-солидная Cystic-solid	7 (15,6%)	38 (84,4%)
	Солидно-кистозная Solid-cystic	1 (11,1%)	8 (88,9%)
Уровень АФП исходно Initial AFP level	Повышен Elevated	0 (0,0%)	6 (100,0%)	1	–	1,000
	В норме Normal	5 (11,4%)	39 (88,6%)
Уровень ХГЧ исходно Initial HCG level	Повышен Elevated	1 (33,3%)	2 (66,7%)	0,256	–	0,256
	В норме Normal	2 (6,7%)	28 (93,3%)
Нарушение целостности тератомы Rupture of teratoma	Было Occurred	3 (13,6%)	19 (86,4%)	1	–	1,000
	Не было Never occured	5 (11,9%)	37 (88,1%)

Примечание. ^* – различия показателей статистически значимы (p < 0,05).

Note. ^* – differences are considered statistically significant (p < 0.05).

 

Достоверный анализ причин рецидивов тератом у каждого из представленных пациентов, к сожалению, далеко не всегда был возможен ввиду недостатка объективной информации. Тем не менее на основании имеющихся данных можно утверждать, что в 5 из 8 случаев основной причиной, по-видимому, являлась нерадикальность удаления первичной тератомы, а рецидив, таким образом, скорее представлял собой явление продолженного роста опухоли (таблица 3). Основным аргументом для подобного утверждения являются ранние сроки, в которые впервые был выявлен узел, впоследствии оказавшийся рецидивным. У 5 пациентов они составили 21–57 дней. У 1 девочки, к тому же, в гистологическом заключении удаленной изначально незрелой тератомы (Grade 3 c ОЖМ) описано наличие опухолевой ткани по краю резекции. Еще в 1 наблюдении при первичной МСКТ-АГ подозревалось прорастание тератомы в позвоночный канал, в то время как на операции, к сожалению, это визуализировано не было. Рецидивный же узел у пациентки исходил как раз из позвоночного канала.

В 3 остальных случаях с учетом исключения основных факторов риска, наличия в анамнезе полного контроля в раннем послеоперационном периоде (с отрицательными результатами), тщательного полноценного наблюдения детским онкологом после выписки, а также ввиду поздних сроков появления первого подозрения на рецидив (7–10 мес), можно утверждать об истинном рецидиве, развившемся спонтанно, несмотря на безупречное соблюдение всех правил лечения (таблица 3).

При детальном анализе анамнеза 5 пациентов с предполагаемой или доказанной нерадикальностью удаления первичной опухоли обращает на себя внимание следующее:

• у 4 пациентов не определялся уровень АФП в крови до и/или вскоре после операции. Это было обусловлено недостаточной онкологической настороженностью хирургов в отношении врожденных тератом 15–20 лет назад. Вместе с тем проведение подобного контроля в пред- и раннем послеоперационном периодах призвано способствовать более объективной оценке радикальности выполненной операции;
• у 2 детей не было выполнено УЗИ зоны операции в раннем послеоперационном периоде. С учетом примера 2 других пациентов, продемонстрировавших наличие опухолевого узла по УЗИ уже на этом этапе, данным обследованием также не стоит пренебрегать;
• в 4 из 5 случаев при гистологическом исследовании не были описаны края резекции опухоли. Это может быть обусловлено редкостью ГКО в ежедневной практике как хирургов, так и морфологов неонкологических стационаров, где традиционно происходит лечение подавляющего большинства новорожденных с тератомами. Учитывая важность объективизации радикальности выполненного вмешательства, хирургу, удалившему тератому, целесообразно каждый раз дополнительно настаивать на исследовании краев резекции патологом;
• в 2 случаях изначально перед удалением тератомы не проводилось углубленное инструментальное исследование в виде КТ в силу экстренности оперативного вмешательства (разрыв оболочек опухоли, кровотечение, нестабильное состояние ребенка). Это могло привести к некоторой недооценке распространенности (границ) опухоли, повлиявшей на нерадикальность ее удаления. В связи с этим не стоит жертвовать детальной визуализацией тератомы перед операцией даже в экстренных ситуациях.

Следует также подчеркнуть, что используемые в процессе послеоперационного наблюдения методы контроля, взятые по отдельности, могут давать не всегда достоверные и подчас неоднозначно интерпретируемые данные. Так, у наблюдавшихся пациентов по УЗИ в 18 случаях отсрочено были выявлены те или иные локальные изменения (очаги уплотнения ткани, кисты) в пределах 0,5–1,5 см в диаметре, 11 из которых в дальнейшем оказались неопухолевыми (вариант рубца, серома, лимфокиста). При выполнении МСКТ-АГ, особенно в раннем послеоперационном периоде, у 8 пациентов картина демонстрировала некоторые послеоперационные изменения, трудно отличимые от потенциально остаточного/рецидивного опухолевого узла. Наконец, у 20 детей отмечались особенности со стороны динамики уровня АФП (временные «всплески» повышения или временный выход за рамки возрастной нормы при продолжающемся снижении) – при инструментально доказанном отсутствии рецидива тератомы. Это подчеркивает необходимость использования нескольких методов контроля в комплексе.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, согласно полученным данным, основной причиной рецидива тератом в представленной выборке являлась непреднамеренная нерадикальность их хирургического удаления.

Интраоперационная оценка радикальности удаления опухоли часто оказывается весьма субъективной, что придает большую важность тщательному и своевременному инструментальному и лабораторному контролю в послеоперационном периоде, а также описанию краев резекции врачом-морфологом.

Более чем в половине случаев в ткани рецидивной опухоли присутствует ОЖМ. В связи с этим рецидивный узел следует рассматривать как потенциально злокачественную опухоль. Несмотря на подчас незначительные размеры образования (особенно при своевременном его выявлении), тактика должна быть максимально активной.

Учитывая, что присутствие в рецидивном узле ОЖМ не зависит от первоначального гистологического типа опухоли, все варианты, включая зрелую тератому, требуют длительного послеоперационного наблюдения детским онкологом, включающего как минимум регулярное УЗИ зоны операции и контроль уровня АФП в крови.

ВКЛАД АВТОРОВ

М.А. Гопиенко: разработка дизайна статьи, обзор публикаций по теме статьи, сбор материала и анализ полученных данных, подготовка списка литературы, анализ научного материала, написание текста рукописи, составление резюме;

С.А. Караваева, М.Б. Белогурова: предоставление клинического материала, научное редактирование статьи, руководство исследованием;

А.Н. Котин: определение концепции, научное редактирование статьи;

Ю.В. Леваднев: определение концепции, работа с данными.

AUTHOR CONTRIBUTIONS

M.A. Gopienko: article design development, review of publications on the topic of the article, data collection and analysis, preparation of a list of references, analysis of scientific material, writing the text of the article, composing the abstract;

S.A. Karavaeva, M.B. Belogurova: rendering of the clinical data, scientific edition of the article, supervision;

A.N. Kotin: conceptualization, scientific edition of the article;

Yu.V. Levadnev: conceptualization, data curation.

ЭТИЧЕСКАЯ ЭКСПЕРТИЗА

Данное исследование (входит в диссертационное исследование на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по теме «Комбинированный подход к диагностике и лечению герминогенно-клеточных опухолей у новорожденных») одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России (протокол №3 от 25.04.2025).

ETHICS REVIEW

This study (which is a part of a dissertation for the degree of Candidate of Medical Science on the topic “A Combined Approach to the Diagnosis and Treatment of Germ Cell Tumors in Newborns”) was approved by the Independent Ethics Committee and the Scientific Council of the I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation (Protocol No.3 dated 25.04.2025).

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Работа выполнена без спонсорской поддержки.

FUNDING

No funding was received for this study.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTEREST

The authors confirm that there is no conflict of interest to declare.

About the authors

Mikhail A. Gopienko

The I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation; Children’s City Multidisciplinary Clinical Specialized Center for High Medical Technologies

Author for correspondence.
Email: gopienkoma@mail.ru
ORCID iD: 0009-0005-0779-5920

Assistant Lecturer at the Department of Pediatric Surgery with the Course of Anesthesiology and Resuscitation of the I. P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation, a pediatric surgeon at the Children’s City Multidisciplinary Clinical Specialized Center for High Medical Technologies

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

S. A. Karavaeva

The I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation; Children’s City Multidisciplinary Clinical Specialized Center for High Medical Technologies; The I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation

Email: gopienkoma@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5884-9128
Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg; Saint Petersburg

M. B. Belogurova

The G.A. Albreсht Federal Scientific and Educational Centre of Mediсal and Social Expertise and Rehabilitation, Ministry of Labour and Social Protection of the Russian Federation; The N.P. Napalkov Saint Petersburg Clinical Scientific and Practical Center for Specialized Types of Medical Care (Oncological)

Email: gopienkoma@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7471-7181
Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

A. N. Kotin

The I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation; Children’s City Multidisciplinary Clinical Specialized Center for High Medical Technologies

Email: gopienkoma@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1207-7171
Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Yu. V. Levadnev

Children’s City Multidisciplinary Clinical Specialized Center for High Medical Technologies; The I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation

Email: gopienkoma@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4087-9462
Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

References

Supplementary files