High-dose chemotherapy followed by autologous hematopoietic stem cell transplantation in children with poor-prognosis germ cell tumors: a single-center experience

Full Text

Герминогенно-клеточные опухоли (ГКО) у детей встречаются редко и в большинстве случаев имеют благоприятный прогноз [1–6]. Применение стандартной химиотерапии на основе платины позволяет достичь 10-летней выживаемости, превышающей 80–90% у детей с экстракраниальными ГКО [7–9]. Однако среди детей с ГКО можно выделить группу неблагоприятного прогноза, включающую больных с IV стадией заболевания, плохо отвечающих на индукционное лечение, а также детей с рецидивами заболевания, которые в структуре ГКО занимают до 30–40%. Данные формы ГКО имеют крайне неблагоприятный прогноз, что ставит задачу перед учеными и клиницистами по поиску более эффективных методов лечения [3, 10–15].

Единой стратегии терапии подобных вариантов ГКО не разработано, однако в мировой и отечественной литературе представлен ряд публикаций, демонстрирующих результаты успешного применения у таких пациентов высокодозной полихимиотерапии (ВДПХТ) с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) [5–7, 10–12]. По данным современной литературы, стойкая ремиссия заболевания может быть достигнута примерно у 50–60% пациентов после ауто-ТГСК [10, 16].

Ввиду редкости данной нозологии в мировой практике отсутствуют крупные рандомизированные исследования эффективности ВДПХТ у детей с ГКО. Кроме того, отсутствует общепринятый консенсус в отношении сроков, объема и показаний для ВДПХТ. При выборе данной опции трансплантационные центры основываются на собственном клиническом опыте, внутренних клинических рекомендациях и технических возможностях.

В нашей стране опыт применения ВДПХТ с последующей ауто-ТГСК при ГКО также ограничен [11, 12] и требует обобщения и подробного анализа с формированием единых подходов к определению показаний, методологии и оценки эффективности, безопасности и отдаленных последствий данного вида терапии [16].

Целью нашего исследования было продемонстрировать собственный опыт применения ВДПХТ с последующей ауто-ТГСК у пациентов с ГКО группы неблагоприятного прогноза с анализом эффективности и безопасности данного метода терапии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В ретроспективное одноцентровое исследование были включены 20 пациентов с ГКО, получивших ВДПХТ с ауто-ТГСК в НИИ детской онкологии и гематологии им. акад. РАМН Л.А. Дурнова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России в период с 2022 по 2026 г. В исследование были включены 9 (45,0%) мальчиков и 11 (55,0%) девочек, медиана возраста пациентов на момент установления диагноза составила 2 (1–18) года. Инициальные характеристики пациентов, в том числе локализация и гистологические типы опухоли, представлены в таблице 1.

 

Таблица 1

Основные характеристики пациентов, включенных в исследование

Table 1

Main characteristics of the patients included in the study

Пациент Patient	Пол Sex	Возраст, годы Age, years	Локализация опухоли Tumor site	Гистологический тип опухоли/секреция АФП Histological tumor type/secretion AFP	Показания к ТГСК Indications for HSCT	Протокол лечения Treatment protocol	Ответ перед ТГСК Response before HSCT	Режим ВДХТ Regimen HDCT	Исход Issue	Длительность наблюдения, мес Duration of observation, months
1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11
№1	Мужской Male	4	ККО SCR	Тератома Teratoma	Диссеминированная форма Disseminated disease	COG	ЧО PR	1 – этопозид 1500 мг/м2 и тиотепа 900 мг/м2 1 – etoposide 1500 mg/m2 + tiotepa 900 mg/m2	Жив, ремиссия Alive, remission	53
№2	Женский Female	2	ККО SCR	ОЖМ YST	Неудовлетворительный ответ Poor response	COG	ЧО PR	1 – карбоплатин 1200 мг/м2, этопозид 1500 мг/м2 2 – этопозид 1500 мг/м2, тиотепа 900 мг/м2 1 – carboplatin 1200 mg/m2 + etoposide 1500 mg/m2 2 – etoposide 1500 mg/m2 + tiotepa 900 mg/m2	Жив, ремиссия Alive, remission	46
№3	Женский Female	2	ККО SCR	ОЖМ YST	Рецидив Relapse	COG	ПО CR	1 – этопозид 1200 мг/м2 и тиотепа 600 мг/м2 1 – etoposide 1200 mg/m2 + tiotepa 600 mg/m2	Жив, ремиссия Alive, remission	40
№4	Женский Female	2	ККО SCR	АФП-позитивная AFP+	Рецидив Relapse	MAKEI 2005	ЧО PR	1 – карбоплатин 1200 мг/м2, этопозид 1500 мг/м2 2 – этопозид 1500 мг/м2, тиотепа 900 мг/м2 1 – carboplatin 1200 mg/m2 + etoposide 1500 mg/m2 2 – etoposide 1500 mg/m2 + tiotepa 900 mg/m2	Жив, ремиссия Alive, remission	43
№5	Мужской Male	2	ККО SCR	Тератома + ОЖМ Teratoma + YST	Диссеминированная форма Disseminated disease	MAKEI 2005	ПО CR	1 – карбоплатин 840 мг/м2, этопозид 1050 мг/м2 2 – этопозид 1050 мг/м2, тиотепа 600 мг/м2 1 – carboplatin 840 mg/m2 + etoposide 1050 mg/m2 2 – etoposide 1050 mg/m2 + tiotepa 600 mg/m2	Умер, инфекционные осложнения после ТГСК Died, infectious complications after HSCT	6
№6	Женский Female	1	ККО SCR	Тератома + ОЖМ Teratoma + YST	Рецидив Relapse	COG	ЧО PR	1 – карбоплатин 1200 мг/м2, этопозид 1500 мг/м2 2 – этопозид 1500 мг/м2, тиотепа 900 мг/м2 1 – carboplatin 1200 mg/m2 + etoposide 1500 mg/m2 2 – etoposide 1500 mg/m2 + tiotepa 900 mg/m2	Умер, прогрессия Died, progression	6
1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11
№7	Мужской Male	16	Яичко Testicle	Эмбриональная карцинома, ОЖМ, хориокарцинома, семинома и тератома Embryonal carcinoma, YST, choriocarcinoma, seminoma and teratoma	Неудовлетворительный ответ Poor response	MAKEI 2005	ПО CR	1 – карбоплатин 1200 мг/м2, этопозид 1500 мг/м2 2 – этопозид 1500 мг/м2, тиотепа 900 мг/м2 1 – carboplatin 1200 mg/m2 + etoposide 1500 mg/m2 2 – etoposide 1500 mg/m2 + tiotepa 900 mg/m2	Жив, ремиссия Alive, remission	36
№8	Мужской Male	3	ККО SCR	ОЖМ YST	Диссеминированная форма Disseminated disease	MAKEI 2005	ПО CR	1 – карбоплатин 1200 мг/м2, этопозид 1500 мг/м2 2 – этопозид 1500 мг/м2, тиотепа 900 мг/м2 1 – carboplatin 1200 mg/m2 + etoposide 1500 mg/m2 2 – etoposide 1500 mg/m2 + tiotepa 900 mg/m2	Жив, ремиссия Alive, remission	31
№9	Женский Female	1	ККО SCR	Тератома + ОЖМ Teratoma + YST	Рецидив Relapse	MAKEI 2005	ЧО PR	1 – этопозид 1500 мг/м2 и тиотепа 900 мг/м2 1 – etoposide 1500 mg/m2 + tiotepa 900 mg/m2	Жив, прогрессия Alive, progression	24
№10	Мужской Male	15	Средостение Mediastinum	АФП-позитивная AFP+	Диссеминированная форма, недостаточное снижение уровня АФП, неблагоприятная локализация первичного очага Disseminated disease, insufficient reduction in AFP levels, unfavorable localization of the primary lesion	MAKEI 2005	ПО CR	1 – карбоплатин 1200 мг/м2, этопозид 1500 мг/м2 2 – этопозид 1500 мг/м2, тиотепа 900 мг/м2 1 – carboplatin 1200 mg/m2 + etoposide 1500 mg/m2 2 – etoposide 1500 mg/m2 + tiotepa 900 mg/m2	Жив, ремиссия Alive, remission	37
№11	Женский Female	18	Яичник Ovary	Тератома + ОЖМ Teratoma + YST	Рецидив Relapse	COG	ЧО PR	1 – этопозид 1500 мг/м2 и тиотепа 900 мг/м2 1 – etoposide 1500 mg/m2 + tiotepa 900 mg/m2	Жив, ремиссия Alive, remission	34
№12	Женский Female	2	ККО SCR	АФП-позитивная AFP+	Диссеминированная форма Disseminated disease	MAKEI 2005	ПО CR	1 – этопозид 1050 мг/м2 и тиотепа 600 мг/м2 1 – etoposide 1050 mg/m2 + tiotepa 600 mg/m2	Жив, ремиссия Alive, remission	22
№13	Мужской Male	17	Средостение Mediastinum	АФП-позитивная AFP+	Диссеминированная форма, неблагоприятная локализация первичного очага, наличие внелегочных метастазов Disseminated disease, unfavorable localization of the primary lesion, the presence of extralobar metastases	MAKEI 2005	ПО CR	1 – карбоплатин 840 мг/м2, этопозид 1050 мг/м2 2 – этопозид 1050 мг/м2, тиотепа 600 мг/м2 1 – carboplatin 840 mg/m2 + etoposide 1050 mg/m2 2 – etoposide 1050 mg/m2 + tiotepa 600 mg/m2	Жив, ремиссия Alive, remission	24
№14	Женский Female	4	ККО SCR	Тератома Teratoma	Диссеминированная форма Disseminated disease	MAKEI 2005	ПО CR	1 – карбоплатин 1200 мг/м2, этопозид 1500 мг/м2 2 – этопозид 1050 мг/м2, тиотепа 600 мг/м2 1 – carboplatin 1200 mg/m2 + etoposide 1500 mg/m2 2 – etoposide 1050 mg/m2 + tiotepa 600 mg/m2	Жив, ремиссия Alive, remission	12
1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11
№15	Женский Female	4	ККО SCR	ОЖМ YST	Рецидив Relapse	MAKEI 2005	ЧО PR	1 – карбоплатин 1200 мг/м2, этопозид 1500 мг/м2 2 – этопозид 1050 мг/м2, тиотепа 600 мг/м2 1 – carboplatin 1200 mg/m2 + etoposide 1500 mg/m2 2 – etoposide 1050 mg/m2 + tiotepa 600 mg/m2	Жив, прогрессия Alive, progression	5
№16	Мужской Male	3	ККО SCR	ОЖМ YST	Диссеминированная форма Disseminated disease	MAKEI 2005	ПО CR	1 – карбоплатин 1200 мг/м2, этопозид 1500 мг/м2 2 – этопозид 1050 мг/м2, тиотепа 600 мг/м2 1 – carboplatin 1200 mg/m2 + etoposide 1500 mg/m2 2 – etoposide 1050 mg/m2 + tiotepa 600 mg/m2	Жив, ремиссия Alive, remission	1
№17	Женский Female	2	ККО SCR	Тератома + ОЖМ Teratoma + YST	Рецидив Relapse	COG	ЧО PR	1 – этопозид 1500 мг/м2 и тиотепа 900 мг/м2 1 – etoposide 1500 mg/m2 + tiotepa 900 mg/m2	Жив, ремиссия Alive, remission	61
№18	Мужской Male	10	Забрюшинно Retroperitoneum	Тератома Teratoma	Рецидив Relapse	COG	ПО CR	1 – карбоплатин 1200 мг/м2, этопозид 1500 мг/м2 2 – этопозид 1500 мг/м2, тиотепа 900 мг/м2 1 – carboplatin 1200 mg/m2 + etoposide 1500 mg/m2 2 – etoposide 1500 mg/m2 + tiotepa 900 mg/m2	Жив, ремиссия Alive, remission	58
№19	Мужской Male	3	ККО SCR	АФП-позитивная AFP+	Рецидив Relapse	COG	ЧО PR	1 – карбоплатин 1200 мг/м2, этопозид 1500 мг/м2 2 – этопозид 1500 мг/м2, тиотепа 900 мг/м2 1 – carboplatin 1200 mg/m2 + etoposide 1500 mg/m2 2 – etoposide 1500 mg/m2 + tiotepa 900 mg/m2	Жив, ремиссия Alive, remission	57
№20	Женский Female	11	Яичник Ovary	АФП-позитивная AFP+	Неудовлетворительный ответ Poor response	COG	ЧО PR	1 – карбоплатин 1200 мг/м2, этопозид 1500 мг/м2 2 – этопозид 1500 мг/м2, тиотепа 900 мг/м2 1 – carboplatin 1200 mg/m2 + etoposide 1500 mg/m2 2 – etoposide 1500 mg/m2 + tiotepa 900 mg/m2	Жив, ремиссия Alive, remission	57

Примечание. ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток; ККО – крестцово-копчиковая область; ОЖМ – опухоль желточного мешка.

Notes. HSCT – hematopoietic stem cell transplantation; SCR – sacrococcygeal region; YST – yolk sac tumor; PR – partial response; CR – complete response.

 

Всем пациентам в качестве индукционной терапии проведено комбинированное лечение, включавшее полихимиотерапию (ПХТ) с оперативным этапом. В 9 (45,0%) случаях ПХТ проводилась по COG-ориентированному протоколу лечения ГКО, в 11 (55,0%) – по протоколу MAKEI 05 [3, 17]. У 10 (50,0%) пациентов констатирован полный ответ (ПО) перед этапом ВДПХТ и у 10 (50,0%) – частичный ответ (ЧО).

Критериями ПО являлись отсутствие признаков заболевания, основанное на клинической и инструментальной оценке, и нормальные уровни альфа-фетопротеина (АФП). Критерии ЧО: сокращение суммы объемов всех опухолевых узлов >50% по данным инструментальной диагностики, отсутствие признаков прогрессии какого-либо очага и новых очагов и/или снижение опухолевых маркеров при их инициальном повышении (снижение АФП на 1–2 log через 3 нед).

Пациенты, включенные в исследование, были отнесены к группе неблагоприятного прогноза, показанием для ауто-ТГСК была интенсификация протокола терапии. Так, у 8 (40,0%) пациентов диагностирована диссеминированная форма ГКО, у 9 (45,0%) – рецидив заболевания (среди них 2 детям ауто-ТГСК проведена после второго рецидива), у 3 (15,0%) – неудовлетворительный ответ на стандартное противоопухолевое лечение (остаточное опухолевое образование, повышенный уровень АФП). Всем детям с рецидивом заболевания в качестве второй линии терапии перед ауто-ТГСК была проведена ПХТ по схеме JEB (карбоплатин, этопозид, блеомицин). Детям со вторым рецидивом заболевания в качестве третьей линии использовалась схема GOB (гемцитабин, паклитаксел, оксалиплатин). Показания для ВДПХТ при диссеминированных формах ГКО включали наличие факторов высокого риска неблагоприятного течения основного заболевания: висцеральные внелегочные метастазы, неудовлетворительное снижение уровня АФП во время программного лечения, лечебный патоморфоз I–III степени, остаточное опухолевое образование после индукционной терапии, возраст менее 15 лет.

Всем пациентам предварительно был заготовлен аутотрансплантат с достаточной клеточностью: медиана содержания CD34⁺ в трансплантате как для первой, так и для второй ТГСК составила 3,6 (2,0–8,1) × 10⁶/кг массы тела пациента.

В качестве предтрансплантационного кондиционирования пациенты получили различные режимы ВДПХТ. В 14 (70,0%) случаях проведен тандемный режим ВДПХТ: первый курс включал карбоплатин 1200 мг/м² и этопозид 1500 мг/м², второй курс – этопозид 1500 мг/м² и тиотепу 900 мг/м². Второй курс начинался не позднее 28 дней от начала первого курса. Критериями начала проведения второго курса были удовлетворительный соматический статус, отсутствие активного инфекционного процесса, восстановление гемопоэза (уровень лейкоцитов в периферической крови не менее 1,0 × 10⁹/л, нейтрофилов – не менее 0,5 × 10⁹/л). У 6 (30,0%) пациентов применялся одноэтапный режим ВДПХТ с включением этопозида 1500 мг/м² и тиотепы 900 мг/м². Пять (25,0%) пациентов получили редуцированные (не более чем на 30%) дозы химиопрепаратов ввиду течения инфекционных осложнений, нутритивного дефицита либо признаков органной токсичности (гепатотоксичность у 1 пациента). Детям с признаками органной токсичности и отягощенным инфекционным анамнезом в рамках индивидуализированной терапии избирался формат одноэтапной трансплантации с применением тиотепы 900 мг/м² и этопозида 1500 мг/м².

Основными конечными точками данного исследования были общая выживаемость (ОВ), бессобытийная выживаемость (БСВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП). Вторичные конечные точки включали оценку ответа на лечение, возможности проведения лечения и токсичности терапии. Ответ на лечение определялся как ПО, ЧО, стабилизация заболевания или прогрессирование заболевания. Оценивались связанные с лечением токсические эффекты, ассоциированная с трансплантацией летальность. Токсичность оценивалась в соответствии со шкалой Common Terminology Criteria for Adverse Events, версия 5.0 (2017). Медиана времени наблюдения составила 27 (1–61) мес.

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программы SPSS, версия 21.0. Рассчитывали частоты, медианы. Показатели выживаемости рассчитывались по методу Каплана–Майера. ОВ рассчитывалась от даты ТГСК до даты смерти пациента по любой причине, БСВ – от даты ТГСК до наступления любого из неблагоприятных событий (смерть по любой причине, рецидив/прогрессия основного заболевания, неприживление или отторжение трансплантата), ВБП – от даты ТГСК до момента констатации прогрессии или рецидива основного заболевания, цензурирование живущих на момент анализа данных пациентов проводилось датой 01.06.2026, пациенты, контакт с которыми был утерян, цензурированы датой последнего контакта.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для сокращения периода агранулоцитоза, рисков развития и продолжительности инфекционных осложнений пациентам проводили стимуляцию лейкопоэза гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) в дозе 5 мкг/кг/сут с 0-го дня после ауто-ТГСК в соответствии с протоколом терапии MAKEI 05. Медиана продолжительности введения Г-КСФ после первой ауто-ТГСК составила 6 (5–13) дней, после второй – 9 (8–16) дней. Анемия и тромбоцитопения, требующие трансфузионной терапии, в раннем посттрансплантационном периоде наблюдались у всех пациентов. Восстановления гемопоэза достигли все пациенты, включенные в исследование. Медиана восстановления лейкопоэза после первой ауто-ТГСК составила 11 (8–13) дней, после второй – 13 (9–19) дней, медиана восстановления мегакариоцитопоэза – 14 (10–18) и 16 (12–23) дней соответственно (таблица 2).

 

Таблица 2

Результаты проведения ауто-ТГСК пациентам, включенным в исследование

Table 2

Outcomes of auto-HSCT in the patients included in the study

Параметр Parameter	Ауто-ТГСК №1 1st auto-HSCT	Ауто-ТГСК №2 2nd auto-HSCT
Продолжительность применения Г-КСФ после ауто-ТГСК, дни Duration of G-CSF administration after auto-HSCT, days
Интервал Range	5–12	8–16
Медиана Median	6	9
Восстановление гранулоцитопоэза после ауто-ТГСК, дни Recovery of granulopoiesis after auto-HSCT, days
Интервал Range	8–13	9–19
Медиана Median	11	13
Восстановление мегакариоцитопоэза после ауто-ТГСК, дни Recovery of megakaryopoiesis after auto-HSCT, days
Интервал Range	10–18	12–23
Медиана Median	14	16
Статус после ауто-ТГСК Patient status after auto-HSCT
Жив, ремиссия Alive, remission	16
Жив, прогрессия Alive, progressive disease	2
Умер Died	2

Notes. Auto-HSCT – autologous HSCT; G-CSF – granulocyte colony-stimulating factor.

 

Токсические эффекты ВДПХТ проявлялись в основном в виде миелосупрессии, фебрильной нейтропении (ФН), мукозита желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), тошноты, рвоты, токсического дерматита. ФН развилась у 11 (55,0%) пациентов в раннем посттрансплантационном периоде, средняя продолжительность лихорадки составила 4 (0–6) дня. Орофарингеальный мукозит и мукозит ЖКТ наблюдались у всех 20 (100,0%) пациентов, дерматологическая токсичность, ассоциированная с применением тиотепы и этопозида, – у 16 (80,0%). В большинстве случаев тяжесть токсических/инфекционных осложнений не превышала II степени (рисунок). Помимо стандартных посттрансплантационных осложнений у 2 пациентов развилась гепатотоксичность II степени после первого курса ВДПХТ, у 1 – нефротоксичность, у 1 – тяжелая двухсторонняя полисигментарная пневмония смешанной этиологии, у 2 – катетер-ассоциированные инфекции кровотока. Все осложнения были купированы на фоне проводимой терапии и восстановления гемопоэза.

 

Рисунок

Частота инфекционно-токсических осложнений в раннем посттрансплантационном периоде у пациентов, включенных в исследование

ОФМ – орофарингеальный мукозит; ТД – токсикодермия; МЖКТ – мукозит ЖКТ

Figure

Frequency of infectious and toxic complications in the early post-transplant period in the patients included in the study

OM – oropharyngeal mucositis; TD – toxicoderma; GIM – gastrointestinal mucositis

 

Среди пациентов, включенных в исследование, 18 живы, 2 умерли. В одном случае летальность была связана с прогрессией основного заболевания, в другом – с тяжелыми инфекционными осложнениями в позднем посттрансплантационном периоде. У 16 (80,0%) пациентов констатирована полная ремиссия заболевания. У 3 (15,0%) пациентов зафиксировано прогрессирование заболевания после ТГСК: 2 – находятся в процессе противорецидивного лечения, 1 – умер. Пятилетняя ОВ составила 84%, БСВ – 78%, ВБП – 81%.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты представленного одноцентрового исследования демонстрируют эффективность и приемлемую переносимость применения ВДПХТ с ауто-ТГСК у пациентов с ГКО группы неблагоприятного прогноза. Показатели выживаемости в нашем исследовании (5-летняя ОВ – 84%, ВБС – 78%, ВБП – 81%) сопоставимы с данными крупных международных регистров [3, 7, 18, 19].

По данным литературы, наиболее важный прогностический фактор для таких пациентов – статус заболевания перед трансплантацией. В нашем исследовании прогрессирование ГКО после ауто-ТГСК также возникло у пациентов, трансплантированных по поводу рецидива заболевания и с ЧО на терапию перед ауто-ТГСК. Подобные результаты свидетельствуют в пользу того, что трансплантация должна рассматриваться не как «терапия отчаяния» при активной прогредиентной болезни, а как метод консолидации ответа, достигнутого предшествующими линиями лечения [15, 16].

На сегодняшний день оптимальный режим ВДПХТ у детей с ГКО не определен. В мировой литературе наиболее изучены режимы на основе комбинации карбоплатина, этопозида и мелфалана или карбоплатина, этопозида и тиотепы [10, 20–23]. Наш опыт показывает, что режим тиотепа + карбоплатин + этопозид обеспечивает приемлемый профиль токсичности с преобладанием осложнений ≤II степени и отсутствием трансплантационной летальности, а частота стандартных посттрансплантационных осложнений (ФН, мукозиты, дерматологическая токсичность) сопоставима с литературными данными.

Преимущества режимов с тиотепой включают высокую противоопухолевую активность в отношении ГКО, хорошую пенетрацию через гематоэнцефалический барьер (важно для пациентов с метастазами в центральной нервной системе) и синергизм с алкилирующими агентами [18, 24, 25]. Ограничением является более выраженная дерматологическая токсичность (80%) в нашем исследовании, которая, однако, была управляемой.

Ключевой вопрос при обсуждении трансплантации у детей - оправдан ли риск потенциально тяжелых осложнений ради шанса на излечение. Наш опыт, а также данные литературы, свидетельствуют, что при проведении ВДПХТ с ауто-ТГСК в специализированных центрах с достаточным опытом и технологической оснащенностью трансплантационная летальность может быть приближена к нулевым значениям без потери эффективности метода [26–28].

Модификация режимов кондиционирования (монокондиционирование и редукция доз химиопрепаратов) в целях снижения потенциальной токсичности на фоне тяжелого соматического статуса и предшествующих массивных блоков ПХТ позволила избежать развития у пациентов тяжелых посттрансплантационных осложнений, при этом обеспечила стойкую ремиссию у 85% пациентов. Несмотря на то, что мукозиты и ФН встречаются практически у всех пациентов, современная сопроводительная терапия (противомикробные препараты, гемотрансфузионная поддержка, Г-КСФ, парентеральное питание) позволяет контролировать эти осложнения.

Тем не менее еще недостаточно изучены отдаленные последствия ВДПХТ у детей: гонадная недостаточность, эндокринные нарушения, риск вторичных злокачественных новообразований, нефро- и ототоксичность высоких доз карбоплатина. Это требует пожизненного наблюдения за пациентами, получившими ВДПХТ в детском возрасте.

Практически все имеющиеся на сегодняшний день данные (включая наше исследование) о результатах ВДПХТ с ауто-ТГСК у педиатрических пациентов с ГКО происходят из ретроспективных и одноцентровых работ с небольшими выборками. Даже опубликованные метаанализы и систематические обзоры базируются на гетерогенных когортах с различными режимами ВДПХТ, критериями включения и определениями ответа, что ограничивает возможность прямого сравнения результатов [19, 24, 26]. Причиной столь ограниченных данных является в первую очередь редкость ГКО у детей (3–4% всех детских злокачественных новообразований) с еще более низкой частотой рефрактерных/рецидивирующих форм. В связи с этим проведение рандомизированных клинических исследований сопряжено с такими трудностями, как недостаточная мощность (набор статистически значимого числа пациентов потребовал бы многоцентрового сотрудничества в течение десятилетий), а также этические ограничения (отказ от потенциально эффективного метода ВДПХТ с ауто-ТГСК в пользу стандартной терапии у пациентов с заведомо плохим прогнозом может рассматриваться как неоправданный).

В связи с этим международные регистры и метаанализы остаются основным инструментом для накопления доказательств и разработки единых рекомендаций по применению ВДПХТ с последующей ауто-ТГСК у пациентов с ГКО. Каждая новая серия наблюдений, включая представленную в нашем исследовании, вносит вклад в этот ограниченный пул данных и помогает уточнить показания, оптимизировать режимы кондиционирования и оценить отдаленные результаты.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, ВДПХТ с ауто-ТГСК является обоснованным и эффектвным методом лечения детей с рефрактерными или рецидивирующими ГКО, особенно при достижении ПО на предшествующую терапию. Современные данные свидетельствуют, что данный подход позволяет достичь излечения значительной части пациентов, которые ранее имели крайне неблагоприятный прогноз. Ключевыми условиями успеха являются тщательный отбор пациентов и проведение трансплантации в специализированных центрах с опытом лечения детей c ГКО. Необходимы дальнейшие проспективные исследования для определения оптимальных режимов кондиционирования, уточнения показаний и сроков проведения трансплантации, а также изучения отдаленных последствий лечения. Межцентровое сотрудничество и создание многоцентровых регистров могут способствовать накоплению данных и разработке стандартизированных подходов к лечению этой редкой категории пациентов.

ВКЛАД АВТОРОВ

К.А. Сергеенко, Е.Б. Мачнева: обзор публикаций по теме статьи, анализ полученных данных, написание текста статьи;

Т.З. Алиев, И.О. Костарева, Н.А. Бурлака, Г.Б. Сагоян, А.М. Сулейманова: обзор публикаций по теме статьи, написание текста статьи, подготовка списка литературы;

Д.С. Смирнова, Н.Г. Степанян, Т.И. Потемкина, И.Ю. Трушкова, В.С. Ермакова, М.Д. Малова: анализ научного материала, анализ полученных данных, разработка дизайна статьи, подготовка списка литературы, составление резюме;

М.В. Рубанская, А.П. Казанцев, Т.В. Горбунова, В.Г. Поляков, К.И. Киргизов, С.Р. Варфоломеева: разработка концепции статьи, анализ литературных данных, научное редактирование статьи.

AUTHOR CONTRIBUTIONS

K.A. Sergeenko, E.B. Machneva: a review of relevant publications, data analysis, manuscript writing;

T.Z. Aliev, I.O. Kostareva, N.A. Burlaka, G.B. Sagoyan, A.M. Suleymanova: a review of relevant publications, data analysis, manuscript writing, preparation of the reference list;

D.S. Smirnova, N.G. Stepanyan, T.I. Potemkina, I.Yu. Trushkova, V.S. Ermakova, M.D. Malova: research material analysis, data analysis, article design, preparation of the list of references, abstract writing;

M.V. Rubanskaya, A.P. Kazantsev, T.V. Gorbunova, V.G. Polyakov, K.I. Kirgizov, S.R. Varfolomeeva: article conception, literature analysis, scientific revision of the manuscript.

ЭТИЧЕСКАЯ ЭКСПЕРТИЗА

Данная работа представляет собой ретроспективное исследование, авторами представлена деперсонифицированная информация, в связи с чем одобрения этического комитета не требовалось.

ETHICS REVIEW

Ethical approval was not required for this retrospective study, as only anonymized patient data were used.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Исследование проведено без спонсорской поддержки.

FUNDING

The study was performed without external funding.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTEREST

The authors declare no conflict of interest.

About the authors

Karina A. Sergeenko

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of Ministry of Health of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: karina_s19@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3225-8412

a pediatric oncologist at the Department of Pediatric Bone Marrow and Hematopoietic Stem Cell Transplantation at the L.A. Durnov Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology

Russian Federation, Moscow

T. Z. Aliev

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: karina_s19@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1091-1521

The L.A. Durnov Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology

Russian Federation, Moscow

E. B. Machneva

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: karina_s19@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2395-4045

The L.A. Durnov Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology

Russian Federation, Moscow

I. O. Kostareva

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: karina_s19@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0179-2479

The L.A. Durnov Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology

Russian Federation, Moscow

D. S. Smirnova

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: karina_s19@mail.ru
ORCID iD: 0009-0007-2171-1951

The L.A. Durnov Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology

Russian Federation, Moscow

N. G. Stepanyan

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: karina_s19@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7939-5129

The L.A. Durnov Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology

Russian Federation, Moscow

N. A. Burlaka

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: karina_s19@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3289-223X

The L.A. Durnov Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology

Russian Federation, Moscow

T. I. Potemkina

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: karina_s19@mail.ru
ORCID iD: 0009-0007-0074-7197

The L.A. Durnov Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology

Russian Federation, Moscow

I. Yu. Trushkova

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: karina_s19@mail.ru
ORCID iD: 0009-0000-5828-8041

The L.A. Durnov Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology

Russian Federation, Moscow

V. S. Ermakova

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: karina_s19@mail.ru
ORCID iD: 0009-0008-3989-882X

The L.A. Durnov Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology

Russian Federation, Moscow

M. D. Malova

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: karina_s19@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9112-5973

The L.A. Durnov Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology

Russian Federation, Moscow

G. B. Sagoyan

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: karina_s19@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7846-3473

The L.A. Durnov Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology

Russian Federation, Moscow

A. M. Suleymanova

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: karina_s19@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5489-1879

The L.A. Durnov Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology

Russian Federation, Moscow

M. V. Rubanskaya

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: karina_s19@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1016-539X

The L.A. Durnov Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology

Russian Federation, Moscow

A. P. Kazantsev

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: karina_s19@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7309-1650

The L.A. Durnov Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology

Russian Federation, Moscow

T. V. Gorbunova

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: karina_s19@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5805-726X

The L.A. Durnov Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology

Russian Federation, Moscow

V. G. Polyakov

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: karina_s19@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8096-0874

The L.A. Durnov Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology

Russian Federation, Moscow

K. I. Kirgizov

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: karina_s19@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2945-284X

The L.A. Durnov Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology

Russian Federation, Moscow

S. R. Varfolomeeva

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: karina_s19@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6131-1783

The L.A. Durnov Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files