Results of second allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for graft failure after first allogeneic hematopoietic stem cell transplantation complicated by the development of macrophage activation syndrome in children with high-risk acute leukemia

Polina V. Kozhokar; Кожокарь Полина Валерьевна; O. S. Yudintseva; Юдинцева О. С.; O. V. Paina; Паина  О. В.; L. A. Tsvetkova; Цветкова Л. А.; Zh. Z. Rakhmanova; Рахманова Ж. З.; E. E. Zakharov; Захаров Е. Е.; E. E. Koroleva; Королева Е. Е.; T. A. Bykova; Быкова Т. А.; E. V. Semenova; Семенова Е. В.; L. S. Zubarovskaya; Зубаровская Л. С.

doi:10.24287/j.1152

Results of second allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for graft failure after first allogeneic hematopoietic stem cell transplantation complicated by the development of macrophage activation syndrome in children with high-risk acute leukemia

Authors: Kozhokar P.V.¹, Yudintseva O.S.¹, Paina O.V.¹, Tsvetkova L.A.¹, Rakhmanova Z.Z.¹, Zakharov E.E.¹, Koroleva E.E.¹, Bykova T.A.¹, Semenova E.V.¹, Zubarovskaya L.S.¹
Affiliations:
1. I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation
Issue: Vol 25, No 3 (2026)
Pages: 102-111
Section: ORIGINAL ARTICLES
Submitted: 02.07.2026
Accepted: 13.07.2026
Published: 19.08.2026
URL: https://hemoncim.com/jour/article/view/1152
DOI: https://doi.org/10.24287/j.1152
EDN: https://elibrary.ru/QQKCQW
ID: 1152

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Introduction. Graft failure (GF) following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) remains a life-threatening complication, with an incidence of 5–20% in pediatric patients with acute leukemia. Macrophage activation syndrome (MAS)/secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis (sHLH) represents one of the most aggressive triggers of GF, being closely associated with cytokine storm, multiple organ dysfunction, and high transplant-related mortality. In the setting of primary or secondary GF, a second allo-HSCT remains the only potentially curative treatment option; however, performing it against a background of hyperinflammation carries substantial risks of fatal complications and recurrent non-engraftment.

The aim of the study – to evaluate factors influencing the rates of non-engraftment, overall survival, and relapse-free survival following second allo-HSCT in pediatric patients with acute leukemia who suffered primary or secondary GF after their first allo-HSCT.

Materials and methods. This retrospective single-center study included 44 pediatric patients (median age 9.4 years) with acute myeloid leukemia (n = 11), acute lymphoblastic leukemia (n = 28), and myeloproliferative neoplasms (n = 5). Primary GF was diagnosed in 65.9% of patients, while secondary GF/rejection occurred in 34.1%. Key triggers of MAS/sHLH included viral infections (Epstein–Barr virus, cytomegalovirus, human herpes virus 6, parvovirus B19), bacterial/fungal complications, and cytokine release syndrome. Prior to the second HSCT, conditioning regimens consisted of reduced-intensity conditioning in 79.5% and anti-thymocyte globulin-based conditioning in 20.5%; a subset of patients received anti-cytokine therapy. A switch to a different HLA-matched donor was performed in 47.7% of cases. The median follow-up was 3 years.

Results. The cumulative incidence of engraftment was 73% (median time to neutrophil recovery – 15 days). One-year overall survival was 64% (95% confidence interval (CI) 48–76), relapse-free survival was 57% (95% CI 41–70), and non-relapse mortality was 34% (95% CI 20–48). The main causes of death were infectious complications (n = 7), hepatic veno-occlusive disease/sinusoidal obstruction syndrome/transplant-associated thrombotic microangiopathy (n = 6), acute respiratory distress syndrome (n = 3), and cerebrovascular accident (n = 2). The incidence of grade II–IV acute GVHD was 61%, with grade III–IV occurring in 36%. HLA donor switch, stem cell source, and conditioning regimen, including anti-thymocyte globulin use, did not demonstrate a statistically significant impact on overall survival.

Conclusion. A second allo-HSCT in pediatric patients with GF complicated by MAS/sHLH demonstrates acceptable engraftment and survival outcomes, remaining the only available option for long-term disease control. The high incidence of early immunological complications and non-relapse mortality necessitates exactly pre-transplant optimization, performing of weekly serum ferritin and inflammatory marker monitoring, and morphological confirmation of hemophagocytosis during the early post-transplant period (days +14 to +21), particularly in the absence of hematopoietic recovery. Optimization of targeted anti-cytokine therapy and intensified prophylaxis/management of infectious complications represent priority strategies to reduce transplant-related mortality.

Keywords

children, acute leukemia, second allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, macrophage activation syndrome, graft failure, poor graft function, secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis

Full Text

Несостоятельность трансплантата (НТ) определяется как отсутствие приживления донорских клеток (первичная НТ – отсутствие нейтрофилов >0,5 × 10⁹/л к +28-му дню) либо их утрата после документированного приживления (вторичная НТ). У детей с острыми лейкозами (ОЛ) высокой группы риска частота НТ достигает 10–20% при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) от гаплоидентичных доноров и 5–8% при HLA-совместимых трансплантациях [1–3]. Патофизиологически НТ реализуется через несколько независимых или перекрестных механизмов, среди которых иммунологически опосредованная элиминация (иммунитет реципиента) – ведущий механизм, ответственный за 60–70% случаев НТ [4]. К нему относятся клеточные механизмы T-клеток памяти реципиента. Несмотря на кондиционирование, в тканях (лимфоидные органы, кишечник, жировая ткань) сохраняются T-клетки памяти, особенно при использовании режимов со сниженной интенсивностью доз (РИК). Эти клетки распознают аллоантигены донорских гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) через TCR-рецептор. У детей с ОЛ высокой группы риска, получивших множественные курсы полихимиотерапии, пул T-клеток памяти часто обогащен клонами, перекрестно реагирующими с HLA-системой донорских клеток [5, 6]. При гаплоидентичных трансплантациях донорские NK-клетки играют роль, направленную на предотвращение рецидива, но NK-клетки реципиента, сохранившиеся после кондиционирования (особенно у пациентов с РИК), могут лизировать донорские ГСК через отсутствие ингибирующих лигандов KIR-системы. Феномен «аллореактивности NK-клеток реципиента» детально описан в работе L. Ruggeri и соавт. [6, 7].

Если говорить про гуморальный иммунитет, то одним из ключевых механизмов НТ является наличие предсуществующих анти-HLA-антител. У детей с ОЛ высокой группы риска частота сенсибилизации к HLA-антигенам достигает 30–40% вследствие множественных трансфузий эритроцитарной массы и тромбоконцентрата [8]. Антитела классов IgG1 и IgG3, направленные против HLA I класса на донорских ГСК, активируют комплемент (классический путь) и вызывают антителозависимую клеточную цитотоксичность. Метаанализ Ciurea и соавт. с участием 122 пациентов показал, что наличие донор-специфических анти-HLA-антител со средней интенсивностью флуоресценции (mean fluorescence intensity) >5000 было ассоциировано со значительным увеличением риска НТ [9, 10].

Также у детей с ОЛ немаловажную роль играют дефекты микроокружения костного мозга (КМ) (костномозговых ниш). Основными причинами повреждения ниши у детей с ОЛ высокой группы риска является кумулятивная токсичность предшествующей терапии. Интенсивные протоколы лечения ОЛ (включая высокие дозы метотрексата, цитарабина, антрациклинов, ифосфамида, этопозида) индуцируют апоптоз мезенхимальных стволовых клеток и эндотелиальных клеток через активацию каспазы-3 и митохондриальный путь. Важность хемотаксической оси CXCL12/CXCR4 в миграции и удержании стволовых клеток стала очевидна, как и снижение количества остеобластов и, соответственно, уменьшение экспрессии CXCL12 [11–13].

Провоспалительные цитокины костномозговых ниш, такие как интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6, фактор некроза опухоли-a и интерферон-g, напрямую влияют на пролиферацию ГСК и направляют их дифференцировку в миелоидную линию. Однако длительное воздействие этих цитокинов может серьезно нарушить функцию ГСК [14]. Роль инфекционных факторов – реактивация латентных ДНК-содержащих вирусов, таких как цитомегаловирус, вирус Эпштейна–Барр (ЭБВ), парвовирус В19 – причина несостоятельности трансплантата у 15–20% пациентов после аллогенной ТГСК [15, 16]. Факторы, связанные c донорским трансплантатом, также не могут быть исключены, существует довольно устоявшийся консенсус относительно минимальной необходимой дозы CD34⁺-клеток на 1 кг веса реципиента для обеспечения приживления. Большинство клинических рекомендаций и исследований рекомендуют пороговое значение не менее 2,0 × 10⁶ клеток CD34⁺/кг, ниже которого значительно возрастает риск замедленного восстановления нейтрофилов и тромбоцитов или полного отсутствия признаков приживления донорского трансплантата [17, 18]. Относительно редко НТ встречается у пациентов с ОЛ, перенесших ТГСК от полностью совместимого по HLA-генам родственного донора. Однако это осложнение достаточно часто наблюдается у пациентов с незлокачественными заболеваниями и у тех, кто получили аллогенную ТГСК от альтернативных совместимых по HLA-генам неродственных доноров, при этом частота встречаемости НТ составляет до 4% [19, 20]. Частота НТ у пациентов от гаплоидентичного донора несколько выше и составляет 10% при использовании Т-клеточной деплеции и до 13% при применении посттрансплантационного циклофосфамида [21, 22].

Развитие синдрома активации макрофагов (САМ)/вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (втГЛГ) у детей как причина НТ является одним из наиболее грозных и жизнеугрожающих осложнений всего раннего периода после ТГСК. САМ/втГЛГ – это гипервоспалительный синдром с избыточной пролиферацией, активацией макрофагов и цитотоксических Т-лимфоцитов, приводящий к гемофагоцитозу, цитокиновому шторму, синдрому капиллярной утечки и развитию полиорганной недостаточности [23, 24].

В основе патофизиологии развития втГЛГ лежат индуцированные цитотоксические CD8⁺ Т-клетки, продуцирующие большое количество интерферона-g, который, в свою очередь, активирует макрофаги. Чрезмерно стимулированные макрофаги высвобождают большое количество воспалительных цитокинов, таких как IL-1b, IL-6, IL-12, IL-18 и фактор некроза опухоли-a. Также наблюдается повышенная продукция IL-10, обладающего ингибирующим действием, но недостаточного для ограничения этого явления. IL-12 и IL-18, продуцируемые макрофагами, в свою очередь вновь стимулируют CD8⁺ Т-клетки, усиливая воспалительную реакцию [28, 30].

В серии клинических случаев, описанных T. Asano и соавт., посвященных посттрансплантационному гемофагоцитарному лимфогистиозу у детей, было показано, что его раннее начало было более распространенным, а наличие респираторных симптомов, повышенного уровня билирубина и триглицеридов было связано с худшим прогнозом. Общая выживаемость (ОВ) составила 59% у пациентов с разрешением гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза по сравнению с 14% у пациентов без его разрешения (p < 0,05) [25].

Вирусные, бактериальные, паразитарные и грибковые инфекции до 57% всех случаев являются наиболее распространенным триггером и связаны с развитием втГЛГ как у иммунокомпетентных, так и у иммунокомпрометированных пациентов [28].

Поскольку втГЛГ является редким осложнением инфекционного процесса, следует рассмотреть возможность проведения генетического обследования для выявления предрасполагающих патогенных вариантов. Наиболее распространенным триггером втГЛГ, ассоциированного с инфекцией, является ВЭБ, который в основном инфицирует В-клетки через их рецепторы CD21 и CD35 и способствует латентному течению инфекции. Первичная инфекция ВЭБ протекает бессимптомно у большинства людей, и >90% взрослых инфицированы латентно [26].

В исследовании Liu и соавт. сравнивались сывороточные показатели и периферические мононуклеарные клетки крови у педиатрических пациентов с неВЭБ-вирусными заболеваниями, ВЭБ-инфекцией и гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом. По сравнению с другими вирусными заболеваниями острая ВЭБ-инфекция приводила к увеличению уровня ИЛ-18 и ИЛ-27 (которые способствуют поляризации Тh1-клеток), а также CXCL9. Как и при других этиологиях гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, наблюдалось также расширение популяции HLADR⁺CD38^hi CD8⁺ Т-клеток, которые соответствовали атипичным лимфоцитам, часто наблюдаемым при острой ВЭБ-инфекции. В целом эти данные свидетельствуют о том, что ответ на острую ВЭБ-инфекцию включает продукцию цитокинов и популяций Т-клеток, которые являются характерными признаками втГЛГ [27].

Если же говорить о развитии САМ в контексте НТ после аллогенной ТГСК у детей с ОЛ на фоне верифицированного инфекционного процесса, существуют немногочисленные описанные клинические случаи выполнения успешной повторной аллогенной ТГСК, однако имеются крайне высокие риски повторного НТ ввиду сопутствующего инфекционного процесса. По некоторым более ранним источникам, 1-летняя ОВ после повторной аллогенной ТГСК не достигала 11% [29]. Критерии постановки диагноза гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, как первичного, так и вторичного, основаны на классификации HLH-2004 [25], представлены в таблице 1, также у детей используется более современная балльная оценка критериев гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза – H-Score [31].

Таблица 1

Критерии постановки диагноза гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, основанные на классификации HLH-2004

Table 1

Criteria for the diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) based on the HLH-2004 classification

№

Критерии

Criteria

Описание

Description

Молекулярно-генетические критерии

Molecular genetic criteria

Наличие молекулярного подтверждения гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (мутации в генах PRF1, UNC13D, STXBP2, STX11, XIAP и др.)

Presence of molecular confirmation of HLH (mutations in the PRF1, UNC13D, STXBP2, STX11, XIAP genes, etc.)

Соответствие 5 из 8 нижеперечисленных критериев

Fulfillment of any 5 out of the 8 following criteria

Лихорадка

Fever

≥38,5°C

Спленомегалия

Splenomegaly

Селезенка выступает на ≥2 см ниже края реберной дуги

Spleen ≥2 cm below the costal margin

Цитопении (≥2 ростков)

Cytopenia (≥2 lineages)

Гемоглобин <90 г/л, тромбоциты <100 × 10⁹/л, абсолютное количество нейтрофилов <1,0 × 10⁹/л

Hemoglobin <90 g/L, platelets <100 × 10⁹/L, absolute neutrophil count <1.0 × 10⁹/L

Гипертриглицеридемия и/или гипофибриногенемия

Hypertriglyceridemia and/or hypofibrinogenemia

Триглицериды ≥3,0 ммоль/л или фибриноген ≤1,5 г/л

Triglycerides ≥3.0 mmol/L or fibrinogen ≤1.5 g/L

Гемофагоцитоз

Hemophagocytosis

В КМ, селезенке или лимфатических узлах

Detected in bone marrow (BM), spleen, or lymph nodes

Снижение или отсутствие NK-клеточной активности

Reduced or absent NK-cell activity

Низкая активность NK-клеток или дефект дегрануляции по CD107a

Low NK-cell activity or degranulation defect assessed by CD107a

Гиперферритинемия

Hyperferritinemia

Ферритин ≥500 мкг/л (≥500 нг/мл)

Ferritin ≥500 µg/L (≥500 ng/mL)

Повышение растворимого CD25 (sIL-2Rα)

Elevated soluble CD25 (sIL-2Rα)

sCD25 ≥2400 Ед/мл

sCD25 ≥2400 U/mL

Примечание. NK – естественные клетки-киллеры; sIL-2Rα – растворимая альфа-цепь рецептора ИЛ-2.

Notes. NK – natural killer cells; sIL-2Rα – soluble Interleukin-2 receptor alpha chain.

Цель работы – при повторной аллогенной ТГСК оценить возможные факторы, влияющие на частоту неприживления, ОВ и безрецидивную выживаемость (БРВ) у пациентов с ОЛ с первичной и вторичной НТ после первой аллогенной трансплантации.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включены 44 пациента: с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) – 11, с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) – 28, с миелопролиферативными заболеваниями (МПЗ) – 5. Медиана возраста составила 9,4 года (8 месяцев – 18 лет). Первая аллогенная ТГСК выполнена в 1-й и 2-й клинико-гематологической ремиссии у 28 пациентов, у 4 из них детектировалась минимальная остаточная болезнь (МОБ) по данным иммунофенотипирования перед выполнением трансплантации. В 3-й клинико-гематологической ремиссии и более, первая аллогенная ТГСК выполнена 5 пациентам. Ремиссия отсутствовала, в том числе с первично-резистентным течением на момент первой аллогенной ТГСК, у 9 пациентов, большинство из них страдали МПЗ (миелодиспластический синдром (МДС), хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ)). Медиана времени между первой и второй аллогенной ТГСК составила 102 (28–336) мес.

Характеристика режимов кондиционирования (РК) перед первой аллогенной ТГСК в группе пациентов, развивших в последующем НТ: миелоаблативный режим кондиционирования (МАК) получили 33 пациента: бусульфан-содержащий режим (10–16 мг/кг) – 27, из них протокол GIAC был проведен в 1 случае; треосульфан-содержащий режим в дозе 42 г/м² – 6, из них деплеция αβ-Т-лимфоцитов использовалась в 4 случаях. Режим подготовки со сниженной интенсивностью доз (РИК) был выполнен у 11 пациентов: на основе бусульфана (8 мг/кг) – у 5 пациентов, на основе мелфалана – у 6.

На момент повторной аллогенной ТГСК перед началом РК пациенты находились в глубокой трехростковой аплазии кроветворения. У всех, за исключением 2 пациентов, имевших МОБ+, был исключен рецидив ОЛ.

Характеристика режимов кондиционирования перед второй аллогенной ТГСК: РК со сниженной токсичностью на основе треосульфана 30–36 г/м² получили 9 пациентов, у 2 из них был добавлен второй алкилирующий препарат – тиотепа в дозах 5 и 8 мг/кг, РИК на основе мелфалана выполнен у 23 пациентов, РК без цитостатиков на основе антитимоцитарного глобулина (АТГ)/тимоглобулина – у 12.

Выбор донора на момент повторной аллогенной ТГСК вначале осуществляли произвольно. Смена донора на гаплоидентичного родственного донора была выполнена в 22 (50%) случаях. Донора не меняли также у 22 (50%) пациентов (гаплоидентичный родственный – 18, неродственный совместимый – 3, родственный совместимый – 1).

Источниками ГСК были выбраны периферические стволовые клетки крови (ПСКК) у 28 пациентов, медиана клеточности – 7,2 (3,3–15,0) × 10⁶/кг, КМ – у 16, медиана клеточности – 6,3 (0,9–11,0) × 10⁶/кг. Характеристики пациентов представлены в таблице 2.

Таблица 2

Характеристики пациентов с НТ на момент повторной аллогенной ТГСК

Table 2

Characteristics of patients with graft failure at the time of second allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)

Параметр

Parameter

Значение

Value

Возраст, медиана (диапазон), годы

Age, median (range), years

9,0 (0,8–18,0)

Пол, n (%):

Sex, n (%):

мужской

male

женский

female

29 (65,9)

15 (34,1)

Заболевание, n (%):

Diseasе, n (%):

ОМЛ

AML

ОЛЛ

ALL

МПЗ (МДС, ХМЛ, ЮММЛ)

MPN (MDS, CML, JMML)

11 (25,0)

28 (63,6)

5 (11,4)

Источник трансплантата, n (%):

Graft source, n (%):

КМ

ПСКК

PBSC

Доза клеток CD34⁺, медиана (диапазон), × 10⁶/кг

Dose of CD34⁺ cells, median (range), × 10⁶/kg

16 (36,4)

28 (63,6)

7,08 (0,90–15,20)

Причина повторной аллогенной ТГСК, n (%):

Reason for second allo-HSCT, n (%):

первичная НТ

primary graft failure

вторичная НТ

secondary graft failure

отторжение

graft rejection

29 (65,9)

8 (18,0)

7 (15,9)

Интенсивность кондиционирования, n (%):

Conditioning regimen, n (%):

РИК

RIC

режим сниженной токсичности

reduced-toxicity regimen

РК на основе АТГ

ATG-based CR

23(52,2)

9 (20,4)

12 (27,2)

Профилактика РТПХ, n (%):

GVHD prophylaxis, n (%):

ПТЦФ, +3, +4

PTCY +3, +4

АТГ в режиме

ATG containing

ингибиторы кальциневрина + mTOR-ингибиторы

calcineurin inhibitors + mTOR inhibitors

руксолитиниб + mTOR-ингибиторы

ruxolitinib + mTOR inhibitors

30 (68,2)

22 (50,0)

34 (77,0)

12(27,2)

Смена HLA-донора при повторной аллогенной ТГСК, n (%):

HLA donor change of at second allo-HSCT, n (%):

смена донора

donor changed

без смены донора

same donor

21 (47,7)

23 (52,3)

Гемофагоцитоз в КМ перед повторной аллогенной ТГСК, n (%):

Hemophagocytosis in BM prior to second

allo-HSCT, n (%):

41 (95)

Примечание. РТПХ – реакция «трансплантат против хозяина»; ПТЦФ – посттрансплантационный циклофосфамид.

Notes. AML – acute myeloid leukemia; ALL – acute lymphoblastic leukemia; MPN – myeloproliferative neoplasms; MDS – myelodysplastic syndrome; CML – chronic myeloid leukemia; JMML – juvenile myelomonocytic leukemia; CR – conditioning regimen; GVHD – graft-versus-host disease; ATG – anti-thymocyte globulin; PTCY – post-transplant cyclophosphamide.

Причинами для выполнения повторной ТГСК у пациентов с дисфункцией трансплантата (n = 44) были первичная НТ с отсутствием донорского химеризма – у 29 (65%) пациентов, у 27 из них диагностирован САМ/втГЛГ, основанный на классификации HLH-2004 и/или H-Score (эпизоды лихорадки, цитопения более 2 ростков, гипертриглицеридемия, гипофибриногенемия, повышение уровня ферритина и морфологический гемофагоцитоз в КМ).

Тяжелую гипофункцию с последующим отторжением трансплантата наблюдали у 15 (34%) пациентов. Морфологическая картина САМ/втГЛГ развилась в последующем, преимущественно была связана с течением вирусной, бактериальной и/или грибковой инфекции, что в дальнейшем привело к тяжелой трехростковой аплазии кроветворения при сохранении донорского химеризма у части пациентов (n = 3).

Пациенты с САМ/втГЛГ представлены в таблице 3.

Таблица 3

Распределение пациентов с НТ по клиническим признакам САМ/втГЛГ

Table 3

Groups of patients with macrophage activation syndrome (MAS)/secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis (sHLH)

Группа Group	Число пациентов, n Number of patients, n	Частота, % Frequency, %
Гиперферритинемия Hyperferritinemia	3	6,8
Только гемофагоцитоз в КМ Hemophagocytosis in BM only	16	36,4
втГЛГ sHLH	25	56,8
Всего Total	44	100

Течение раннего периода после первой аллогенной ТГСК, предшествовавшего развитию МАС/втГЛГ: развитие ранних иммунных осложнений наблюдали у 12 из 44 пациентов, у 5 из них были ранние иммунологические реакции с 0-го до +3-го дня в виде стойкой фебрильной температуры без признаков активной инфекции, что расценивали как реакцию на клеточный компонент трансплантата. Остальные реакции в виде стойкой фебрильной температуры, высыпных элементов на коже, острых дыхательных нарушений (развивались с +5-го по +22-й день) расценивали как синдром выброса цитокинов (СВЦ) на фоне приживления трансплантата. Для этой категории пациентов это один из сложнейших периодов, в особенности до момента начала восстановления кроветворения ввиду сложности дифференцировки СВЦ и активного инфекционного процесса. Зачастую эти процессы могут проходить параллельно, потенцируя цитокиновые реакции и начало САМ. Также в этот период у части пациентов наблюдали лабораторные биохимические нарушения в виде роста С-реактивного белка с медианой уровня 55 (8–397) мг/л, учитывали почечную функцию по уровню креатинина сыворотки крови с медианой 0,041 (0,019–0,085) мкмоль/л. Наблюдали повышение аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы как проявление цитолитического синдрома. Медиана активности аланинаминотрансферазы составила 54,5 (8–1200) Ед/л, аспартатаминотрансферазы – 43,5 (9–918) Ед/л, лактатдегидрогеназы – 372 Е (142–2544 Ед/л). К сожалению, определение уровня сывороточного ферритина у пациентов более раннего наблюдения (до 2018 г.) практически не выполнялось или только эпизодически, в более рутинном порядке исследование у данной категории пациентов начали применять с 2019 г. Медиана уровня сывороточного ферритина у 18 из 44 пациентов составила 2468 (775–54 800) нг/л.

Осложнения, связанные с токсичностью РК в раннем периоде после первой аллогенной ТГСК: мукозиты ротовой полости и желудочно-кишечного тракта: I степени – у 9 пациентов, II степени – у 6, III степени – у 5, геморрагический цистит развился у 5 пациентов, острое повреждение почек – у 2, веноокклюзионная болезнь печени и тромботическая микроангиопатия – у 2, острый токсический гепатит – у 2, кардиомиопатия – у 1 пациента.

Детектируемая вирусная, бактериальная и грибковая инфекции при выполнении первой аллогенной ТГСК: проанализированы основные инфекционные эпизоды и микробиологические высевы (вирусные, бактериальные, грибковые) у пациентов с 0-го до +30-го дня, в ранний период после трансплантации (до +100-го дня) и в более поздний период как возможный фактор развития тяжелой гипофункции с последующим отторжением трансплантата.

Вероятные причины развития САМ/втГЛГ у пациентов с НТ представлены в таблице 4.

Таблица 4

Детектируемая инфекция у пациентов после первой аллогенной ТГСК

Table 4

Patients with detectable infection with and without cytokine release syndrome (CRS) after first allo-HSCT

№	Детектируемая инфекция Detectable infection	n	%
1	Вирусы (парвовирус B19, цитомегаловирусная инфекция, вирус герпеса 6-го типа, ЭБВ) Viral infections (parvovirus B19, cytomegalovirus, human herpes virus 6, Epstein–Barr virus)	15	34,1
2	Вирусы (парвовирус B19, цитомегаловирусная инфекция, вирус герпеса 6-го типа, ЭБВ) + СВЦ Viral infections (parvovirus B19, cytomegalovirus, human herpes virus 6, Epstein-Barr virus) + CRS	6	13,6
3	Бактериальные инфекции Bacterial infections	6	13,6
4	Вирусы (парвовирус B19, цитомегаловирусная инфекция, вирус герпеса 6-го типа, ЭБВ) + бактериальные инфекции Viral infections (parvovirus B19, cytomegalovirus, human herpes virus 6, Epstein–Barr virus) + bacterial infections	4	9,1
5	СВЦ CRS	4	9,1
6	СВЦ + бактериальные инфекции CRS + Bacterial infections	3	6,8
7	СВЦ + инвазивный микоз CRS + invasive fungal infection	3	6,8
8	Вирусы + другие осложнения (веноокклюзионная болезнь печени, тромботическая микроангиопатия) Viral infections + other complications (veno-occlusive disease, thrombotic microangiopathy)	2	4,5
9	Признаки МОБ в КМ Minimal residual disease in BM	2	4,5
10	Инвазивный аспергиллез легких Invasive pulmonary aspergillosis	1	2,3
11	Другие осложнения (веноокклюзионная болезнь печени, тромботическая микроангиопатия) Other complications (veno-occlusive disease, thrombotic microangiopathy)	1	2,3

Медиана развития и регистрации инфекционного процесса в ранний период после первой аллогенной ТГСК составила 15 (6–100) дней. Медиана времени регистрации первичной и вторичной НТ – 32 (21–148) дня. Применение АТГ в РК в целях профилактики НТ и варианты терапии представлены в таблице 5.

Таблица 5

Распределение пациентов в зависимости от включения АТГ в РК и терапии САМ/втГЛГ (n = 44)

Table 5

Distribution of patients depending on MAS/sHLH therapy or without therapy before 2018 (n = 44)

Клиническая группа Clinical group	Терапия Therapy	n	%
Гиперферритинемия (n = 3) Hyperferritinemia (n = 3)	АТГ/тимоглобулин (в РК) ATG/thymoglobulin (as part of CR)	2	66,7
Гиперферритинемия (n = 3) Hyperferritinemia (n = 3)	Без терапии (до 2018 г.) No therapy (before 2018)	1	33,3
Гемофагоцитоз в КМ (n = 15) Hemophagocytosis in BM (n = 15)	АТГ/тимоглобулин (в РК) ATG/thymoglobulin (as part of CR)	4	26,7
	Тоцилизумаб, глюкокортикостероиды Tocilizumab, glucocorticosteroids	1	6,7
	Без терапии (до 2018 г.) No therapy (before 2018)	10	66,7
ВтГЛГ (n = 25) sHLH (n = 25)	АТГ/тимоглобулин (в РК) ATG/Thymoglobulin (as part of CR)	9	36
	Тоцилизумаб, глюкокортикостероиды Tocilizumab, glucocorticosteroids	6	24
	Без терапии (до 2018 г.) No therapy (before 2018)	10	40

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

После второй аллогенной ТГСК приживление трансплантата было достигнуто у 34 из 44 пациентов, 2 пациента восстановили собственный гемопоэз, 8 – умерли без восстановления гемопоэза (3 – с гемофагоцитозом в КМ, 5 – с втГЛГ). Медиана времени приживления нейтрофилов – 15 (12–21) дней. Таким образом, кумулятивная частота приживления во всей группе составила 73% (95% доверительный интервал (ДИ) 57–84) (рисунок 1).

Рисунок 1

Результаты 1-летней ОВ, БРВ, безрецидивной летальности, частоты приживления и частоты развития острой РТПХ у пациентов с НТ с САМ/втГЛГ после второй аллогенной ТГСК

Figure 1

Results of 1-year overall survival, relapse-free survival, non-relapse mortality, engraftment frequency and acute GVHD frequency in patients with graft failure with MAS/sHLH after second allo-HSCT

Однолетняя ОВ, рассчитанная методом Каплана–Майера, составила 64% (95% ДИ 48–76). БРВ – 57% (95% ДИ 41–70) (рисунок 1). Медиана наблюдения – 3 года.

Статистически значимого влияния РК на ОВ не выявлено: РИК vs РК с использованием АТГ/тимоглобулина – 62,5% vs 58,3% (p = 0,8). ОВ не зависела от смены донора: без смены донора – 63,6%, со сменой донора – 59,1% (p = 0,7). При сравнении ОВ в зависимости от наличия только гемофагоцитоза в КМ и пациентов с втГЛГ (с признаками гипервоспаления) данные значимо не отличались: 66,7% vs 56,0% (p = 0,4).

Кумулятивная частота острой РТПХ II–IV степени составила 61% (95% ДИ 45–74), при этом частота острой РТПХ III–IV степени была 36% (95% ДИ 22–51). Безрецидивная летальность – 34% (95% ДИ 20–48), 17 пациентов (в том числе 8 с неприживлением трансплантата) умерли в ранний посттрансплантационный период, основными причинами смерти были осложнения, связанные с трансплантацией: венокклюзионная болезнь печени и тромботическая микроангиопатия у 6 пациентов, инфекционные осложнения – у 7, острое нарушение мозгового кровообращения – у 2 и острый респираторный дистресс-синдром – у 3, 1 пациент умер в более поздние сроки от прогрессирования заболевания. Источник трансплантата (КМ или ПСКК), также не показали значимой разницы: 64,3% vs 62,4% (p = 0,9). Добавление АТГ в РК достоверно не показало преимущества в ОВ и БРВ: 1-летняя ОВ с использованием АТГ составила 68% (95% ДИ 45–83) vs 64% (95% ДИ 40–80%), без добавления АТГ – 59% (95% ДИ 36–76) vs 50% (95% ДИ 28–68) (p = 0.2) (рисунок 2).

Рисунок 2

Результаты 1-летней ОВ, БРВ у пациентов с НТ с САМ/втГЛГ после второй аллогенной ТГСК с использованием АТГ в РК и без него

Figure 2

One-year OS and RFS outcomes in patients with graft failure and MAS/sHLH after a second allo-HSCT with versus without ATG in the CR

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У детей с острыми лейкозами высокой группы риска и НТ, связанной с САМ/втГЛГ, повторная трансплантация демонстрирует приемлемые результаты: кумулятивная частота приживления составляет 73% (медиана – 15 дней), 1-летняя ОВ – 64%, БРВ – 57%.

В подавляющем большинстве случаев (95%) морфологически был подтвержден гемофагоцитоз в КМ. Основными пусковыми факторами развития втГЛГ выступили детектируемые вирусные инфекции (ЭБВ, цитомегаловирус, вирус герпеса 6-го типа, парвовирус B19), бактериальные/грибковые осложнения у части пациентов, развивших СВЦ.

Выбор донора, тип кондиционирования (РИК/РК на основе АТГ/тимоглобуилина), источник трансплантата (КМ vs ПСКК), а также использование АТГ при выполнении второй аллогенной ТГСК не оказали статистически значимого влияния на ОВ и БРВ, что указывает на ведущую роль биологии основного заболевания и тяжести цитокинового дисбаланса.

Процедура повторной аллогенной ТГСК сопряжена с высокой частотой развития острой РТПХ II–IV степени (61%) и безрецидивной летальностью (34%), что требует тщательной подготовки пациентов, усиленной профилактики инфекционных и иммунологических осложнений в раннем посттрансплантационном периоде.

Несмотря на высокий риск трансплантационной летальности, повторная аллогенная ТГСК является единственным вариантом лечения при НТ на фоне САМ/втГЛГ и может быть успешно реализована у значительной части педиатрических пациентов. Дальнейшие исследования должны быть направлены на оптимизацию протоколов таргетной антицитокиновой терапии в зависимости от интенсивности гипервоспалительного процесса, персонализацию лечения для снижения безрецидивной летальности. Для своевременной диагностики САМ критически важно выполнение плановых исследований КМ в раннем посттрансплантационном периоде (с +14-го по +21-й день), особенно при отсутствии признаков приживления трансплантата, даже без классических клинических признаков гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. В представленной когорте у 95% пациентов морфологически был верифицирован гемофагоцитоз. Динамический контроль биохимических маркеров, регулярное определение сывороточного ферритина, триглицеридов, фибриногена позволяют выявить гипервоспалительный статус до развития полиорганной дисфункции. В исследовании отмечено, что до 2019 г. рутинное определение ферритина проводилось эпизодически, что потенциально затрудняло раннюю диагностику. Внедрение алгоритма еженедельного мониторинга этих параметров у пациентов с лихорадкой неясного генеза, длительной цитопенией или признаками дисфункции трансплантата может сократить время до начала таргетной антицитокиновой терапии и сроков выполнения повторной аллогенной ТГСК.

ВКЛАД АВТОРОВ

П.В. Кожокарь, О.С. Юдинцева, О.В. Паина , Л.А. Цветкова, Ж.З. Рахманова: разработка дизайна исследования, анализ научного материала, анализ полученных данных, обзор публикаций по теме статьи, подготовка списка литературы, написание рукописи;

Е.Е. Захаров, Е.Е. Королева: сбор данных;

Т.А. Быкова, Е.В. Семенова, Л.С. Зубаровская: разработка дизайна исследования, научное редактирование статьи.

AUTHOR CONTRIBUTIONS

P.V. Kozhokar, O.S. Yudintseva, O.V. Paina , L.A. Tsvetkova, Zh.Z. Rakhmanova: study design, research material analysis, data analysis, a review of relevant publications, preparation of the list of references, manuscript writing;

E.E. Zakharov, E.E. Koroleva: data collection;

T.A. Bykova, E.V. Semenova, L.S. Zubarovskaya: study design, scientific revision of the article.

ЭТИЧЕСКАЯ ЭКСПЕРТИЗА

Данная работа представляет собой ретроспективное исследование, авторами представлена деперсонифицированная информация, в связи с чем одобрения этического комитета не требовалось.

ETHICS REVIEW

Ethical approval was not required for this retrospective study, as only anonymized patient data were used.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Данное исследование не имело финансовой поддержки от сторонних организаций.

FUNDING

No funding was received for this study.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.