Prognostic factors in pediatric osteosarcoma presenting with pulmonary metastasis: experience of the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology

Elena I. Konopleva; Коноплева Елена Ивановна; N. G. Uskova; Ускова Н. Г.; S. R. Talypov; Талыпов С. Р.; S. V. Orlov; Орлов С. В.; O. I. Bydanov; Быданов О. И.; N. A. Bolshakov; Большаков Н. А.; D. G. Akhaladze; Ахаладзе Д. Г.; G. A. Novichkova; Новичкова Г. А.; N. S. Grachev; Грачев Н. С.; A. I. Karachunskiy; Карачунский А. И.

doi:10.24287/j.1153

Prognostic factors in pediatric osteosarcoma presenting with pulmonary metastasis: experience of the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology

Authors: Konopleva E.I.¹, Uskova N.G.¹, Talypov S.R.¹, Orlov S.V.¹, Bydanov O.I.¹, Bolshakov N.A.¹, Akhaladze D.G.¹, Novichkova G.A.¹, Grachev N.S.¹, Karachunskiy A.I.¹
Affiliations:
1. The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Health of the Russian Federation
Issue: Vol 25, No 3 (2026)
Pages: 22-33
Section: ORIGINAL ARTICLES
Submitted: 04.07.2026
Accepted: 21.07.2026
Published: 19.08.2026
URL: https://hemoncim.com/jour/article/view/1153
DOI: https://doi.org/10.24287/j.1153
EDN: https://elibrary.ru/LMXYCG
ID: 1153

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Introduction. Approximately 20% of newly diagnosed pediatric patients with high-grade osteosarcoma present with metastatic disease, with the lungs being the predominant site of dissemination. In the absence of universally accepted criteria for defining pulmonary metastases and assessing the resectability of metastatic lesions, treatment strategies for metastatic osteosarcoma remain highly individualized and depend on the experience of the treating institution.

Objective – to evaluate clinicopathological characteristics and outcomes of osteosarcoma patients presenting with pulmonary metastases, and to identify prognostic factors associated with survival.

Materials and methods. The study included newly diagnosed pediatric patients with histologically confirmed high-grade osteosarcoma and isolated pulmonary metastases, prospectively registered at the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology between January 1, 2012, and December 31, 2023. All patients received specific therapy according to the MAP regimen (based on the EURAMOS-1 protocol). Treatment outcomes were evaluated by event-free survival (EFS) and overall survival (OS) rates, calculated using the Kaplan–Meier method.

Results. Among 354 patients with high-grade osteosarcoma, isolated pulmonary metastases were identified in 96 patients (27.1%). The 5-year OS and EFS rates for the entire cohort were 46.8% and 31.1%, respectively. The median follow-up duration was 5.83 years. In patients who received combined therapy including multi-agent chemotherapy and surgical resection of both primary and metastatic lesions, the 5-year OS and EFS reached 70% and 47%, respectively. Key favorable prognostic factors included having no more than 10 metastatic lung lesions and a good histologic response to preoperative chemotherapy at the primary tumor site.

Conclusion. The treatment outcomes of patients diagnosed with osteosarcoma and isolated pulmonary metastases in the Russian Federation are comparable to international data. The effectiveness of therapy in this patient group directly depends on the coordinated work of a multidisciplinary team, including pediatric oncologists, orthopedic surgeons, thoracic surgeons, radiologists, and pathologists.

Keywords

osteosarcoma, children, lung metastases

Full Text

Остеосаркома (ОС) представляет собой самую частую первичную злокачественную опухоль костей среди детей и подростков. Ввиду крайне агрессивного биологического поведения и быстрой гематогенной диссеминации до 20% пациентов с ОС уже на момент инициальной диагностики обладают отдаленными метастазами [1]. В 80% случаев у пациентов отмечается метастатическое поражение легких, реже – костей скелета [1, 2]. При выраженном диссеминированном опухолевом процессе у пациентов с ОС может быть выявлено метастатическое поражение лимфатических узлов, центральной нервной системы, других паренхиматозных органов и мягких тканей [2].

Применение мультикомпонентой химиотерапии в нео- и адъювантном режимах с 1980-х годов позволило значительно улучшить результаты лечения пациентов с локализованной формой ОС и увеличить 5-летнюю бессобытийную выживаемость (БСВ) с 20 до 60–70% [3]. В то же время результаты лечения пациентов с метастатической формой ОС остаются крайне неудовлетворительными. Наличие отдаленного метастазирования при ОС, как правило, является критерием исключения из исследовательских протоколов, в связи с чем лечение данной группы пациентов основывается на индивидуальных решениях и опыте клиники, в которой пациент проходит терапию. Показатель 5-летней БСВ среди пациентов с изолированным метастатическим поражением легких в исследованиях варьирует от 3 до 50%, что связано с гетерогенностью данной группы больных, размером выборки и критериями включения в анализ [2–9].

Ключевым фактором, определяющим прогноз заболевания у пациентов с ОС, является достижение хирургической ремиссии путем резекции всех определяющихся очагов (первичного и метастатических), в связи с чем торакотомия с мануальной пальпацией легкого и метастазэктомией является общепринятым стандартом лечения пациентов с метастатическим поражением легких. Хотя критерии метастатического поражения легких при ОС и, соответственно, показания к торакотомии разнятся от исследования к исследованию, вопрос о том, какая группа пациентов в действительности получает преимущество от проведения хирургического вмешательства, а для кого данный этап лечения, связанный с определенными хирургическими рисками и осложнениями, не влияет на исход заболевания, остается открытым [3, 5–7].

В данной статье представлен опыт лечения пациентов с ОС с инициальным метастатическим поражением легких, а также анализ факторов, влияющих на исход заболевания.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Пациенты

В исследование включены пациенты в соответствии со следующими критериями:

первичные больные с диагнозом высокозлокачественной ОС;
диагноз подтвержден в патологоанатомическом отделении НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева;
диагноз установлен в период с 01.01.2012. по 31.12.2023;
возраст пациента на момент установления диагноза <18 лет;
наличие метастатического поражения легких;
отсутствие метастатического поражения костей скелета, лимфатических узлов и других локусов по данным инициального комплексного обследования;
наличие информированного согласия пациента или его законного представителя на проведение специфической терапии и хирургических вмешательств.

Диагностика

Диагностика ОС включала в себя гистологическую верификацию диагноза с оценкой гистологического типа и степени дифференцировки опухоли. В целях оценки распространенности опухолевого процесса проводилось комплексное обследование пациента в объеме магнитно-резонансной томографии области первичного очага с контрастным усилением, компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки с контрастным усилением, сцинтиграфии костей скелета с Тс99. Стадирование пациентов проводилось в соответствии с классификацией AJCC 8-го пересмотра [10]. Объем опухоли рассчитывался на основании инициальных данных магнитно-резонансной томографии первичного очага по формуле:

V (см³) = a × b × c × (π / 6),

где a, b, c – максимальные размеры образования в 3 перпендикулярных направлениях.

Метастатическое поражение легких диагностировалось в случае наличия 1 очага размерами 5 мм и более или 3 очагов и более размерами от 3 мм. Количество очагов в легких не являлось критерием исключения из анализа.

После проведения хирургической резекции как первичного очага, так и метастазов в легких всем пациентам проводилась оценка ответа на неоадъювантную полихимиотерапию (ПХТ) в соответствии с классификацией А. Huvos: хороший ответ, или III и IV степень терапевтического патоморфоза, предусматривает наличие не более 10% витальных опухолевых клеток или тотальный некроз опухоли соответственно; плохой ответ констатировался среди пациентов, у которых степень некроза опухоли не превышала 50 и 90% (I и II степень терапевтического патоморфоза соответственно) [11].

Ремиссия заболевания оценивалась на основании результатов контрольного обследования, проведенного после окончания специфической терапии, в объеме КТ первичного очага с контрастным усилением, КТ органов грудной клетки с контрастным усилением и расценивалась как отсутствие признаков локального или отдаленного опухолевого поражения.

Терапия

Все пациенты с подтвержденным диагнозом высокозлокачественной ОС получали комплексное лечение, включающее в себя неоадъювантную химиотерапию по схеме МAP (доксорубицин, цисплатин, метотрексат), хирургическую резекцию первичного очага и адъювантную химиотерапию по схеме MAP, что соответствует схеме лечения, описанной в международном протоколе EURAMOS-1 (рисунок 1). Резекция метастатических очагов в легких проводилась на адъювантном этапе лечения.

Рисунок 1

Схема лечения пациентов с ОС

АР – доксорубицин (75 мг/м² 48-часовой инфузией), цисплатин (120 мг/м² 72-часовой инфузией); М – метотрексат (12 г/м² 4-часовой инфузией), S – хирургический этап лечения (резекция первичного очага); А – доксорубицин (75 мг/м² 48-часовой инфузией)

Figure 1

Treatment regimen for patients with osteosarcoma

АР – doxorubicin (75 mg/m², as a 48-hour infusion), cisplatin (120 mg/m², as a 72-hour infusion); М – methotrexate (12 g/m² 4-hour infusion); S – surgical treatment (primary tumor resection); А – doxorubicin (75 mg/m², as a 48-hour infusion)

Этапы неоадъювантной и адъювантной ПХТ проводились по месту жительства в клиниках-участниках исследования: ГБУЗ «РДКБ» (Уфа), ГАУЗ «ДРКБ МЗ РТ» (Казань), ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России (Ростов-на-Дону), ГАУЗ РДКБ МЗ РБ (Улан-Удэ), ГАУ РС(Я) «РБ №1-НЦМ» (Якутск), ГБУЗ «РДКБ» МЗ КБР (Нальчик), ГУ «РДКБ» (Сыктывкар), ГБУЗ ПК «КДКБ» (Пермь), КГБУЗ «АККЦОМД» (Барнаул), ГБУЗ ДККБ МЗ КК (Краснодар), КГБУЗ «КККЦОМД» (Красноярск), КГБУЗ «ДККБ им. А.К. Пиотровича» (Хабаровск), ГУЗ «ЗКОД» (Чита), ГУБЗ «КДКБ» (Владивосток), ГБУЗ «ДОКБ» (Симферополь), БУ ХМАО-Югры НОКДБ (Нижневартовск), ГБУЗ «СОДКБ им. Н.Н. Ивановой» (Самара), ГБУЗ «ЧОДКБ» (Челябинск), ГБУЗ АО «АОДКБ им. П.Г. Выжлецова» (Архангельск), ГОБУЗ «МОДКБ» (Мурманск), ГБУЗ СО «ОДКБ» (Екатеринбург), ГБУЗ «ООКОД» (Оренбург), ГБУЗ «КДКБ им. Ю.Е. Малаховского» (Новокузнезцк), ГБУЗ «ООД» (Пенза), ГБУЗ ВО «ВОКОД» (Волгоград), БУЗ ВО «ВОДКБ» (Вологда), БУЗ ОО «НКМЦ им. З.И. Круглой» (Орел), ГБУ РО «ОДКБ им. Н.В. Дмитриевой» (Рязань), ГБУ «КОДКБ им. Красного Креста» (Курган), БУЗ ВО «ВОДКБ №1» (Воронеж), ГУЗ «ОДБ» (Липецк), ГБУЗ ЯО «ОДКБ» (Ярославль), БУЗ ОО «ОДКБ» (Омск), ГБУЗ МО «МООД» (Балашиха).

В случае невозможности проведения специфической терапии по месту жительства этапы ПХТ проводились в условиях НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. Хирургические этапы лечения проводились на базе НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева.

При достижении пациентами 18-летнего возраста хирургическая резекция метастатических очагов в легких проводилась в специализированных учреждениях для пациентов старше 18 лет.

Статистический анализ

Результаты лечения оценивались по числу пациентов, у которых была достигнута ремиссия по основному заболеванию или констатирована прогрессия заболевания на фоне терапии, или рецидив заболевания, а также по показателям БСВ и общей выживаемости (ОВ), рассчитанным по методу Каплана–Майера. Статистические различия в выживаемости рассчитывались с помощью критерия log-rank.

Выживаемость рассчитывалась от даты диагностики ОС до даты наступления неблагоприятного события или даты последнего контакта с пациентом. Для БСВ такими событиями считались:

рецидив заболевания, локальный и/или метастатический, диагностированный у пациента при возникновении признаков опухоли после достижения хирургической ремиссии;
прогрессия заболевания, определяемая как увеличение размеров первичного очага и/или появление метастатических очагов до наступления хирургической ремиссии заболевания;
ранняя смерть;
смерть в ремиссии;
потеря из-под наблюдения;
вторая опухоль.

Для ОВ событиями считались смерть от любой причины и потеря из-под наблюдения.

Кумулятивный риск развития рецидива рассчитывался с помощью метода конкурирующих рисков, статистические различия определялись критерием Grey.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Пациенты

В период с 01.01.2012 по 31.12.2023 в условиях НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева зарегистрировано 486 случаев ОС, при этом в соответствии с критериями включения в исследование вошли 96 пациентов (таблица 1). Инициальная характеристика пациентов представлена в таблице 2. Соотношение мальчиков и девочек составило 1,1:1. Медиана возраста пациентов на момент диагноза составила 13,1 (5,03–17,7) года.

Таблица 1

Включение пациентов в исследование

Table 1

Inclusion of patients in the study

Параметр Parameter	n
Всего Total number of patients	486
Лечение в клинике, не входящей в исследование Treatment at a non-participating clinic	109
Нарушение протокола без медицинских аргументов Protocol violation without medical justification	7
Отказ от лечения со стороны родителей Parental refusal of treatment	1
Тяжелое фоновое заболевание Severe underlying condition	1
ОС низкой и промежуточной степени злокачественности Low- and intermediate-grade osteosarcoma	14
ОС высокой степени злокачественности High-grade osteosarcoma	354
Пациенты с изолированным метастатическим поражением легких Patients with isolated lung metastases	96

В исследуемой группе не было пациентов с наследственными синдромами (Ли–Фраумени, наследственной ретинобластомы). В 1 случае диагнозу ОС предшествовала лучевая терапия, проведенная 6 лет назад по поводу эмбриональной рабдомиосаркомы малого таза.

Локализация первичного очага, стадия заболевания и гистологический тип опухоли

Первичный очаг ОС чаще локализовался в бедренной и большеберцовой костях (56,3 и 21,9% соответственно), в 11,5% случаев отмечалось поражение плечевой кости. У 5 (5,2%) пациентов первичный очаг ОС располагался в малоберцовой кости, еще в 3 (3,1%) случаях – в костях таза. У 2 пациентов отмечено первичное поражение ребра и кубовидной кости стопы.

Патологический перелом диагностирован у 14 (14,6%) пациентов.

На основании проведенного инициального комплексного обследования стадия T1 установлена в 7,3% случаев, cтадии Т2 и T3 – у 76 и 12,5% пациентов соответственно. Троим пациентам с локализацией первичного очага в костях таза в связи с вовлечением в опухолевый процесс крестца установлена стадия T4a (таблица 2).

Таблица 2

Инициальная характеристика пациентов и исходы

Table 2

Baseline patient characteristics and outcomes

Параметр Parameter	n (%)	Пятилетняя БСВ, % Five-year event-free survival, %	p-value	Пятилетняя ОВ, % Five-year overall survival, %	p-value
Всего Total number of patients	96 (100)	31,1 ± 4,9		46,8 ± 5,7
Пол Sex
Мальчики Boys	50 (52,1)	30,7 ± 6,7	0,7202	57,7 ± 7,9	0,0188
Девочки Girls	46 (47,9)	32 ± 7		35,3 ± 7,8
Возраст, годы Age, years
<10	20 (20,1)	37,7 ± 11,3	n. s.	62,9 ± 11,3	n. s.
10–15	48 (50)	30,8 ± 6,7		45,2 ± 7,9
>15	28 (29,1)	27,8 ± 8,6		36,7 ± 11
Cтадия заболевания Disease stage
T1	7 (7,3)	28,6 ± 17,1	0,4519	35,7 ± 19,8	0,1325
T2	73 (76)	33,9 ± 5,8		50,2 ± 6,7
T3	12 (12,5)	25 ± 12,5		38,9 ± 14,7
T4a	4 (4,2)	0		0
Локализация Localization
Нижние конечности Lower limbs	81 (84,3)	32,3 ± 5,3	<0,001	50,9 ± 6,2	<0,001
Верхние конечности Upper limbs	11 (11,5)	36,4 ± 14,5		32,3 ± 17,2
Осевой скелет и кости таза Axial skeleton and pelvic bones	4 (4,2)	0		0%
Гистологический тип Histological type
Остеобластический Osteoblastic	58 (60,4)	27,3 ± 5,9	n. s.	39,3 ± 7,1	n. s.
Хондробластический Chondroblastic	7 (7,3)	28,6 ± 17,1		57,1 ± 18,7
Фибробластический Fibroblastic	4 (4,2)	50 ± 25		75 ± 21,7
Телеангиэктатический Telangiectatic	20 (20,8)	41,5 ± 11,7		64,3 ± 13,7
ОС, без дополнительного уточнения Osteosarcoma, not otherwise specified	6 (6,3)	33,3 ± 19,2		41,7 ± 22,2
Поверхностная высокозлокачественная ОС High-grade surface osteosarcoma	1 (1)	0		0
Патологический перелом Pathologic fracture
Да Yes	14 (14,6)	30,1 ± 13,4	0,4076	62,5 ± 15,1	0,1331
Нет No	82 (85,4)	30,9 ± 5,2		44,4 ± 6,1
Объем опухоли, см³ Tumor volume, cm³
<300	40 (41,7)	36,7 ± 7,8	0,3556	63,4 ± 7,9	0,0392
≥300	56 (58,3)	27 ± 6,2		33,7 ± 7,5
Локализация метастатических очагов в легких (по данным КТ) Localization of metastatic lesions in the lungs (by computed tomography)
Унилатерально Unilaterally	19 (19,8)	19,7 ± 9,5	0,4382	31 ± 12,2	0,6115
Билатерально Bilaterally	77 (80,2)	34,2 ± 5,5		51,6 ± 6,2
Количество очагов (по данным инициального КТ органов грудной клетки) Number of lesions (by initial chest computed tomography)
<10	62 (64,6)	35,8 ± 6,3	0,0955	53,2 ± 7,1	0,0341
≥10	34 (35,4)	23,2 ± 7,3%		35,3 ± 9,4

Примечание. n. s. – незначимо.

Note. n. s. – not significant.

По результатам пересмотра гистологического материала в условиях патологоанатомического отделения НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева конвенциональная ОС диагностирована в 71,9% случаев, у 20,8% пациентов имел место телеангиэктатический вариант ОС (таблица 2).

Локальный контроль и ответ на неоадъювантную полихимиотерапию

Хирургическая резекция первичного очага проведена 95 пациентам. В 1 случае проведение оперативного вмешательства не представлялось возможным ввиду массивного поражения костей таза и вовлечения крестца в опухолевый процесс. Данному пациенту проведен курс протонной терапии на область инициального распространения до суммарной очаговой дозы 76 Гр.

Среди 94 пациентов, получивших неоадюъвантную ПХТ с последующей хирургической резекцией первичного очага (у 1 пациента хирургическая резекция первичного очага проведена до специфической терапии), хороший ответ диагностирован в 60,6% случаев (n = 57).

Характеристика метастатического поражения легких, тип резекции метастатических очагов в легких, терапевтический патоморфоз в метастатических очагах

На основании КТ органов грудной клетки с контрастным усилением, выполненной на диагностическом этапе до начала терапии, у 19,8% (n = 19) пациентов отмечалось унилатеральное поражение легких, в 80,2% (n = 77) случаев очаги располагались билатерально (таблица 2). Распределение пациентов по количеству очагов представлено на рисунке 2. Медиана количества очагов составила 6,5 (1–200).

Рисунок 2

Распределение пациентов в зависимости от количества метастатических очагов в легких по данным инициальной КТ органов грудной клетки до начала лечения

Figure 2

The distribution of the patients by the number of lung metastases on initial chest computed tomography before treatment

По результатам анализа исследований КТ органов грудной клетки, выполненных в динамике на фоне ПХТ, в 34,8% (n = 33) случаев обнаружено увеличение размеров и/или количества очагов в легких, что расценено как прогрессия заболевания. Уменьшение размеров и/или количества метастатических очагов, а также их полное нивелирование отмечено у 24 и 7,3% пациентов соответственно (n = 30), еще в 32,3% (n = 31) случаев констатирована стабилизация (рисунок 3).

Рисунок 3

Ответ на терапию и метастазэктомия у пациентов с ОС с инициальным метастатическим поражением легких

Figure 3

Response to therapy and metastasectomy in the patients with osteosarcoma and initial lung metastases

При проведении хирургической резекции метастатических очагов предпочтение отдавалось торакотомии с атипичной резекцией легкого. Выбор метода оперативного вмешательства зависел от количества и размеров метастатических очагов, а также их локализации (уни- или билатеральное поражение легких). Так, в 28,6% случаев проведена симультанная билатеральная торакотомия, 7,9% пациентам – последовательная билатеральная торакотомия. Хирургическая резекция метастатических очагов путем двухсторонней торакотомии с элементами ПХТ между 2 оперативными вмешательствами проведена в 22,2% случаев. Односторонняя торакотомия выполнена 23,8% пациентам. В случае солитарного поражения (3,2%) пациентам проведена торакоскопия с резекцией метастатического очага (таблица 3).

Таблица 3

Варианты оперативных вмешательств и исходы

Table 3

Types of surgeries and outcomes

Параметр Parameter	n (%)	Пятилетняя БСВ, % Five-year event-free survival, %	p-value	Пятилетняя ОВ, % Five-year overall survival, %	p-value
Всего Total number of surgeries	63 (100)	47,4 ± 6,5		69,9 ± 6,7
Тип хирургического вмешательства Type of surgery
Односторонняя торакотомия Unilateral thoracotomy	15 (23,8)	32 ± 12,4	n. s.	53 ± 15,5	n. s.
Билатеральная (симультанная) торакотомия Bilateral (simultaneous) thoracotomy	18 (28,6)	51,1 ± 12,9		80,8 ± 10,1
Билатеральная (последовательная) торакотомия Bilateral (sequential) thoracotomy	5 (7,9)	60 ± 21,9		80 ± 17,9
Билатеральная (последовательная) торакотомия + химиотерапия Bilateral (sequential) thoracotomy + chemotherapy	14 (22,2)	64,3 ± 12,8		83,6 ± 10,8
Торакоскопия Thoracoscopy	2 (3,2)	0		50 ± 50
Не проведено (полный ответ) No surgery performed (complete response)	7 (11,1)	42,9 ± 18,7		66,7 ± 19,2
Нет данных No data available	2 (3,2)	50 ± 35,4		50 ± 35,4

В случае полного нивелирования метастатических очагов на фоне ПХТ (n = 7) оперативное вмешательство пациентам не проводилось.

В связи с достижением 18-летнего возраста 2 пациентам оперативное вмешательство проводилось в специализированных учреждениях для лиц старше 18 лет. Информация о типе оперативного вмешательства и степени терапевтического патоморфоза в удаленных очагах отсутствует.

Среди пациентов, кому проведена хирургическая резекция метастатических очагов в легких с гистологической оценкой терапевтического патоморфоза (n = 54) (рисунок 3), хороший ответ диагностирован в 77,8% (n = 42) случаев.

Результаты лечения

Результаты лечения пациентов представлены в таблице 4. Среди 96 пациентов с первично метастатическим поражением легких 31 (32,3%) жив без событий, у 33 (34,4%) отмечена прогрессия заболевания на фоне проводимого лечения, еще в 31 (32,3%) случае констатирован рецидив заболевания после завершения программной терапии и достижения хирургической ремиссии. Один пациент умер в ремиссии от инфекции COVID-19.

Таблица 4

Результаты лечения

Table 4

Treatment outcomes

Параметр Parameter	n (%)
Всего Total	96 (100)
Живы в ремиссии Alive in remission	31 (32,3)
Прогрессия заболевания Progressive disease	33 (34,4)
Смерть в ремиссии Death in remission	1 (1)
Рецидив заболевания Relapse	31 (32,3)

Показатели 5-летней ОВ и БСВ для всех пациентов с инициальным метастатическим поражением легких составили 46,8 и 31,1% соответственно. Медиана наблюдения составила 5,83 года (рисунок 4).

Рисунок 4

Результаты лечения пациентов с изолированным метастатическим поражением легких при ОС

КРР – кумулятивный риск рецидивов; TRD – смерть, связанная с лечением

Figure 4

Treatment outcomes in the patients with osteosarcoma and isolated lung metastases.

OS – overall survival; EFS – event-free survival; CRR – cumulative risk of relapse; TRD – treatment-related death

Рецидивы заболевания в 64,5% (n = 20) случаев представлены изолированным метастатическим поражением легких, в 12,9% (n = 4) – изолированным поражением костей скелета. В 3 (9,7%) случаях диагностировано одномоментное поражение легких и костей скелета, еще у 4 (12,9%) пациентов рецидив заболевания характеризовался локальным ростом и метастатическим поражением легких. Медиана времени до наступления рецидива заболевания составила 1,6 (0,8–4,3) года.

Показатель 5-летней ОВ в группе пациентов, у которых зафиксирована прогрессия заболевания на фоне специфического лечения, составил 4,6%.

По результатам исследования отмечено, что пол пациентов не оказывает влияние на БСВ, однако среди мальчиков показатель 5-летней ОВ достоверно выше (57,7 против 35,3%; p = 0,0188).

Хотя статистически значимой разницы 5-летней ОВ и БСВ в зависимости от возраста обнаружить не удалось, отмечена тенденция к более благоприятному течению заболевания среди пациентов младшей возрастной группы (таблица 2).

Стадия заболевания (параметр Т) и локализация первичного очага в костях конечностей (верхние конечности против нижних) не влияют на исход заболевания, однако, как видно из таблицы 2, расположение ОС в осевом скелете и костях таза является неблагоприятным фактором прогноза.

В ходе анализа выявлено, что объем опухоли более 300 см³ ассоциирован с худшими результатами лечения. Показатель 5-летней ОВ составил 63,4% в группе пациентов с объемом опухоли меньше 300 см³ против 33,7% в группе с большим объемом опухоли (р = 0,0392) (таблица 2). Статистически значимой разницы в показателях выживаемости в зависимости от объема опухоли (75, 150 и 200 см³) обнаружить не удалось.

По результатам анализа выживаемости всех пациентов в зависимости от распространенности метастатического поражения легких обнаружено, что пациенты с билатеральным поражением характеризовались лучшими показателями 5-летней ОВ и БСВ в сравнении с группой с односторонним поражением (таблица 2). Критическим количеством метастатических очагов по данным инициальной КТ органов грудной клетки, влияющим на прогноз заболевания, оказалось 10. Так, пациенты с количеством метастатических очагов, не превышающим 10, характеризовались лучшими показателями выживаемости в сравнении с группой пациентов с большим метастатическим поражением (таблица 2). Статистически значимой разницы в выживаемости у пациентов в зависимости от количества очагов в легких, равном 1, 5 и 7, обнаружить не удалось.

Среди пациентов с хорошим ответом на неоадъювантную ПХТ в первичном очаге показатели 5-летней ОВ и БСВ составили 66,5 и 49,3% соответственно, в то время как в группе пациентов с плохим ответом данные параметры достоверно ниже (12,6 и 3,6% соответственно) (рисунок 5).

Рисунок 5

Результаты лечения пациентов с ОС в зависимости от ответа на неоадъювантную ПХТ

ХО – хороший ответ (III и IV степень терапевтического патоморфоза); ПО – плохой ответ (I и II степень терапевтического патоморфоза)

Figure 5

Treatment outcomes of the patients with osteosarcoma according to response to neoadjuvant multi-agent chemotherapy

GR – good histopathological response (grades III and IV); PR – poor histopathological response (grades I and II)

В группе пациентов, у которых на фоне специфической терапии по данным КТ органов грудной клетки в динамике зафиксированы полный или частичный ответ, а также стабилизация по очагам в легких (n = 63), показатели 5-летней ОВ и БСВ достигают 69,9 и 47,4% соответственно. Разницы в показателях ОВ и БСВ в зависимости от ответа по очагам в легких (полный, частичный ответы или стабилизация) обнаружено не было.

Степень терапевтического патоморфоза в удаленных метастатических очагах в легких не влияла на исход заболевания. Так, показатели 5-летней ОВ и БСВ в группе хорошего ответа составили 73,9 и 48,4% соответственно (n = 42) против 62,5 и 41,7% соответственно среди пациентов с низкой степенью терапевтического патоморфоза (n = 12). Метод хирургической резекции также не оказывал влияния на исход заболевания (таблица 3).

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Несмотря на совершенствование методов диагностики, системной терапии и хирургического лечения, метастатическое поражение легких продолжает оставаться ведущей причиной неблагоприятных исходов у пациентов с ОС. Настоящее исследование представляет крупнейший опубликованный анализ результатов лечения педиатрической когорты пациентов с ОС и изолированным метастатическим поражением легких и позволяет определить основные факторы, ассоциированные с долгосрочной выживаемостью.

«Золотым стандартом» выявления метастатических очагов при ОС является проведение мультиспиральной КТ с контрастным усилением [12–15]. Данный метод диагностики позволяет выявлять очаги уплотнения легочной ткани размерами вплоть до 1 мм. Типичной рентгенологической характеристикой метастатических очагов в легких является наличие субплеврально расположенных округлых очагов, зачастую с наличием признаков кальцинации. Реже метастатическое поражение легких может быть представлено участком уплотнения легочной ткани с полостью внутри или перифокальной зоной инфильтрации вокруг очага по типу гало. В 2% случаев метастатическое поражение легких сопровождается наличием пневмоторакса [12, 13].

Несмотря на высокую чувствительность метода, он обладает 3 ключевыми ограничениями:

не все очаги, выявляющиеся на КТ органов грудной клетки, являются метастазами;
не все метастатические очаги, которые выявляются в ходе оперативного вмешательства, диагностируются на КТ органов грудной клетки (так назывемые оккультные метастазы);
субъективность описания исследования КТ органов грудной клетки может привести к ошибкам как при первичной диагностике, так и в оценке динамики по очагам [5, 7, 12, 13]. Кроме того, до сих пор остается нерешенным вопрос о критериях метастатического поражения легких при ОС и, соответственно, о показаниях к их хирургической резекции. Метастатическим поражением легких в международном исследовании EURAMOS-1 считается наличие 3 очагов и более размерами 5 мм и более или наличие 1 очага размерами 1 см и более. Очаги меньшего размера и количества рассматриваются как вероятные метастазы [3]. В отличие от критериев EURAMOS-1 в мультицентровом исследовании OS2006 критерии метастатического поражения легких расширены, а стадия M1a устанавливается при диагностике 1 очага размерами более 10 мм, наличии 2 очагов размерами от 5 до 9 мм или 5 очагов вне зависимости от их размеров. Не подходящие под критерии очаги расцениваются как возможные метастазы [5].

В рамках еженедельных совещаний научно-клинической группы по исследованию сарком опорно-двигательного аппарата НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева проводится оценка исследований КТ органов грудной клетки каждого пациента, выполненных инициально и в динамике на фоне терапии, что позволяет трактовать очаги в легких и принимать решения о показаниях к оперативному вмешательству и методе резекции метастатических очагов индивидуально по каждому пациенту.

Основываясь на важности достижения хирургической ремиссии у пациентов с ОС, «золотым стандартом» хирургического вмешательства является проведение открытой торакотомии с мануальной пальпацией легкого и метастазэктомией [14, 15]. Однако даже в том случае, когда критерии метастатического поражения легких при ОС можно формализовать, понятие резектабельности очагов напрямую зависит от опыта команды торакальных хирургов и возможностей анестезиологического пособия. Вопрос о том, можно ли говорить о достижении хирургической ремиссии в случае размеров метастатических очагов 1–2 мм или количестве, превышающем 50 в каждом легком, остается открытым для всех специалистов, занимающихся данной патологией.

Количество работ, посвященных лечению пациентов с метастатическим поражением легких при ОС, крайне ограничено, а показатель 5-летней БСВ варьирует в исследованиях от 3 до 50%, что связано с гетерогенностью данной группы пациентов [2–9].

Самым крупным исследованием, посвященным результатам лечения пациентов с изолированным метастатическим поражением легких при ОС, является исследование G. Bacci, проведенное при участии 162 пациентов в возрасте до 50 лет в период с 1986 по 2001 г. По результатам анализа, показатели 5-летней ОВ и БСВ в данной группе пациентов составили 19,1 и 17,2% соответственно [4]. Схожие результаты получены в ходе работы L. Kager и Кооперативной немецко-австрийско-швейцарской группы по изучению ОС. Так, среди 124 пациентов в возрасте от 2 до 66 лет с ОС с изолированным метастатическим поражением легких показатели 5-летней ОВ и БСВ составили 33 и 18% соответственно [2].

Важной особенностью данных 2 работ, позволяющей сопоставить их с результатами нашего исследования, является включение в анализ всех пациентов с ОС вне зависимости от ответа на проводимую терапию, количества очагов в легких и их резектабельности. По результатам нашего исследования, которое является крупнейшим из опубликованных для педиатрической популяции, показатели 5-летней ОВ и БСВ значительно выше, чем в 2 указанных работах, и составили 46,8 и 31,1% соответственно (рисунок 3). В исследовании S. Irtan по результатам анализа терапии 16 пациентов, получавших лечение в соответствии с протоколом OS2006, 5-летние ОВ и БСВ составили 56 и 50% соответственно, однако из данного анализа исключены пациенты с прогрессией на фоне лечения или количеством метастатических очагов, равным и превышающим 60, что существенно ограничивает интерпретацию результатов [5]. В ходе нашего анализа показатели 5-летней ОВ и БСВ среди пациентов, у которых не зафиксирована прогрессия заболевания на фоне ПХТ, составили 69,9 и 47,4% соответственно, что сопоставимо с результатами, полученными S. Irtan и соавт. (таблица 3).

Самой крупной из опубликованных отечественных работ, посвященной лечению детей и подростков с ОС, является исследование Э.Р. Сенжаповой, проведенной на базе НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина в период с 2009 по 2017 г. при участии 54 пациентов с метастатическим поражением легких, получавших лечение в соответствии с протоколами «Остеосаркома 2006» и «Остеосаркома 2014». Согласно полученным результатам, показатели 5-летней ОВ и БСВ в группе пациентов с отдаленными метастазами составили 39 и 32% соответственно [9].

Меньшее количество очагов и унилатеральное поражение легких на основании опубликованных работ ассоциированы с благоприятным прогнозом заболевания [2, 4, 6, 9]. Однако, если в исследовании G. Bacci превалировали пациенты с односторонним поражением легких (75%), в работе L. Kager и в нашем исследовании билатеральное поражение легких было диагностировано в 70 и 80% соответственно (таблица 2) [2, 4]. Пятилетняя БСВ в группе пациентов с унилатеральным поражением в работах G. Bacci и L. Kager составила 27,1 и 45% соответственно. В ходе нашей работы показатель 5-летней БСВ для данной группы пациентов оказался существенно ниже и составил 19,7%. В то же время результаты лечения пациентов с билатеральным поражением легких значительно лучше, нежели в описанных исследованиях и составили 34,2% против 7,9 и 4% в работах G. Bacci и L. Kager соответственно [2, 4].

Исследование N. Daw, проведенное на базе госпиталя Св. Иуды в период с 1986 по 1997 г. при участии 23 пациентов с изолированным метастатическим поражением легких также свидетельствует о лучших показателях выживаемости среди пациентов с односторонним поражением легких, показатель 5-летней ОВ составил 50% против 13,3% – для пациентов с билатеральным поражением легких [6]. Схожие результаты получены в ходе работы Э.Р. Сенжаповой [9].

Наличие единичных очагов в легких является благоприятным фактором прогноза заболевания, однако критический уровень очагов, при котором проведение хирургических вмешательств не оказывает влияние на исход заболевания, остается не ясным. По результатам, представленным L. Kager, показатель 5-летней ОВ среди пациентов с солитарным поражением может достигать 75%, в то время как для пациентов с количеством очагов более 5 тот же показатель не превышает 18% [2]. В исследовании G. Bacci при наличии 3 метастатических очагов в легких и более показатель 5-летней БСВ составляет 13% против 40% – в группе пациентов с меньшим количеством очагов [4]. На основании анализа инициальных данных КТ органов грудной клетки в нашей группе пациентов статистически значимую разницу в показателях ОВ удалось обнаружить при количестве метастатических очагов, равном 10 (таблица 2).

Ключевым фактором, определяющим прогноз заболевания у пациентов с ОС, является степень терапевтического патоморфоза в первичном очаге. Достижение хорошего ответа в первичном очаге особенно важно в случае метастатической формы ОС и является определяющим фактором, влияющим на исход заболевания. Согласно результатам, полученным в ходе работы L. Kager, показатель 5-летней ОВ в группе пациентов с хорошим ответом достигает 51% против 24% – в группе с плохим ответом на неоадъювантную ПХТ. При этом среди пациентов, получивших неоадъювантную ПХТ в соответствии с протоколом COSS-80, хороший ответ диагностирован в 51,1% случаев [2]. В исследовании G. Bacci хороший ответ на неоадъювантную ПХТ установлен у 43% пациентов, а показатель 5-летней БСВ в данной группе составил 45,4% против 18,5% – в группе c плохим ответом [4]. В ходе нашей работы хороший ответ в первичном очаге зафиксирован в 60,6% случаев, что связано с отличием режимов неоадъювантного этапа лечения в 3 исследованиях и более интенсивного режима, предусмотренного протоколом EURAMOS-1, который лег в основу терапии наших пациентов [3]. Показатели 5-летней ОВ и БСВ в группе пациентов с хорошим ответом составили 66,5 и 49,3% соответственно против 12,6 и 3,6% соответственно – в группе плохого ответа.

Результаты лечения пациентов с хорошим ответом на неоадъювантную ПХТ, полученные в ходе проведенного анализа, сопоставимы с результатами лечения детей и подростков с локализованной формой ОС, что свидетельствует о решающей роли системной терапии в лечении данной группы пациентов и является одним из важнейших выводов этой работы [16].

В ранее опубликованном исследовании, посвященном телеангиэктатическому варианту ОС, нами была отмечена высокая химиочувствительность данного гистологического подтипа, обусловленная особенностями морфологического строения опухоли [17]. В ходе настоящего анализа показатели 5-летней ОВ и БСВ в группе пациентов с телеангиэктатическим вариантом ОС значительно выше, нежели у пациентов с остеобластическим и хондробластическим гистологическими подтипами (таблица 2). Кроме того, в 7 случаях отмечено нивелирование метастатических очагов на фоне терапии (рисунок 3). Полученные результаты свидетельствуют о более благоприятном течении заболевания у пациентов с телеангиэктатической ОС даже при наличии метастатического поражения на момент установления диагноза.

Данная работа, посвященная лечению детей и подростков с ОС с изолированным метастатическим поражением легких, является самой крупной из опубликованных на сегодняшний день. Ввиду редкости ОС предикторы рефрактерного течения заболевания, а на долю таких пациентов приходится до 35% всех случаев с метастатической ОС, до сих пор не определены. По результатам нашего анализа можно отметить, что прогноз заболевания пациентов с метастатическим поражением легких при ОС определяется не столько степенью вовлечения легких и количеством инициально определяющихся очагов в легких, сколько ответом на проводимое системное лечение.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на комплексный подход в лечении пациентов с метастатической формой ОС, частота рецидивов заболевания, а также число пациентов, рефрактерных к проводимому лечению, остаются крайне высокими. Необходимость своевременной и точной диагностики, а также планирование высокотехнологичных хирургических вмешательств подчеркивает важность мультидисциплинарного подхода в лечении пациентов с ОС. В целях оптимизации лечения пациентов с изолированным метастатическим поражением легких при ОС необходимо проведение проспективных исследований, включающих использование технологий искусственного интеллекта для улучшения диагностики метастатических очагов в легких, а также риск-адаптированной системной терапии.

БЛАГОДАРНОСТЬ

Коллектив авторов выражает благодарность заведующим отделений и врачам региональных центров, непосредственно участвующих в лечении пациентов с саркомами костей и находящихся в постоянном контакте с научно-клинической группой по исследованию сарком опорно-двигательного аппарата НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева.

ACKNOWLEDGEMENTS

The authors would like to thank heads of departments and physicians from regional centers who are directly involved in the treatment of patients with bone sarcomas and who are in constant touch with the Musculoskeletal Sarcoma Clinical Research Group of the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology.

ВКЛАД АВТОРОВ

Е.И. Коноплева: разработка концепции и дизайна исследования, сбор данных, анализ полученных данных, обзор публикаций по теме статьи, написание текста статьи;

Н.Г. Ускова, С.Р. Талыпов, Н.А. Большаков: анализ полученных данных, научное редактирование;

С.В. Орлов: сбор данных;

О.И. Быданов: статистическая обработка данных;

Д.Г. Ахаладзе, Г.А. Новичкова, Н.С. Грачев: научное редактирование;

А.И. Карачунский: разработка концепции и дизайна исследования, научное редактирование.

AUTHOR CONTRIBUTIONS

E.I. Konopleva: study conception and design, data collection, data analysis, a review of relevant publications, manuscript writing;

N.G. Uskova, S.R. Talypov, N.A. Bolshakov: data analysis, scientific revision;

S.V. Orlov: data collection;

O.I. Bydanov: statistical data processing;

D.G. Akhaladze, G.A. Novichkova, N.S. Grachev: scientific revision;

A.I. Karachunskiy: study conception and design, scientific revision.

ЭТИЧЕСКАЯ ЭКСПЕРТИЗА

Авторами представлена деперсонифицированная информация, в связи с чем одобрения этического комитета не требовалось.

ETHICS REVIEW

Ethical approval was not required for this study, as only anonymized patient data were used.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Данное исследование не имело финансовой поддержки от сторонних организаций.

FUNDING

No funding was received for this study.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.