The role of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in the treatment of rare inherited bone marrow failure syndromes with cancer predisposition

Full Text

Врожденные синдромы костномозговой недостаточности (ВСКМН) представляют собой гетерогенную группу наследственных заболеваний, характеризующихся нарушением гемопоэза и высоким риском злокачественной трансформации. Клиническая картина варьирует от изолированных цитопений до тяжелых полиорганных поражений, а возраст дебюта заболевания чрезвычайно широк – от неонатального периода до 50–60 лет. Такой клинический полиморфизм существенно затрудняет своевременную диагностику и нередко приводит к отсроченному началу специализированного лечения [1–3].

Единственным радикальным методом лечения большинства форм ВСКМН с герминальными мутациями генов гемопоэза является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) [4]. По данным Европейской группы по трансплантации костного мозга (European Society for Blood and Marrow Transplantation, EBMT), 5-летняя общая выживаемость после алло-ТГСК при ВСКМН с герминальными мутациями составляет 70–85% при условии проведения трансплантации до развития миелодиспластического синдрома (МДС) или острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) [5]. Однако остаются нерешенными вопросы, касающиеся оптимальных сроков выполнения трансплантации, выбора режима кондиционирования, донора и профилактики осложнений, специфичных для конкретных генетических вариантов ВСКМН [6].

В ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России с 2021 г. проводится клиническое исследование «Оценка роли молекулярно-генетических изменений в клиническом течении наследственных синдромов предрасположенности к ОМЛ/МДС у детей» (NCHPOI-2021-07). В рамках данного проекта пациентам с ВСКМН проводится комплексное молекулярно-генетическое обследование, включающее секвенирование нового поколения (NGS) (таргетные панели «Костномозговая недостаточность» и «Клональность гемопоэза»), полногеномное секвенирование, а также мультиплексную амплификацию лигазосвязанных проб (MLPA) для выявления крупных делеций и дупликаций; все исследования проводятся в лабораториях Центра.

Целью данной статьи, выполненной в рамках указанного исследования, является анализ показаний к проведению алло-ТГСК у пациентов с редкими ВСКМН.

Роль аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в терапии врожденных синдромов костномозговой недостаточности

Алло-ТГСК является единственным радикальным методом лечения ВСКМН, позволяющим восстановить нормальное кроветворение и тем самым устранить угрозу инфекционно-геморрагических осложнений, а также злокачественной трансформации в МДС и ОМЛ. Эффективность и безопасность трансплантации зависят от множества факторов, среди которых особо можно выделить конкретный генетический дефект, определяющий патогенетические механизмы заболевания; возраст пациентов; наличие соматической патологии; чувствительность к режимам кондиционирования [3, 4, 7, 8].

Анализ данных международных регистров EBMT и CIBMTR (Center for International Blood and Marrow Transplant Research) за 2010–2024 гг. позволяет провести сравнительную оценку исходов алло-ТГСК при различных генетических вариантах ВСКМН и выделить факторы, определяющие общую (ОВ) и бессобытийную (БСВ) выживаемость, частоту рецидивов и трансплантационную летальность.

Анализ данных международных регистров позволяет выделить 3 основные группы генетических вариантов ВСКМН в зависимости от результатов и показаний к алло-ТГСК.

Наиболее благоприятная группа для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) (5-летняя ОВ составляет >80%) включает GATA2-дефицит при отсутствии МДС/ОМЛ (85%), DDX41-ассоциированный МДС/ОМЛ (81%) и GATA1-ассоциированные цитопении (83%) [8–11]. Общими чертами этих вариантов являются относительно индолентное течение, низкая частота рецидивов после трансплантации (менее 8%) и хорошая переносимость миелоаблативных режимов кондиционирования. Ключевым условием успеха служит проведение алло-ТГСК на ранних стадиях – до развития МДС/ОМЛ (таблица 1). При GATA2-дефиците трансплантация показана всем пациентам с цитопениями, требующими трансфузионной поддержки, или рецидивирующими инфекциями; оптимальные сроки – стадия цитопений без МДС. При DDX41 обязательным является исключение родственных доноров-носителей мутации (ввиду 50% риска наследования и возможности развития МДС у донора). При GATA1 решение принимается индивидуально – только при тяжелых клинических проявлениях.

 

Таблица 1

Результаты алло-ТГСК при GATA2-дефиците в зависимости от статуса заболевания на момент трансплантации [17–19]

Table 1

Outcomes of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) in patients with GATA2 deficiency according to disease status at transplantation [17–19]

Статус на момент ТГСК Disease status at HSCT	Число пациентов (n = 119) Number of patients (n = 119)	Пятилетняя ОВ, % Five-year OS, %	Пятилетняя БСВ, % Five-year EFS, %	Частота рецидива, % Relapse rate, %	NRM, %
Цитопении без МДС Cytopenias without MDS	58	85	81	3	16
МДС MDS	42	65	60	7	28
ОМЛ AML	19	42	37	11	52
Всего Total	119	72	68	5	22

Notes. OS – overall survival; EFS – event-free survival; NRM – non-relapse mortality; MDS – myelodysplastic syndrome; AML – acute myeloid leukemia.

 

По данным ретроспективного анализа 119 пациентов с GATA2-дефицитом (EBMT/CIBMTR, 2005–2020 гг.), 5-летняя ОВ составила 72%, БСВ – 68%. Основными факторами неблагоприятного прогноза явились активная инфекция на момент трансплантации (ОВ – 55% против 82%; p < 0,001), трансформация в МДС/ОМЛ (ОВ – 58% против 85%; p < 0,001) и использование неродственного несовместимого донора (ОВ – 63% против 78%; p = 0,03) [10, 12–16].

Специфической особенностью GATA2-дефицита является высокая частота инфекционных осложнений в посттрансплантационном периоде (до 65%), обусловленная исходным иммунодефицитом с дефицитом моноцитов, естественных киллеров и В-лимфоцитов. Наиболее частыми инфекционными агентами являются грибы рода Aspergillus (27%), атипичные микобактерии (18%), вирусы герпес-группы (32%). Частота острой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) II–IV степени составляет 32%, хронической РТПХ – 28%. Рецидивы редки (<5%), что связано с полной заменой дефектного гемопоэза донорским. Летальность, не связанная с рецидивом (non-relapse mortality, NRM), составляет 22% и обусловлена преимущественно инфекциями и РТПХ [15].

Группа промежуточных результатов ТГСК (5-летняя ОВ – 58–71%) включает GATA2-дефицит с уже развившимся МДС/ОМЛ (58%) и CBL/CBLB-ассоциированные синдромы (71%). В этих случаях результаты хуже, чем при ранней трансплантации, что обусловлено прогрессией заболевания и более высокой частотой рецидивов. Тем не менее алло-ТГСК остается методом выбора, однако требует более тщательной предтрансплантационной подготовки. При CBL/CBLB, учитывая возможность спонтанной регрессии, трансплантацию рекомендуют только при прогрессирующем течении (данные регистра EWOG-MDS, 21 пациент) [20–23].

Наименее благоприятная группа для ТГСК (5-летняя ОВ – 38%) – герминальные мутации TP53 с МДС/ОМЛ. По данным ретроспективного анализа 47 пациентов, 3-летняя ОВ составила 38%, БСВ – 32%, частота рецидивов – 45% [24]. Показатели выживаемости значительно хуже, чем при других формах, что обусловлено резистентностью к химиотерапии, высокой частотой хромосомных аберраций и крайне высоким риском рецидива. Основными факторами неблагоприятного прогноза являются сложный кариотип, бласты >20% и режим кондиционирования сниженной интенсивности (ОВ – 28% против 45% при миелоаблативном; p = 0,04). NRM – 23%. Дополнительный риск – вторичные злокачественные новообразования (12% через 10 лет). Для этой группы активно исследуются новые стратегии (секвенциальные режимы, донорские лимфоциты, гипометилирующие агенты), однако их эффективность требует подтверждения [25, 26].

Для редких синдромов (SRP72) опыт алло-ТГСК ограничен единичными случаями (менее 30 описанных пациентов), что не позволяет сформировать однозначные рекомендации; показания определяются по аналогии с другими формами ВСКМН при развитии прогрессирующей костномозговой недостаточности или МДС/ОМЛ. В таблице 2 представлены основные результаты алло-ТГСК при различных генетических вариантах ВСКМН [4, 5, 8, 17]

 

Таблица 2

Сравнительная характеристика результатов алло-ТГСК при различных генетических подтипах ВСКМН

Table 2

A comparison of allo-HSCT outcomes in different genetic subtypes of inherited bone marrow failure

Генетический вариант Genetic variant	Пятилетняя ОВ, % Five-year OS, %	Пятилетняя БСВ, % Five-year EFS, %	Частота рецидива, % Relapse rate, %	NRM, %	Основные причины летальности Main causes of death
GATA2-дефицит (без МДС) GATA2 deficiency (without MDS)	85	81	3	16	Инфекции, РТПХ Infections, GVHD
GATA2-дефицит (с МДС/ОМЛ) GATA2 deficiency (with MDS/AML)	58	53	9	38	Инфекции, рецидив Infections, relapse
TP53 (МДС/ОМЛ) TP53 (MDS/AML)	38	32	45	23	Рецидив, токсичность, вторичные опухоли Relapse, toxicity, secondary tumors
DDX41 (МДС/ОМЛ) DDX41 (MDS/AML)	8	76	8	16	РТПХ, инфекции GVHD, infections
GATA1	83	83	0	17	Токсичность, инфекции Toxicity, infections
CBL/CBLB (ЮММЛ) CBL/CBLB (JMML)	71	68	12	20	Рецидив, РТПХ Relapse, GVHD

Примечание. ЮММЛ – ювенильный миеломоноцитарный лейкоз.

Notes. JMML – juvenile myelomonocytic leukemia; GVHD – graft-versus-host disease.

 

Таким образом, алло-ТГСК является высокоэффективным методом лечения ВСКМН, обусловленных герминальными мутациями генов гемопоэза, позволяющим достичь ОВ 70–85% при большинстве генетических вариантов при условии своевременного проведения на ранних стадиях заболевания. Индивидуализация терапевтической тактики с учетом конкретного генетического дефекта, стадии заболевания, возраста пациента и наличия сопутствующих осложнений позволяет оптимизировать результаты лечения и улучшить долгосрочный прогноз.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование выполнено в формате ретроспективно-проспективного анализа на базе одного Центра (моноцентровое). В анализ включены данные пациентов, обращавшихся в ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России в период с 2021 по 2025 г. Критериями включения служили наличие направляющего диагноза «неуточненная цитопения» и участие в протоколе «Оценка роли молекулярно-генетических изменений в клиническом течении наследственных синдромов предрасположенности к ОМЛ/МДС у детей».

После первичной обработки данных и молекулярно-генетической верификации была сформирована репрезентативная выборка из 33 пациентов с установленными герминальными или соматическими мутациями в генах GATA1, GATA2, TP53, DDX41 и CBLB.

Молекулярно-генетические методы исследования

Верификация диагноза ВСКМН и уточнение характера генетических изменений осуществлялись с использованием комплексного подхода, включающего несколько этапов высокотехнологичного секвенирования.

NGS. Первичный скрининг выполняли методом NGS с применением гибридизационной панели «Костномозговая недостаточность» (BMF panel, Hybridisation-based enrichment) на платформах MiSeq/NextSeq (Illumina, США). Панель охватывает 227 генов, ассоциированных с ВСКМН. Материалом для исследования служили образцы периферической венозной крови и/или аспирата костного мозга. Для детекции соматических вариантов, определяющих клональный гемопоэз, применяли ампликонную панель «Клональность гемопоэза» (Human Myeloid Neoplasms Panel, PCR-based enrichment), преимущественно на образцах костного мозга. Средняя глубина покрытия составила 1000×, что обеспечивает высокую чувствительность при выявлении субклонов с низкой аллельной частотой.

MLPA. В случаях отрицательных результатов NGS для исключения крупных делеций/дупликаций использовали набор SALSA MLPA Probemix P437–B1 Familial MDS–AML (MRC–Holland, Нидерланды), позволяющий верифицировать структурные перестройки в ряде ключевых генов-мишеней.

Верификация герминального статуса (секвенирование по Сэнгеру). При идентификации клинически значимых вариантов в образцах крови или костного мозга проводилась верификация их герминальной природы с помощью прямого секвенирования по Сэнгеру (Sanger sequencing). Для дифференцировки с соматическими мутациями исследовался материал немезодермального происхождения (буккальный эпителий или ногтевые пластины). В случае подтверждения герминального носительства пациентам выдавались рекомендации по молекулярно-генетическому обследованию ближайших родственников.

Оценка клинического течения ВСКМН осуществлялась в формате динамического наблюдения с ежегодным контрольным обследованием. В качестве основного метода патогенетической терапии рассматривалась алло-ТГСК.

Показаниями к алло-ТГСК служили:

• наличие трансфузионной зависимости (эритроцитарной и/или тромбоцитарной);
• задокументированный иммунодефицит в сочетании с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе;
• обнаружение патогенных хромосомных аберраций;
• выявление двух соматических мутаций и более (при отсутствии цитогенетических нарушений);
• рефрактерная цитопения детского возраста (гипо-/нормоклеточный костный мозг с мультилинейной дисплазией);
• трансформация в МДС с избытком бластов или ОМЛ.

Общая характеристика пациентов

В исследование включены 33 пациента с наследственными синдромами предрасположенности к нарушениям гемопоэза и злокачественной трансформации. Распределение по полу, молекулярно-генетическим подгруппам и возрастные показатели систематизированы в таблицах 3, 4.

 

Таблица 3

Распределение пациентов по полу и молекулярно-генетическому варианту

Table 3

Patient distribution by sex and molecular genetic variant

Молекулярно-генетическая подгруппа Molecular genetic subgroup	Число пациентов Number of patients	Доля пациентов, % Proportion of patients, %	Мужской пол, n Male, n	Женский пол, n Female, n
GATA2	17	51,5	9	8
TP53	7	21,2	4	3
GATA1	6	18,2	5	1
DDX41	2	6,1	1	1
CBLB	1	3,0	1	0
Всего Total	33	100	20 (60,6%)	13 (39,4%)

 

Таблица 4

Распределение пациентов по возрасту на момент дебюта заболевания

Table 4

Patient distribution by age at disease onset

Возрастная группа Age group	Число пациентов Number of patients	Доля пациентов, % Proportion of patients, %
До 1 года Under 1 year	9	27,3
От 1 года до 5 лет 1 – 5 years	5	15,2
От 5 до 10 лет 5 – 10 years	9	27,3
От 10 до 15 лет 10 – 15 years	9	27,3
Старше 15 лет Over 15 years	1	3,0
Всего Total	33	100

 

В когорте отмечено преобладание лиц мужского пола (n = 20; 60,6%), соотношение составило 1,5:1.

Наиболее многочисленной являлась подгруппа с мутациями в гене GATA2 (n = 17; 51,5%). Варианты в гене TP53 диагностированы у 7 пациентов (21,2%), в гене GATA1 – у 6 (18,2%). Наименее представленными оказались подгруппы DDX41 (n = 2; 6,1%) и CBLB (n = 1; 3,0%). При наличии сочетанных молекулярных находок пациент относился к подгруппе по ведущему (драйверному) нарушению.

Возрастные параметры оценены для 2 ключевых точек: дебюта клинических проявлений и момента верификации диагноза в федеральном центре.

Медиана возраста дебюта составила 72,0 месяца (6,0 года), среднее значение – 75,7 ± 61,3 месяца (6,3 ± 5,1 года). Диапазон дебюта варьировал от 0,1 месяца (неонатальный период) до 17,6 года. Более чем у четверти пациентов (27,3%) заболевание манифестировало на первом году жизни. Медиана возраста на момент верификации диагноза составила 9,7 года (среднее – 9,7 ± 7,0 года; от 0,08 до 23,7 года).

Клиническая характеристика когорты

Клиническая картина ВСКМН характеризовалась высокой гетерогенностью с преимущественным вовлечением гемопоэтической системы, однако также включала внегематологические симптомы и онкологические осложнения.

Гематологические нарушения явились первыми проявлениями у подавляющего большинства пациентов (n = 27; 81,8%). В структуре цитопений лидировали изолированные анемия, тромбоцитопения и лейкопения/нейтропения (по 9 (27,3) случаев). Панцитопения зафиксирована у 3 (9,1%) пациентов. При этом анемия чаще наблюдалась у пациентов с мутациями GATA1 и TP53, тогда как нейтропения являлась маркером подгруппы GATA2. Гематологические проявления представлены на рисунке 1.

 

Рисунок 1

Гематологические проявления у пациентов с герминальными мутациями GATA2, GATA1 и TP53

Figure 1

Hematologic manifestations in patients with germline mutations in GATA2, GATA1 and TP53

 

Злокачественные новообразования явились дебютом у 4 (12,1%) пациентов и были зарегистрированы исключительно в подгруппе TP53. Спектр новообразований включал рабдоидную опухоль передней грудной стенки, адренокортикальный рак, остеосаркому, а также эмбриональную рабдомиосаркому носа в сочетании с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ).

Негематологические проявления наблюдались у 13 (39,3%) пациентов с мутациями GATA1, GATA2 и TP53. Спектр клинических проявлений представлен на рисунке 2.

 

Рисунок 2

Негематологические проявления у пациентов с герминальными мутациями GATA2, GATA1 и TP53

Figure 2

Non-hematologic manifestations in patients with germline mutations in GATA2, GATA1 and TP53

 

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

ТГСК выполнена 14 (42,4%) из 33 пациентов. Распределение по генетическим подгруппам: GATA2 – 7 пациентов, GATA1 – 5, CBLB – 1, TP53 – 1. Таким образом, трансплантация наиболее часто применялась в группах GATA2 и GATA1, тогда как в подгруппах TP53, DDX41 и CBLB она носила единичный характер и определялась индивидуальными показаниями.

Пациенты с мутацией гена GATA2 – наиболее многочисленная группа – 17 (51,5%), из них 10 – мужского пола и 7 – женского. Медиана возраста дебюта – 10,0 (2,8–17,6) года, верификации – 14,9 (3,1–20,9) года. Клиническая картина отличалась высокой гетерогенностью. В дебюте преобладали цитопении: лейкопения/нейтропения (n = 8), тромбоцитопения (n = 3), анемия (n = 2), панцитопения (n = 3). У 1 пациента первым диагнозом был МДС. У 8 пациентов выявлены негематологические фенотипические признаки: тугоухость (n = 3), лимфедема (n = 3), бородавки (n = 2), в единичных случаях – аутоиммунные проявления, пятна типа «кофе с молоком», агенезия желчного пузыря, воронкообразная деформация грудной клетки.

Молекулярный спектр включал точечные варианты, делеции/дупликации, сплайсинговые нарушения. У 7 пациентов обнаружены приобретенные клональные изменения: моносомия 7 (n = 7, в 1 случае с трисомией 8), изолированная трисомия 8 (n = 1), соматические мутации STAG2, DNMT3A, ASXL1. У 5 пациентов в динамике развился МДС.

Пациенты с мутацией гена TP53. Группа включала 7 (21,2%) пациентов, из них 5 – женского пола и 2 – мужского. Медиана возраста дебюта – 3,5 года (2,0 месяца – 8,0 года), верификации 6,0 (1,0–13,0) года. У 4 из 7 пациентов дебютом было злокачественное новообразование: рабдоидная опухоль, адренокортикальный рак, остеосаркома, эмбриональная рабдомиосаркома с ОЛЛ. У 2 пациентов зафиксирована анемия, у 1 – тромбоцитопения. Таким образом, в отличие от GATA2, здесь значимую часть клинического спектра составляли солидные опухоли детского возраста. Негематологический фенотип описан лишь у 1 пациента (микроцефалия, врожденные пороки сердца, короткая шея). Молекулярный спектр включал 7 различных вариантов TP53. У 3 пациентов был отягощенный семейный анамнез по раку молочной железы.

Пациенты с мутацией гена GATA1. Подгруппа включала 6 (18,2%) пациентов, из них 5 – мужского пола, 1 – женского. Медиана возраста дебюта 2,0 (1,0–6,0) месяца, верификации – 1,5 года (3,0 месяца – 24,0 года). Манифестация: трансфузионно зависимые цитопении (n = 3) или МДС (n = 3). Негематологические признаки зафиксированы у 4 пациентов: скелетные аномалии, крипторхизм, паховая грыжа, микроцефалия, ЗПМР, аплазия почки, геморрагический синдром. Молекулярный спектр включал 6 вариантов GATA1; у 2 пациентов семейный анамнез был отягощен по тромбоцитопении; у отдельных пациентов наблюдались сочетанные варианты в SDHB и PALB2. Цитогенетических нарушений, характерных для клональной эволюции, не выявлено.

Пациенты с мутацией гена DDX41. Группа включала 2 (6,1%) пациента мужского пола, дебют в 5 месяцев и 8 лет. Клиническая картина – изолированные цитопении (нейтропения, тромбоцитопения) без негематологических проявлений, опухолей или инфекций. Молекулярный спектр: c.415_418dup и c.581G>A. Цитогенетических нарушений не выявлено, семейный анамнез не отягощен.

Пациент с мутацией гена CBLB. Дебют в 4 года с тромбоцитопении. Негематологических признаков нет. Выявлен вариант c.2062G>A (p.G688S), отец – бессимптомный носитель. Цитогенетических нарушений не выявлено.

Клиническая характеристика пациентов в зависимости от генетического варианта обобщена в таблице 5.

 

Таблица 5

Клиническая характеристика пациентов различных генетических групп

Table 5

Clinical characteristics of the patients in different genetic groups

Параметр Parameter	GATA2 (n = 17)	GATA1 (n = 6)	TP53 (n = 7)	DDX41 (n = 2)	CBLB (n = 1)
Пол (мужской/женский) Sex (male/female)	10/7	5/1	2/5	2/0	1/0
Возраст дебюта, медиана (min-max) Age at onset, median (min-max)	10,0 (2,8–17,6) года 10,0 (2.8–17.6) years	2,0 (1,0–6,0) месяца 2.0 (1.0–6.0) months	3,5 года (2 месяца – 8 лет) 3.5 years (2 months – 8 years)	5 месяцев и 8 лет 5 months and 8 years	4 года 4 years
Основные гематологические проявления The main hematologic manifestations	Лейкопения/нейтропения (n = 8), панцитопения (n = 3), тромбоцитопения (n = 3), анемия (n = 2), МДС (n = 1) Leukopenia/neutropenia (n = 8), pancytopenia (n = 3), thrombocytopenia (n = 3), anemia (n = 2), MDS (n = 1)	Анемия/тромбоцитопения (n = 3), МДС (n = 3) Anemia/thrombocytopenia (n = 3), MDS (n = 3)	Анемия (n = 2), тромбоцитопения (n = 1), солидные опухоли (n = 4) Anemia (n = 2), thrombocytopenia (n = 1), solid tumors (n = 4)	Нейтропения (n = 1), тромбоцитопения (n = 1) Neutropenia (n = 1), thrombocytopenia (n = 1)	Тромбоцитопения Thrombocytopenia
Негематологические проявления Non-hematologic manifestations	8 (47%)	4 (66%)	1 (14%)	Нет None	Нет None
Цитогенетические/клональные нарушения Cytogenetic/clonal abnormalities	Моносомия 7 (n = 7), трисомия 8 (n = 2), STAG2 (n = 2), DNMT3A (n = 1), ASXL1 (n = 1) Monosomy 7 (n = 7), trisomy 8 (n = 2), STAG2 (n = 2), DNMT3A (n = 1), ASXL1 (n = 1)	Нет None	Нет None	Нет None	Нет None
МДС в динамике MDS cases over time	5	3	0	0	0

 

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в различных генетических группах

Бóльшая часть ТГСК была выполнена в подгруппе GATA2 – 7 пациентов с цитогенетическими аберрациями и/или клональным гемопоэзом в возрасте 4,2–18,1 года. У 1 пациента отмечено отторжение с последующей повторной ТГСК. Летальные исходы – 2 (на фоне тяжелого МДС/миелопролиферативного заболевания и после повторной ТГСК).

В подгруппе GATA1 ТГСК проведена 5 из 6 пациентов в возрасте 0,5–2,6 года в связи с ранним МДС, высоким риском лейкозной трансформации и трансфузионной зависимостью. Все пациенты живы и находятся в клинико-гематологической ремиссии. Группа характеризуется наиболее благоприятным исходом.

В подгруппе TP53 ТГСК проведена 1 пациенту с рабдомиосаркомой и ОЛЛ. Летальные исходы в группе (n = 2) связаны с прогрессией ОЛЛ в одном случае и интраоперационной остановкой сердца при удалении адренокортикального рака – в другом.

В подгруппе DDX41 ТГСК на момент анализа не выполнялась; 1 пациенту планируется алло-ТГСК от совместимого сиблинга после обследования на носительство мутации. Оба пациента живы, трансфузионно независимы, без прогрессии в МДС/ОМЛ.

Единственному пациенту с CBLB ТГСК выполнена в возрасте 11 лет в связи с тяжелой апластической анемией при отсутствии ответа на иммуносупрессивную терапию. Пациент жив.

Всего летальные исходы зарегистрированы у 4 пациентов (12,1% от общей когорты, 28,6% от числа трансплантированных): по 2 случая в группах GATA2 и TP53. В подгруппе GATA2 причины смерти – посттрансплантационные осложнения и прогрессия МДС; в подгруппе TP53 – прогрессия ОЛЛ и интраоперационная остановка сердца.

Сводные данные по ТГСК приведены в таблице 6. Показатели 5-летней ОВ у пациентов после алло-ТГСК представлены на рисунке 3.

 

Таблица 6

Результаты алло-ТГСК в исследуемой когорте

Table 6

Allo-HSCT outcomes in the study cohort

Генетическая подгруппа Genetic subgroup	Число трансплантированных, n (%) Transplanted, n (%)	Возраст алло-ТГСК, годы (диапазон) Age at allo-HSCT, years (range)	Исход Outcome	Летальность, n (%)* Mortality, n (%)*
GATA2	7 (41,2)	4,2–18,1	5 живы, 1 – повторная алло-ТГСК 5 alive, 1 repeat allo-HSCT	2 (28,6)
GATA1	5 (83,3)	0,5–2,6	Все живы, в ремиссии All alive and in remission	0
CBLB	1 (100)	11	Жив Alive	0
TP53	1 (14,3)	12	Умер Deceased	1 (100)
Всего Total	14 (42,4)	–	10 живы 10 alive	4 (28,6)

Примечание. ^* – от числа трансплантированных в подгруппе.

Notes. ^* – calculated as a percentage of transplanted patients within each subgroup.

 

Рисунок 3

Показатели 5-летней ОВ у пациентов после алло-ТГСК

ДИ – доверительный интервал

Figure 3

The 5-year OS in the patients after allo-HSCT

CI – confidence interval

 

Таким образом, в исследуемой когорте наиболее частыми показаниями к ТГСК служили наличие клональной эволюции (подгруппа GATA2), трансформация в МДС (GATA1, GATA2) и высокая трансфузионная зависимость (GATA1). Наилучшие результаты достигнуты в подгруппе GATA1 – все трансплантированные пациенты живы и находятся в ремиссии, что согласуется с данными литературы о благоприятных исходах ТГСК при ранней трансплантации у данной категории пациентов. Наиболее неблагоприятный прогноз отмечен в подгруппе TP53: из 2 пациентов, нуждавшихся в ТГСК, один умер от прогрессии заболевания, а второму трансплантация не проводилась ввиду тяжелого соматического статуса. В подгруппе GATA2 летальность (28,6% от числа трансплантированных) сопоставима с опубликованными данными, при этом ключевыми факторами риска явились наличие активного МДС на момент ТГСК и отторжение трансплантата. Полученные данные подтверждают необходимость раннего выявления генетически обусловленных форм ВСКМН, динамического наблюдения за пациентами в целях своевременной диагностики клональной эволюции и направления на ТГСК до развития жизнеугрожающих осложнений и злокачественной трансформации.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Полученные в настоящем исследовании данные подтверждают, что ВСКМН с мутациями в генах GATA2, GATA1, TP53, DDX41 и CBLB характеризуются выраженной клинической, возрастной и молекулярно-генетической неоднородностью, что согласуется с результатами международных регистров EBMT и CIBMTR [25].

Наиболее многочисленная подгруппа – GATA2 (51,5%) – показала высокую частоту клональной эволюции (моносомия 7, соматические мутации STAG2, DNMT3A, ASXL1) у 41% пациентов, что подтверждает крайне высокий риск трансформации в МДС/ОМЛ при данном генетическом дефиците и обосновывает необходимость раннего трансплантационного вмешательства. Летальность в этой подгруппе (28,6% от числа трансплантированных) сопоставима с данными ретроспективного анализа 119 пациентов (NRM – 22%) [25], при этом ключевыми факторами риска в нашей когорте явились наличие активного МДС на момент ТГСК и отторжение трансплантата.

Подгруппа GATA1 (18,2%) характеризовалась наиболее ранним дебютом (медиана – 2 месяца) и высокой частотой МДС (50%) на момент диагностики. Все трансплантированные пациенты этой группы (5 из 6) живы и находятся в ремиссии, что подтверждает эффективность ранней ТГСК при GATA1-ассоциированных цитопениях и согласуется с единичными опубликованными наблюдениями.

Наиболее неблагоприятный прогноз отмечен в подгруппе TP53 (21,2%), где преобладали солидные опухоли (57%), а летальность достигла 28,6% от общей численности группы. Это соответствует литературным данным о крайне низкой выживаемости при герминальных мутациях TP53 (3-летняя ОВ – 38%) [24] и подтверждает необходимость поиска альтернативных терапевтических стратегий для данной категории пациентов.

Пациенты с DDX41 (6,1%) и CBLB (3,0%) демонстрировали относительно индолентное течение без признаков клональной эволюции, что позволило применять выжидательную тактику у большинства из них. Это согласуется с литературными данными о благоприятном прогнозе при DDX41-ассоциированных МДС/ОМЛ (5-летняя ОВ – 81%) и необходимости исключения носительства мутации у родственных доноров.

Таким образом, результаты собственного исследования дополняют данные международных регистров и подтверждают, что дифференцированный подход к определению показаний к ТГСК с учетом конкретного генетического дефекта позволяет оптимизировать результаты лечения в каждой клинической ситуации.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенное исследование подтверждает выраженную клиническую, возрастную и молекулярно-генетическую неоднородность ВСКМН с мутациями в генах GATA2, GATA1, TP53, DDX41 и CBLB, что диктует необходимость персонализированного подхода к диагностике и лечению. В когорте из 33 пациентов наиболее частыми показаниями к ТГСК служили наличие клональной эволюции (GATA2), трансформация в МДС (GATA1, GATA2) и высокая трансфузионная зависимость (GATA1). Наилучшие результаты достигнуты в подгруппе GATA1 (все трансплантированные пациенты живы, в ремиссии), что подтверждает эффективность ранней ТГСК при этом генетическом варианте. Наиболее неблагоприятный прогноз отмечен в подгруппе TP53, что согласуется с литературными данными и требует поиска альтернативных терапевтических стратегий [24].

Результаты исследования подтверждают необходимость раннего молекулярно-генетического обследования пациентов с необъяснимыми цитопениями, признаками костномозговой недостаточности, миелодиспластическими изменениями, а также при сочетании гематологических и негематологических проявлений. Особое значение молекулярно-генетическая диагностика имеет при планировании ТГСК – она позволяет определить оптимальные сроки трансплантации и оценить индивидуальные риски.

Таким образом, переход к генетически обоснованной стратификации пациентов с ВСКМН является ключевым условием своевременного определения трансплантационной тактики и улучшения долгосрочных исходов. Перспективное накопление данных в рамках проспективных исследований необходимо для формирования более точных лабораторных и клинических критериев, позволяющих определить когорту пациентов, которым показана ТГСК.

ВКЛАД АВТОРОВ

М.С. Васильева: работа с данными, сбор и анализ источников литературы, написание и редактирование черновика рукописи;

А.А. Масчан, Г.А. Новичкова: руководство, научное консультирование, редактирование черновика рукописи, утверждение финальной версии статьи;

Е.В. Райкина, А.В. Павлова: анализ данных, проведение исследования, разработка методологии.

AUTHOR CONTRIBUTIONS

M.S. Vasilyeva: data curation, literature search and analysis, writing – original draft, writing – review & editing

A.A. Maschan, G.A. Novichkova: supervision, scientific consultation, writing – review & editing, final approval of the manuscript

E.V. Raykina, A.V. Pavlova: formal analysis, investigation, methodology.

ЭТИЧЕСКАЯ ЭКСПЕРТИЗА

Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

ETHICS REVIEW

The study was approved by the Independent Ethics Committee and the Scientific Council of the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Health of the Russian Federation.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Данное исследование проводилось при поддержке фонда «Наука – детям».

FUNDING

The study was supported by the Science for Children Foundation.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTEREST

The authors confirm that there is no conflict of interest to declare.

About the authors

Maria S. Vasilyeva

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Health of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: mariya.vasileva@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-9335-5286

a hematologist at the Pediatric Oncology/Hematology Isolation Unit 

Russian Federation, Moscow

A. A. Maschan

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: mariya.vasileva@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-0016-6698
Russian Federation, Moscow

E. V. Raykina

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: mariya.vasileva@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-7634-2053
Russian Federation, Moscow

A. V. Pavlova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: mariya.vasileva@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-3974-5662
Russian Federation, Moscow

G. A. Novichkova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: mariya.vasileva@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-2322-5734
Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files