Rare inherited bone marrow failure syndromes with cancer predisposition associated with SRP72, SH2B3, MYSM1 and CBL variants: a literature review and case series

Full Text

Врожденные синдромы костномозговой недостаточности (ВСКМН) представляют собой гетерогенную группу наследственных заболеваний, при которых первичный дефект гемопоэтической стволовой или прогениторной клетки приводит к одно-, двух- или трехростковой цитопении. В отличие от приобретенных цитопений, данные состояния нередко сопровождаются семейным анамнезом, врожденными аномалиями, иммунологическими нарушениями, особенностями физического развития и высоким риском злокачественной трансформации [1]. Клиническая вариабельность делает раннюю диагностику сложной: у одних пациентов заболевание манифестирует тяжелой панцитопенией в раннем детстве, у других – длительно протекает как изолированная анемия, тромбоцитопения, нейтропения, моноцитоз или умеренный миелопролиферативный фенотип [2, 3].

Актуальность проблемы возрастает по мере внедрения молекулярно-генетических методов в клиническую практику. Секвенирование нового поколения (NGS) позволяет выявлять редкие герминальные варианты у пациентов, которые ранее наблюдались с диагнозами «идиопатическая апластическая анемия», «рефрактерная цитопения детского возраста», «миелодиспластический синдром (МДС) неуточненный» или «семейная тромбоцитопения». Установление наследственной природы заболевания меняет диагностическую и лечебную тактику: требуются обследование родственников, исключение родственного донора-носителя, индивидуализация кондиционирования перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), а также долгосрочный мониторинг клональной эволюции.

Гены SRP72, SH2B3, MYSM1 и CBL относятся к редким, но клинически значимым причинам нарушений гемопоэза с предрасположенностью к неоплазиям. Они вовлечены в различные клеточные процессы: SRP72 – в котрансляционный транспорт белков и стресс эндоплазматического ретикулума; SH2B3 – в негативную регуляцию JAK–STAT-зависимого цитокинового сигналинга; MYSM1 – в эпигенетическую регуляцию самообновления гемопоэтических стволовых клеток и репарацию ДНК; CBL – в убиквитин-зависимое выключение сигналов от рецепторных тирозинкиназ. Несмотря на различие механизмов, общим итогом является нарушение баланса между пролиферацией, дифференцировкой, апоптозом и геномной стабильностью [4, 5].

Молекулярно-биологические основы редких форм врожденных синдромов костномозговой недостаточности

Патогенез ВСКМН определяется нарушением фундаментальных процессов клеточной биологии: протеостаза, цитокиновой передачи сигнала, эпигенетической регуляции, контроля тирозинкиназных рецепторов и геномной стабильности. Несмотря на различие молекулярных механизмов, конечный клинический результат часто сходен: нестабильное кроветворение, цитопении или цитозы, повышенная вероятность приобретения дополнительных соматических нарушений и риск развития МДС/острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) (рисунок).

 

Рисунок

Патогенез ВСКМН

Figure

Pathogenesis of inherited bone marrow failure syndromes

MDS – myelodysplastic syndrome

 

Таблица 1

Клинико-генетические характеристики анализируемых синдромов

Table 1

Clinical and genetic characteristics of the analyzed syndromes

Ген/синдром Gene/syndrome	Тип наследования/варианты Inheritance pattern/variants	Клинико-гематологический фенотип Clinical and hematological phenotype	Данные лабораторных исследований костного мозга Bone marrow testing results	Онкологический риск и мониторинг Oncological risk and monitoring
SRP72-ассоциированная костно-мозговая недостаточность SRP72-associated bone marrow failure	Чаще аутосомно-доминантные варианты с потерей функции/гаплонедостаточностью; возможна внутрисемейная вариабельность фенотипа Mostly autosomal dominant variants with loss of function/haploinsufficiency; possible intrafamilial phenotypic variability	Изолированная тромбоцитопения, анемия или панцитопения; возможна трансфузионная зависимость; фенотипические особенности часто отсутствуют Isolated thrombocytopenia, anemia or pancytopenia; possible transfusion dependence; phenotypic features are often absent	Гипоклеточность костного мозга, признаки неэффективного гемопоэза; цитогенетические нарушения могут отсутствовать на ранних этапах Bone marrow hypocellularity, signs of ineffective hematopoiesis; cytogenetic abnormalities may be absent at early stages	Риск прогрессирования костномозговой недостаточности и клональной эволюции; показан мониторинг показателей общего анализа крови, костного мозга, кариотипа/NGS и своевременная оценка показаний к ТГСК Risk of progression of bone marrow failure and clonal evolution; complete blood count, bone marrow and karyotype/NGS monitoring and timely assessment of indications for HSCT are recommended
SH2B3/LNK-ассоциированные нарушения гемопоэза SH2B3/LNK-associated hematopoietic disorders	Герминальные или соматические варианты с потерей функции; возможны сочетания с другими драйверными событиями миелопролиферации Germline or somatic lossoffunction variants; possible combinations with other driver events of myeloproliferation	Миелопролиферативный фенотип: лейкоцитоз, тромбоцитоз, иногда спленомегалия; цитопении не являются обязательным проявлением Myeloproliferative phenotype: leukocytosis, thrombocytosis, sometimes splenomegaly; cytopenia may be absent (not an obligatory finding)	Костный мозг может быть без выраженных изменений на ранних этапах или демонстрировать признаки миелоидной/мегакариоцитарной пролиферации Bone marrow may show no significant changes at early stages, or demonstrate signs of myeloid/megakaryocytic proliferation	Риск миелопролиферативных неоплазий и вторичной лейкемической трансформации; требуется динамика лейкоцитов/тромбоцитов, размеров селезенки и поиск дополнительных соматических мутаций Risk of myeloproliferative neoplasms and secondary leukemic transformation; leukocyte/platelet count and spleen size monitoring and testing for additional somatic mutations are required
MYSM1-дефицит MYSM1 deficiency	Обычно аутосомно-рецессивные биаллельные варианты с потерей функции; фенотип может быть синдромальным Usually autosomal recessive biallelic variants with loss of function; syndromic phenotype is possible	Ранний дебют, анемия или панцитопения, иммунодефицитные проявления; возможны задержка физического/психоречевого развития и дисморфические признаки Early onset, anemia or pancytopenia, immunodeficiency symptoms; possible delay in physical/mental and speech development, and dysmorphic features	Гипо- или дисгемопоэз; возможна клональная цитогенетическая эволюция, включая моносомию 7 и del(5q) Hypo or dyshematopoiesis; possible clonal cytogenetic evolution including monosomy 7 and del(5q)	Высокий риск развития МДС/ОМЛ при появлении клональных нарушений; необходим частый мониторинг костного мозга, цитогенетики и молекулярных маркеров, раннее обсуждение ТГСК High risk of MDS/AML in the presence of clonal abnormalities; frequent monitoring of bone marrow, cytogenetics and molecular markers is required, along with early discussion of HSCT
CBL-синдром/CBL-ассоциированная предрасположенность CBL syndrome/CBL-associated predisposition	Герминальные или соматические варианты, часто с потерей функции/доминантно-негативным эффектом; возможны сочетанные мутации, включая гены кохезинового комплекса Germline or somatic variants, often with lossoffunction or dominantnegative effect; possible combined mutations including those involving cohesin complex genes	Моноцитоз, тромбоцитопения, гепатоспленомегалия, ЮММЛ-подобный или МДС-фенотип; выраженность проявлений вариабельна Monocytosis, thrombocytopenia, hepatosplenomegaly, JMMLlike or MDS phenotype; variable severity of manifestations	Возможны гипо- или гиперклеточность, моноцитарная/миелоидная пролиферация, признаки дисплазии; цитогенетика может быть нормальной до этапа клональной эволюции Possible hypo or hypercellularity, monocytic/myeloid proliferation, signs of dysplasia; cytogenetics may be normal prior to clonal evolution	Риск развития ЮММЛ, МДС/МПН и ОМЛ; требуется наблюдение за моноцитозом, тромбоцитами, селезенкой, бластами, цитогенетикой и клональной динамикой Risk of JMML, MDS/MPN and AML; monitoring of monocytosis, platelets, spleen, blast cells, cytogenetics and clonal dynamics is required

Примечание. МПН – миелопролиферативное новообразование.

Notes. HSCT – hematopoietic stem cell transplantation; JMML – juvenile myelomonocytic leukemia; AML – acute myeloid leukemia; MPN – myeloproliferative neoplasm.

 

SRP72 кодирует белковый компонент сигнальной распознающей частицы (signal recognition particle), обеспечивающей доставку растущих полипептидов к эндоплазматическому ретикулуму. Нарушение этой системы может приводить к стрессу эндоплазматического ретикулума, активации ответа на неправильно свернутые белки и снижению выживаемости эритроидных и мегакариоцитарных предшественников. Клинически это может проявляться анемией, тромбоцитопенией, панцитопенией и гипоклеточностью костного мозга. В литературе описаны как изолированные случаи апластической анемии, так и семейные формы МДС с аутосомно-доминантным типом наследования [6].

Ген SH2B3, также известный как LNK, кодирует адаптерный белок (lymphocyte-specific adapter protein), ограничивающий интенсивность сигналов от рецепторов тромбопоэтина, эритропоэтина и других цитокинов через JAK–STAT-путь. Потеря функции SH2B3 может приводить к гиперчувствительности гемопоэтических предшественников к цитокинам и формированию миелопролиферативного фенотипа, включая лейкоцитоз и тромбоцитоз. Герминальные варианты SH2B3 в редких случаях могут являться причиной семейного тромбоцитоза и могут имитировать эссенциальную тромбоцитемию [7].

MYSM1 кодирует гистоновую деубиквитиназу, участвующую в снятии репрессивной эпигенетической метки с H2A и поддержании транскрипционной активности генов, необходимых для самообновления гемопоэтических стволовых клеток. MYSM1-дефицит может сочетать тяжелую костномозговую недостаточность, иммунодефицит, задержку развития и высокий риск клональной эволюции [8]. Биаллельные варианты MYSM1 ассоциированы с синдромом, напоминающим анемию Даймонда–Блекфена, но с более широким спектром негематологических проявлений.

CBL кодирует E3-убиквитинлигазу, регулирующую выключение сигналов от рецепторных тирозинкиназ, включая KIT, FLT3 и другие рецепторы факторов роста. Нарушение функции CBL приводит к пролонгированной активации RAS/MAPK- и PI3K/AKT-сигналинга и ассоциировано с ювенильным миеломоноцитарным лейкозом, МДС и другими миелоидными неоплазиями. Важно отметить, что соматические мутации CBL часто встречаются при миелоидных новообразованиях, однако герминальные варианты обусловливают врожденный CBL-синдром с предрасположенностью к ювенильному миеломоноцитарному лейкозу (ЮММЛ) [9, 10].

Диагностика и мониторинг редких врожденных синдромов костномозговой недостаточности

Диагностика редких ВСКМН сопряжена с объективными трудностями, обусловленными их редкостью и их клинической вариабельностью. Основная причина поздней диагностики заключается в том, что проявления ВСКМН нередко маскируются под более распространенные гематологические и педиатрические заболевания. Наиболее часто у детей ошибочно диагностируют идиопатическую апластическую анемию, иммунную тромбоцитопению, а также классические синдромы костномозговой недостаточности (анемию Даймонда–Блекфена, синдром Швахмана–Даймонда), которые впоследствии не находят молекулярно-генетического подтверждения. Сравнительно быстро диагноз устанавливается при известном семейном анамнезе, если в семье уже есть пациент с верифицированным диагнозом ВСКМН.

На наследственную форму костномозговой недостаточности указывают стойкие цитопении – более 3 мес, макроцитоз, необъяснимый моноцитоз или тромбоцитоз, семейный анамнез цитопений, ранний дебют, врожденные аномалии, иммунодефицит, задержка развития, гипоклеточность костного мозга или клональные цитогенетические нарушения [4, 11].

Базовый лабораторный этап включает общий анализ крови с лейкоцитарной формулой, подсчет ретикулоцитов, мазок периферической крови, биохимический анализ крови, ферритин, маркеры гемолиза, а также исключение дефицитных и инфекционных причин цитопений. Дальнейшая лабораторная диагностика включает миелограмму, трепанобиопсию, проточную цитометрию, стандартное кариотипирование, FISH, молекулярно-генетическое исследование (NGS-панель генов ВСКМН/МДС/ОМЛ), а также тесты для исключения классических синдромов костномозговой недостаточности (тест с диэпоксибутаном (ДЭБ), оценка клона пароксзимальной ночной гемоглобинурии (ПНГ)) [12].

Пациенты с подтвержденными или вероятно наследственными ВСКМН должны наблюдаться пожизненно. Минимальная программа мониторинга включает регулярный общий анализ крови (не реже 1 раза в 3 мес), оценку ретикулоцитов, физикальный осмотр, контроль органомегалии, инфекционных и геморрагических осложнений. Исследование костного мозга с кариотипированием должно проводиться при ухудшении показателей крови, появлении бластов, моноцитозе, выраженном макроцитозе, росте трансфузионной зависимости или подозрении на развитие МДС/ОМЛ [12].

Решение о ТГСК принимается индивидуально и зависит от генетического варианта, тяжести цитопений, трансфузионной зависимости, цитогенетики, соматических мутаций, признаков МДС/ОМЛ и общего состояния пациента. При наследственных формах принципиально важно исключить носительство патогенного варианта у потенциального родственного донора [13].

Целью представленной работы является характеристика клинико-генетических подтипов редких форм ВСКМН, ассоциированных с герминальными вариантами SRP72, SH2B3, MYSM1 и CBL у детей, а также выделение прогностических факторов неблагоприятного прогноза, требующих раннего проведения аллогенной ТГСК.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование выполнено на базе ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России (моноцентровое), период наблюдения охватывает 2021–2025 гг.

Критериями включения в исследование служили наличие у пациентов диагноза «неуточненная цитопения» и участие в протоколе «Оценка роли молекулярно-генетических изменений в клиническом течении наследственных синдромов предрасположенности к МДС/ОМЛ у детей».

В данной работе представлен анализ 5 пациентов с ВСКМН, ассоциированными с мутациями генов SRP72, SH2B3, MYSM1 и CBL + STAG2.

Молекулярно-генетическая диагностика осуществлялась с применением комплекса современных методов. Первичный скрининг выполнялся методом NGS-секвенирования с использованием специализированной гибридизационной панели «Костномозговая недостаточность» (BMF panel), охватывающей 227 генов, ассоциированных с ВСКМН. Исследование проводилось на платформах Illumina MiSeq/NextSeq (США).

В качестве биологического материала для NGS-исследований использовались образцы периферической венозной крови и/или аспирата костного мозга. Для выявления клональных изменений гемопоэза применялась ампликонная панель Human Myeloid Neoplasms Panel. При получении отрицательных результатов NGS-исследования применялся метод мультиплексной амплификации лигазозависимых проб (MLPA). Верификация выявленных клинически значимых вариантов проводилась методом секвенирования по Сэнгеру. Для определения герминального статуса исследовался негемопоэтический материал (буккальный эпителий или ногтевые пластины). При подтверждении герминального носительства пациентам предоставлялись рекомендации по обследованию родственников. Такой комплексный подход обеспечивал высокую точность диагностики и позволял дифференцировать соматические и герминальные мутации.

Клиническая часть представляет собой ретроспективную серию из 5 пациентов. Для каждого пациента анализировали: семейный анамнез, пол, возраст дебюта заболевания, возраст обращения в Центр, первичные клинические проявления, фенотипические особенности, потребность в трансфузионной поддержке, факт проведения ТГСК. Также анализировались данные исследования костного мозга и трепанобиопсии, молекулярно-генетические варианты (патогенные и вероятно патогенные варианты, выявленные методом NGS) и цитогенетический статус (кариотип, наличие цитогенетических аномалий). Для исключения анемии Фанкони проводился ДЭБ-тест и в рамках комплексного обследования для исключения приобретенной апластической анемии – исследование на ПНГ-клон.

С учетом малой численности выборки статистический анализ носил описательный характер. Сравнительный статистический анализ не проводился ввиду ограниченного объема выборки и выраженной клинико-генетической гетерогенности.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе представлен анализ 5 случаев, все пациенты – мальчики. Варианты с мутацией в гене SRP72 выявлены у 2 пациентов, вариант в SH2B3 – у 1, вариант в MYSM1 – у 1, сочетанные изменения CBL + STAG2 – у 1. Возраст обращения в специализированный центр составил от 5 до 11 лет (медиана – 10 лет). Возраст дебюта заболевания варьировал от 0,1 месяца до 9 лет (медиана – 5 лет). У 2 пациентов заболевание манифестировало в первые месяцы жизни, у 3 – в более позднем детском возрасте.

Клиническая картина была гетерогенной. У пациента с герминальным вариантом в гене SH2B3 заболевание дебютировало в возрасте 1 месяца с лейкоцитоза и тромбоцитоза. Уровень лейкоцитов достигал 25–30 × 10⁹/л, тромбоцитов – 800–1000 × 10⁹/л. Костный мозг был нормоклеточным без признаков дисплазии, цитогенетических нарушений выявлено не было. Трансфузионной зависимости не было, ТГСК не выполнялась ввиду стабильного течения и отсутствия признаков злокачественной трансформации. Пациент жив на момент последнего наблюдения.

У обоих пациентов с герминальными вариантами в SRP72 заболевание манифестировало в возрасте 5 и 8 лет. У одного из них ведущим проявлением была тяжелая тромбоцитопения (уровень тромбоцитов – 10–15 × 10⁹/л) с геморрагическим синдромом, у другого – панцитопения (гемоглобин – 60–70 г/л, тромбоциты – 10–20 × 10⁹/л, нейтрофилы – <0,5 × 10⁹/л). У обоих пациентов костный мозг был гипоклеточным (<30% клеточности), без цитогенетических аномалий на момент диагностики. В связи с тяжестью цитопении обоим пациентам была выполнена ТГСК. Один пациент умер, второй – жив на момент последнего наблюдения.

У пациента с сочетанными изменениями CBL + STAG2 заболевание дебютировало в возрасте 9 лет с тромбоцитопении (уровень тромбоцитов – 30–50 × 10⁹/л) на фоне сопутствующей гемофилии В (мутация в гене F9), что усложняло интерпретацию геморрагических проявлений. Костный мозг был гипоклеточным, цитогенетических нарушений не выявлено. Пациент получал симптоматическую гемостатическую терапию. ТГСК не выполнялась ввиду отсутствия признаков МДС/ОМЛ и относительной стабильности. Пациент жив на момент последнего наблюдения, однако наличие сочетанной мутации требует особой настороженности в отношении риска клональной эволюции.

Наиболее тяжелое течение отмечено у пациента с биаллельным вариантом MYSM1. Дебют произошел в возрасте первых дней жизни (0,1 месяца) с тяжелой анемии (уровень гемоглобина – 40–50 г/л). Заболевание характеризовалось выраженным синдромальным фенотипом: задержка физического и психоречевого развития, низкорослость, короткая шея, крупные черты лица, крупные кисти и стопы, коническая форма зубов верхней челюсти, жесткие волосы. В возрасте 11 лет отмечалась прогрессия цитопении с возобновлением трансфузионной зависимости. Исследование костного мозга выявило выраженную гипоклеточность без увеличения числа бластов, цитогенетических нарушений не обнаружено. При молекулярно-генетическом исследовании методом NGS выявлен патогенный герминальный вариант MYSM1 c.1410del (p.Arg470Serfs*17). Учитывая трансфузионную зависимость и высокий риск клональной эволюции, пациенту рекомендовано проведение аллогенной ТГСК, однако родители от предложенного лечения отказались. Через 2 года отмечено быстрое ухудшение состояния с нарастанием трехростковой цитопении, при повторном цитогенетическом исследовании обнаружены моносомия 7 и делеция 5q, что соответствовало развитию МДС. В качестве “bridge”терапии перед выполнением аллогенной ТГСК были назначены децитабин и венетоклакс. Несмотря на проводимое лечение, заболевание быстро прогрессировало, развились тяжелая трехростковая цитопения, рефрактерность к гемотрансфузиям, инфекционные осложнения (сепсис, энтероколит), а затем трансформация МДС во вторичный ОМЛ. Проведение интенсивной противоопухолевой терапии и аллогенной ТГСК стало невозможным вследствие тяжелых инфекционных осложнений и полиорганной недостаточности.

ПНГ-клон не выявлен ни у одного пациента, ДЭБ-тест был отрицательным во всех наблюдениях. Цитогенетические нарушения выявлены только у пациента с MYSM1. ТГСК выполнена у 2 из 5 пациентов (оба – с SRP72). На момент последнего наблюдения 3 из 5 пациентов живы, 2 – умерли (с SRP72 и MYSM1).

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Представленная серия из 5 пациентов демонстрирует клиническую и молекулярную гетерогенность редких форм ВСКМН, ассоциированных с мутациями в генах SRP72, SH2B3, MYSM1 и CBL. Несмотря на малочисленность выборки, анализ позволяет выделить несколько ключевых закономерностей: детский возраст манифестации, вариабельность клинических проявлений – от изолированной цитопении до миелопролиферативного фенотипа и синдромальных форм, различную степень поражения костного мозга и наличие случаев клональной эволюции с неблагоприятным исходом. Важным наблюдением является несоответствие между возрастом дебюта заболевания и возрастом обращения в специализированный центр. У части пациентов первые признаки возникали в первые месяцы жизни, однако специализированная диагностика выполнялась существенно позже. Это указывает на потенциальную задержку маршрутизации пациентов с редкими наследственными нарушениями гемопоэза и подтверждает необходимость более ранней настороженности при необъяснимых цитопениях, особенно при их персистирующем характере или сочетании с фенотипическими особенностями.

 

Таблица 2

Клинико-генетическая характеристика пациентов

Table 2

Clinical and genetic characteristics of the study patients

№	Ген/группа Gene/group	Вариант Variant	Возраст дебюта Onset	Клиническое проявление Clinical manifestation	ТГСК HSCT	Исход Outcome
1	SH2B3	c.1091G>C p.(W364S); c.1198G>A p.(E400K)	1 месяц 1 month	Лейкоцитоз, тромбоцитоз Leukocytosis, thrombocytosis	Нет No	Жив Alive
2	SRP72	c.19G>T p.(Gly7Trp)	5 лет 5 years	Тромбоцитопения Thrombocytopenia	Да Yes	Умер Deceased
3	SRP72	c.1666A>G p.(K556E)	8 лет 8 years	Панцитопения Pancytopenia	Да Yes	Жив Alive
4	CBL + STAG2	CBL: c.445C>T p.(R149*); STAG2: c.1507C>A p.(L503M)	9 лет 9 years	Тромбоцитопения; сопутствующая гемофилия B (F9) Thrombocytopenia; concomitant hemophilia B (F9)	Нет No	Жив Alive
5	MYSM1	ex 10 c.1410del p.(R470Sfs*17)	0,1 месяца 0.1 months	Анемия; выраженный синдромальный фенотип Anemia; severe syndromic phenotype	Нет No	Умер Deceased

 

Наиболее тяжелое течение отмечено при MYSM1-дефиците – единственном случае с выраженным синдромальным фенотипом (задержка физического и психоречевого развития, дисморфические черты лица), агрессивной клональной эволюцией (моносомия 7, del(5q)) и трансформацией в ОМЛ с летальным исходом. В мировой литературе описано 12 случаев MYSM1-дефицита, включая 4 пациента из недавней серии Haroon и соавт., причем у всех отмечено прогрессирование костномозговой недостаточности в МДС или ОМЛ в течение 9–10 лет [14]. Наше наблюдение подчеркивает критическую важность раннего выявления таких пациентов (в возрасте до 2 лет) для превентивного обсуждения ТГСК, поскольку отсрочка трансплантации практически неизбежно приводит к фатальному исходу.

Варианты SRP72 в представленной серии были ассоциированы с гипоклеточностью костного мозга и клинической картиной тромбоцитопении или панцитопении. На сегодняшний день описано лишь несколько семей с SRP72-ассоциированной костномозговой недостаточностью, что подчеркивает редкость этого варианта [15]. В нашей серии оба пациента с SRP72 имели гипоклеточный костный мозг и тяжелую цитопению, что потребовало ТГСК. Исходы трансплантации различались: один пациент жив, у второго – зарегистрирован летальный исход. Следовательно, генетический диагноз является важным, но не единственным фактором прогноза. На исход могут влиять тяжесть цитопении, длительность трансфузионной зависимости, инфекционные осложнения, состояние пациента перед ТГСК, характеристики донора и особенности кондиционирования.

Наблюдение пациента с герминальным вариантом в гене SH2B3 существенно отличалось от остальных случаев. Клиническая картина характеризовалась лейкоцитозом и тромбоцитозом при отсутствии выраженного синдромального фенотипа, трансфузионной зависимости и патологических изменений костного мозга. Такой фенотип согласуется с ролью SH2B3/LNK как негативного регулятора JAK–STAT-сигналинга; его инактивация приводит к гиперчувствительности гемопоэтических предшественников к цитокинам [16]. Риск трансформации в ОМЛ при изолированном SH2B3-дефиците остается низким, однако требует пожизненного наблюдения с контролем динамики лейкоцитоза и тромбоцитоза, размеров селезенки и своевременного выявления дополнительных соматических мутаций.

Отдельного внимания заслуживает случай с сочетанными изменениями (CBL + STAG2), требующий осторожной интерпретации. Клинически заболевание проявлялось тромбоцитопенией и гипоклеточностью костного мозга при отсутствии выявленных цитогенетических нарушений и благоприятном клиническом статусе на момент последнего наблюдения. Интерпретацию осложняет сопутствующая гемофилия B, ассоциированная с F9, которая могла влиять на геморрагический фенотип и потребность в гемостатической терапии. В то же время сочетание CBL, вовлеченного в тирозинкиназный и RAS/MAPK-сигналинг, и STAG2, связанного с когезиновым комплексом, требует длительного динамического наблюдения из-за потенциального риска клональной эволюции. В исследовании Jann и соавт. (2024), опубликованном в журнале Leukemia, проанализирована большая когорта пациентов (n = 790) с мутациями в генах комплекса когезина. Авторы показали, что мутации STAG2 могут появляться на стадии МДС, часто ассоциированы со вторичным ОМЛ и связаны с неблагоприятным прогнозом [17].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВСКМН, ассоциированные с мутациями в генах SRP72, SH2B3, MYSM1 и CBL, относятся к числу крайне редких наследственных заболеваний, клиническая картина которых варьирует от изолированной цитопении или миелопролиферации до тяжелых синдромальных форм с ранней клональной эволюцией. Представленная серия из 5 пациентов подтверждает, что неблагоприятными прогностическими признаками являются ранний дебют, наличие синдромального фенотипа (как в случае MYSM1-дефицита), появление цитогенетических аномалий (моносомия 7, del(5q)) и трансформация в МДС/ОМЛ. В то же время наблюдения с вариантами в SRP72 и SH2B3 демонстрируют, что отсутствие негематологических проявлений не исключает наследственную природу заболевания и не отменяет риска клональной эволюции.

Необходимо отметить, что малая выборка (n = 5) и ретроспективный дизайн не позволяют провести статистический анализ. Однако, учитывая крайнюю редкость описанных мутаций (<1:1 000 000), данная серия вносит существенный вклад в описание спектра герминальных нарушений гемопоэза в российской популяции и позволяет сформулировать практические рекомендации для клиницистов:

1. Всем детям с необъяснимой стойкой цитопенией (> 3 мес) или миелопролиферативными изменениями показано исследование с помощью NGS-панели «Врожденная костномозговая недостаточность» до развития МДС или ОМЛ.
2. Пациенты с подтвержденными герминальными мутациями требуют пожизненного цитогенетического мониторинга (кариотип/FISH) каждые 6–12 мес, даже при отсутствии изменений в костном мозге на момент диагностики.
3. ТГСК должна рассматриваться как приоритетный метод лечения при выявлении клональной эволюции, нарастании трансфузионной зависимости или развитии МДС. Родственные доноры должны проходить обязательное генетическое тестирование на предмет носительства патогенного варианта во избежание трансплантации от носителя.
4. Для пациентов с SH2B3-ассоциированной миелопролиферацией рекомендуется динамическое наблюдение без циторедуктивной терапии, если отсутствуют признаки прогрессирования заболевания.

ВКЛАД АВТОРОВ

М.С. Васильева: работа с данными, сбор и анализ источников литературы, написание черновика рукописи, пересмотр и редактирование рукописи;

А.В. Павлова: анализ данных, проведение исследования, разработка методологии;

Д.В. Федорова, Т.Ю. Салимова: сбор данных, проведение исследования;

Н.С. Сметанина, А.А. Масчан, Г.А. Новичкова: руководство, научное консультирование, пересмотр и редактирование рукописи, утверждение финальной версии статьи.

AUTHOR CONTRIBUTIONS

M.S. Vasilyeva: data curation, literature search and analysis, writing – original draft, writing – review & editing;

A.V. Pavlova: formal analysis, investigation, methodology;

D.V. Fedorova, T.Yu. Salimova: data collection, investigation;

N.S. Smetanina, A.A. Maschan, G.A. Novichkova: supervision, scientific consultation, writing – review and editing, final approval of the manuscript.

ЭТИЧЕСКАЯ ЭКСПЕРТИЗА

Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

ETHICS REVIEW

The study was approved by the Independent Ethics Committee and the Scientific Council of the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Health of the Russian Federation.

СОГЛАСИЕ НА ПУБЛИКАЦИЮ

Авторы получили письменное информированное добровольное согласие законных представителей пациентов на публикацию персональных данных, в том числе фотографий (с закрытием лица), в научном журнале, включая его электронную версию. Объем публикуемых данных с законными представителями пациентов согласован.

CONSENT FOR PUBLICATION

The authors obtained written informed consent from the patients’ legal representatives to publish personal data including photographs (with face covered), in scientific journals, both in the printed and digital versions. The amount of published data was agreed upon with the patients’ legal representatives.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Данное исследование не имело финансовой поддержки от сторонних организаций.

FUNDING

No funding was received for this study.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTEREST

The authors confirm that there is no conflict of interest to declare.

About the authors

Maria S. Vasilyeva

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Health of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: mariya.vasileva@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-9335-5286

a hematologist at the Pediatric Oncology/Hematology Isolation Unit 

Russian Federation, Moscow

A. V. Pavlova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: mariya.vasileva@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-3974-5662
Russian Federation, Moscow

D. V. Fedorova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: mariya.vasileva@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0003-4567-1871
Russian Federation, Moscow

T. Yu. Salimova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: mariya.vasileva@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-2958-1705
Russian Federation, Moscow

N. S. Smetanina

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: mariya.vasileva@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-8805-1499
Russian Federation, Moscow

A. A. Maschan

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: mariya.vasileva@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-0016-6698
Russian Federation, Moscow

G. A. Novichkova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: mariya.vasileva@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-2322-5734
Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files