Myxopapillary ependymomas in children: clinical, morphological characteristics and treatment outcomes

Full Text

Миксопапиллярная эпендимома (МПЭ) – редкая эпендимарная опухоль, развивающаяся преимущественно в нижних отделах позвоночного канала из эпендимоцитов концевой нити, конского хвоста и конуса спинного мозга [1, 2]. Частота встречаемости у детей составляет менее 10% всех эпендимом и около 1–2% от всех первичных опухолей центральной нервной системы (ЦНС) [3, 4].

Исторически МПЭ рассматривалась в контексте индолентной опухоли (I степень злокачественности в 4-й версии классификации опухолей ЦНС Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (2016 г.)), однако накопленные данные о частоте локальных и метастатических рецидивов, особенно у детей, привели к пересмотру степени злокачественности. Так, в обновлении cIMPACT-NOW №7 и 5-м издании классификации опухолей ЦНС ВОЗ МПЭ отнесена ко 2-й степени злокачественности [5, 6].

У детей МПЭ демонстрирует более агрессивное клиническое течение по сравнению со взрослыми. Так, у детей описана более высокая частота диссеминации по ликворным путям на момент постановки диагноза (по данным отдельных серий – до 35–58%), локальных и метастатических рецидивов после хирургического лечения [3, 7, 8]. Согласно данным систематического обзора W. Feldman, частота рецидивов у детей значимо выше, чем у взрослых (40,5% против 23,4%), даже после радикальной резекции [8].

Тотальная резекция рассматривается как ключевой компонент лечения, однако анатомические особенности опухоли и ее капсулы могут ограничивать радикальность оперативного вмешательства [9–11]. Опубликованные ранее данные демонстрируют более низкие показатели бессобытийной выживаемости (БСВ) у пациентов с нерадикально удаленной опухолью [9–11].

Роль адъювантной лучевой терапии (ЛТ) после оперативного вмешательства остается предметом дискуссии. Одни авторы рекомендуют ЛТ при частичной или субтотальной резекции, другие – после любой операции у детей ввиду высокого риска рецидива [4, 12, 13]. Химиотерапия (ХТ) не имеет доказанной эффективности при МПЭ, хотя описаны единичные ответы на темозоломид при рецидивах у пациентов с метилированным промотором гена MGMT [14].

Молекулярно-генетическая характеристика МПЭ также активно изучается: за последние годы показано, что МПЭ представляют собой молекулярно неоднородную группу, включающую, по крайней мере, 2 подтипа (MPE-A и MPE-B), различающихся по профилю метилирования ДНК и клиническому поведению, причем подтип MPE-A ассоциирован с более высокой частотой рецидивов и диссеминации и преимущественно встречается в более молодом возрасте [14, 15]. Данные о морфологических предикторах прогрессирования МПЭ в педиатрической популяции единичны [16].

Несмотря на растущий объем данных, крупные педиатрические когорты с одновременным анализом клинических и морфологических характеристик в сопоставлении с исходами терапии остаются немногочисленными, а отечественные данные в литературе практически не представлены.

Целью настоящего исследования является анализ клинических и морфологических характеристик МПЭ у детей, а также оценка влияния степени резекции и адъювантной ЛТ на исходы заболевания.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Дизайн исследования

В ретроспективное исследование включены 49 пациентов в возрасте до 18 лет с гистологически подтвержденным диагнозом МПЭ в патологоанатомическом отделении (ПАО) НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева (Москва) за период с 2013 по 2025 г. Диагноз устанавливался на основании стандартных гистологических и иммуногистохимических критериев классификации опухолей ЦНС ВОЗ.

Критерии включения и сбор данных

Критерии включения: возраст <18 лет на момент постановки диагноза; гистологически верифицированная МПЭ в ПАО НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева (Москва); доступные сведения о стадии заболевания, объеме оперативного вмешательства, адъювантной терапии и периоде наблюдения.

Был проведен анализ следующих параметров: демографические характеристики (пол, возраст на момент постановки диагноза); клиническая картина; локализация опухоли; наличие метастатической диссеминации по Chang (M0–M3); объем проведенного хирургического лечения (R0 – отсутствие макроскопически остаточной опухоли; R+ – наличие макроскопически остаточной опухоли); применение и характеристики адъювантной ЛТ (локальная/краниоспинальная, суммарная очаговая доза (СОД), фотонная/протонная терапия); проведение ХТ; данные гистологического и иммуногистохимического исследований; факт и тип прогрессии/рецидива заболевания (локальный/метастатический); последующее лечение; продолжительность наблюдения и витальный статус.

Основной конечной точкой была БСВ, определяемая как время от постановки диагноза до первого события (прогрессия или рецидив заболевания).

Морфологический анализ

Ретроспективно произведена оценка предполагаемых гистологических признаков злокачественности в первичных материалах 28 пациентов из архива ПАО НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева с гистологическим диагнозом МПЭ, для которых был доступен достаточный объем гистологического материала для полной морфологической характеристики, результаты сопоставлялись со статусом прогрессии/рецидива заболевания.

Гистологические признаки злокачественности МПЭ, предложенные на основании литературных данных [16, 17] и собственных наблюдений, включали высокую плотность расположения клеточных элементов (высокая клеточность, оцениваемая при малом увеличении микроскопа – ×40), полная редукция или минимальная продукция муцинов (фокусы муцинопродукции в единичных полях зрения в пределах доставленного материала или выявляемые только с применением специальных гистохимических окрасок – реакция с Шифф-йодной кислотой, альциановый синий), высокая митотическая активность (≥5 митотических фигур при увеличении микроскопа ×400), высокая митотическая активность по индексу пролиферативной активности Ki-67 (≥10%), наличие пролиферации эндотелия сосудов, спонтанных некрозов в пределах доставленного материала, редуцированная гетерогенная иммуногистохимическая экспрессия GFAP.

Гистологическое исследование произведено методом световой микроскопии с использованием микроскопа Nikon E200. Иммуногистохимическое исследование произведено с использованием антител, Ki-67, GFAP (polyclonal, DAKO Omnis).

Статистический анализ

Статистическая обработка данных выполнена в программной среде R версии 4.5.2 (R Foundation for Statistical Computing, Вена, Австрия). Количественные переменные представлены в виде медианы и размаха (минимум, максимум), категориальные – в виде абсолютных значений и процентных долей.

Для оценки БСВ использован метод Каплана–Майера с расчетом 3- и 5-летних показателей и их 95% доверительных интервалов (ДИ). Время до события определялось от даты установления диагноза до даты прогрессирования/рецидива заболевания; пациенты без события цензурировались на дату последнего наблюдения. Сравнение кривых выживаемости между 2 группами проведено с использованием лог-рангового теста.

Для выявления прогностических факторов проведен многофакторный анализ с использованием регрессионной модели Кокса. Результаты представлены в виде отношений рисков (hazard ratio, HR) с 95% ДИ. Статистически значимым считали значение p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клинические характеристики когорты

В исследование включены 49 пациентов: 28 (57,1%) мальчиков и 21 (42,9%) девочка. Медиана возраста на момент постановки диагноза составила 12,8 года (интервал – 5,8–18,0 года). Основной локализацией опухоли являлся спинной мозг на пояснично-крестцовом уровне – 42/49 (85,7%); область конского хвоста – 5/49 (10,2%), терминальная нить – 2/49 (4,1%) (таблица 1, рисунок 1). Клиническая симптоматика в дебюте была задокументирована у всех 49 пациентов, преобладали боли в пояснично-крестцовой области и корешковые боли в ногах, реже отмечались нарушения чувствительности, парезы, нарушение походки и дисфункция мочевого пузыря. Метастатическая диссеминация на момент постановки диагноза выявлена у 8/49 (16,3%) пациентов.

 

Таблица 1

Клинико-демографическая характеристика пациентов и результаты лечения (n = 49)

Table 1

Clinical and demographic characteristics of the patients and treatment outcomes (n = 49)

Показатель Parameter	Значение Value
Пол: мужской/женский, n (%) Sex: male/female, n (%)	28 (57,1)/21 (42,9)
Возраст на момент диагностики, медиана (диапазон), годы Age at diagnosis, median (range), years	12,8 (5,8–18,0)
Локализация: пояснично-крестцовый отдел спинного мозга, n (%) Tumor location: lumbosacral part of the spinal cord, n (%)	42 (85,7)
Локализация: конский хвост, n (%) Tumor location: cauda equina, n (%)	5 (10,2)
Локализация: терминальная нить, n (%) Tumor location: filum terminale, n (%)	2 (4,1)
Метастазы на момент диагностики (М+), n (%) Metastases at diagnosis (М+), n (%)	8 (16,3)
Радикальность резекции: R0, n (%) Extent of resection: R0, n (%)	28 (57,1)
ХТ, n (%) Chemotherapy, n (%)	1 (2,0)
ЛТ, n (%) Radiation therapy (RT), n (%)	23 (46,9)
Только хирургическое лечение, n (%) Surgery alone, n (%)	25 (51,0)
Медиана наблюдения (диапазон), мес Median follow-up (range), months	50,4 (5,8–167,4)
Общая выживаемость, % Overall survival, %	100 (нет смертей) 100 (no deaths)
Прогрессия/рецидив, n (%) Progressive disease/relapse, n (%)	12 (24,5)
Трех-/5-летняя БСВ, % Three-/five-year event-free survival (EFS), %	77,6/69,4

 

Рисунок 1

Магнитно-резонансная томография: типичная картина МПЭ пояснично-крестцовой локализации

Figure 1

Magnetic resonance imaging: a typical presentation of myxopapillary ependymoma in the lumbosacral region

 

Лечение и исходы

Радикальная резекция (R0) была достигнута у 28/49 (57,1%) пациентов, нерадикальная (R+) – у 21/49 (42,9%). Адъювантная ЛТ проведена 23/49 (46,9%) пациентам, из них 19 получили локальное облучение ложа/остаточной опухоли (13 – фотонная терапия, 6 – протонная), 4 пациента с метастатическим вариантом заболевания – краниоспинальное облучение с последующим бустом на очаг/ложе опухоли (3 – фотонная терапия, 1 – протонная). СОД варьировала от 40,0 до 59,4 Гр (медиана – 50,4 Гр): при локальной фотонной терапии – 40,0–54,0 Гр (наиболее часто – 50,4 Гр, 9/13 наблюдений), при локальной протонной терапии – единообразно 59,4 Гр (6/6 наблюдений). При краниоспинальном облучении СОД на весь объем краниоспинальной оси составляла 35,2–36,0 Гр с последующим бустом на очаг/ложе опухоли до 49,6–55,0 Гр. В 1 (2,0 %) случае проводилась ХТ по схеме модифицированных блоков SKK (альтернирующие циклы циклофосфамид/винкристин и карбоплатин/этопозид без интравентрикулярных/интратекальных введений). У 25/49 (51,0%) пациентов было только хирургическое лечение без адъювантной терапии.

На момент анализа все 49 пациентов живы (общая выживаемость (ОВ) – 100%), медиана продолжительности наблюдения составила 4,2 года (диапазон – 5,8 месяца – 14 лет). Прогрессия или рецидив заболевания зафиксированы у 12/49 (24,5%) пациентов: у 6 – локальные, у 6 – метастатические. Трехлетняя БСВ для всей когорты составила 77,6%, 5-летняя – 69,4% (таблица 1).

Факторы, влияющие на исход заболевания

При однофакторном анализе 3- и 5-летняя БСВ в группе с ЛТ составила 100,0 и 90,0% против 60,3 и 55,3% в группе без ЛТ соответственно (log-rank: p = 0,008). Радикальность резекции также значимо влияла на исход: 3- и 5-летняя БСВ при тотальном удалении (R0) составила 85,1 и 85,1% против 64,0 и 40,0% при частичном удалении (R+) (p = 0,037) (рисунок 2), при R+ показатель продолжал снижаться в интервале между 3 и 5 годами, тогда как при R0 оставался стабильным. Наличие метастатического распространения на момент первичной диагностики не достигло статистической значимости (3- и 5-летняя БСВ – 78,8 и 73,6% соответственно при M0 против 70,0 и 46,7% при M+; p = 0,217). При объединении факторов ЛТ и степени резекции наилучшие и стабильные результаты сохранялись при сочетании ЛТ и R0 (3- и 5-летняя БСВ – 100%, n = 11) и только хирургии при R0 (75,6% – на обоих сроках, n = 17); при сочетании ЛТ и R+ показатель снижался с 100,0 до 66,7% (n = 12), а наихудшие и продолжающие ухудшаться результаты отмечены при только частичной резекции (R+) без ЛТ (снижение с 33,3 до 22,2%, n = 9) (таблица 2, рисунок 3).

 

Рисунок 2

Трех- и 5-летняя БСВ: ЛТ vs. только операция (слева) и степень резекции R0 vs. R+ (справа)

Figure 2

Three- and 5-year EFS: RT vs. surgery alone (left) and R0 vs. R+ resection (right)

 

Таблица 2

БСВ по подгруппам

Table 2

EFS by subgroups

Параметр Parameter	n	Количество событий Number of events	Трехлетняя БСВ, % Three-year EFS, %	Пятилетняя БСВ, % Five-year EFS, %	p (log-rank)
Вся когорта All cohort	49	12	77,6	69,4	–
ЛТ+ RT+	23	1	100,0	90,0	0,008
Без ЛТ Without RT	26	11	60,3	55,3
R0 (радикальная резекция) R0 (radical resection)	28	4	85,1	85,1	0,037
R+ (нерадикальная резекция) R+ (non-radical resection)	21	8	64,0	40,0
М0	41	9	78,8	73,6	0,217
М+	8	3	70,0	46,7
ЛТ+ и R0 RT+ and R0	11	0	100,0	100,0	0,0004
ЛТ+ и R+ RT+ and R+	12	1	100,0	66,7
Без ЛТ и R0 Without RT and R0	17	4	75,6	75,6
Без ЛТ и R+ Without RT and R+	9	7	33,3	22,2

 

Рисунок 3

БСВ по подгруппам (радикальность резекции и ЛТ), сопоставление всех 4 групп (обобщенный log-rank: p < 0,001)

Figure 3

EFS by subgroups (extent of resection and RT), comparison of all 4 groups (generalized log-rank: p < 0.001)

 

Среди 23 пациентов, получивших ЛТ, прогрессия болезни имела место лишь в 1 (4,3%) случае – у пациентки с частичной резекцией (R+), которой была проведена локальная фотонная ЛТ в наименьшей дозе для всей когорты пациентов с ЛТ (СОД – 40,0 Гр). Среди оставшихся 22 пациентов, получивших ЛТ в дозе ≥50,4 Гр, включая 12 с локальной фотонной ЛТ (СОД – 50,4–54,0 Гр, из них 5 также имели остаточную опухолевую ткань), всех 6 пациентов с протонной терапией (СОД – 59,4 Гр) и всех 4 пациентов с краниоспинальным облучением и бустом (СОД – 49,6–55,0 Гр), за весь период наблюдения ни одного случая прогрессии/рецидива заболевания зарегистрировано не было. Учитывая единичный случай прогрессирования во всей группе ЛТ, данное наблюдение носит сугубо описательный характер и не позволяет делать выводы о дозовой зависимости эффекта ЛТ; для проверки этой гипотезы необходима существенно бóльшая выборка.

При многофакторном анализе Кокса (n = 49) (рисунок 4) проведение ЛТ сохранило статистически значимую независимую ассоциацию со снижением риска событий (HR = 0,05; 95% ДИ 0,01–0,44; p = 0,007); тотальное удаление опухоли (R0) было значимым предиктором при однофакторном анализе, но в многофакторной модели сохранило лишь тенденцию к снижению риска (HR = 0,30; 95% ДИ 0,08–1,10; p = 0,070); наличие метастазов на момент диагностики также показало лишь тенденцию к повышению риска (HR = 4,53; 95% ДИ 0,98–20,97; p = 0,053).

 

Рисунок 4

Многофакторная регрессия Кокса: независимые предикторы прогрессии/рецидива заболевания

Figure 4

Multivariate Cox regression: independent predictors of progressive disease/relapse

 

Морфологические характеристики

В подгруппе из 28 пациентов с доступным для оценки гистологическим материалом, из них 8 – с прогрессией/рецидивом заболевания, проанализирована частота признаков, ассоциированных с анаплазией. Для интегральной оценки морфологического статуса был рассчитан композитный индекс анаплазии (сумма 3 основных признаков: высокой клеточности, редукции муцинозного компонента, гетерогенной экспрессии GFAP) и проведен анализ БСВ в зависимости от его значения (рисунок 5). У пациентов с композитным индексом анаплазии ≥2 (n = 9) 3- и 5-летняя БСВ составила 44,0% (95% ДИ 21,0–92,0), тогда как при индексе <2 (n = 19) – 81,0% (95% ДИ 64,0–100,0) (log-rank: p = 0,046). Композитный индекс анаплазии ≥2 был ассоциирован с более неблагоприятным прогнозом даже с учетом фактора радикальности резекции в модели Кокса (скорректированное HR = 4,44; 95% ДИ 1,04–19,0; p = 0,044). Учитывая гетерогенность выборки и ее сравнительно небольшой объем, данная находка требует подтверждения на большей выборке.

 

Рисунок 5

БСВ в зависимости от композитного индекса морфологической анаплазии (≥2 против <2 признаков) в подгруппе с оцененной гистологией (n = 28)

Figure 5

EFS according to a composite index of morphological anaplasia (≥2 features vs <2 features) in a subgroup of patients with available histology (n = 28)

 

Совместная встречаемость 3 основных морфологических признаков (высокая клеточность, редукция муцинозного компонента, гетерогенная экспрессия GFAP) в подгруппе из 28 пациентов представлена на диаграмме Венна (рисунок 6): все 3 признака одновременно отмечены у 6/28 (21,4%) пациентов, ни один из признаков не выявлен у 12/28 (42,9%); изолированно, без сочетания с другими признаками, высокая клеточность встретилась у 3/28, редукция муцина – у 1/28, гетерогенная экспрессия GFAP – у 3/28 пациентов; сочетание высокой клеточности и редукции муцина без изменения экспрессии GFAP отмечено у 3/28 пациентов, других парных сочетаний без третьего признака в выборке не зарегистрировано.

 

Рисунок 6

Диаграмма Венна: сочетание морфологических признаков анаплазии (высокая клеточность, редукция муцинозного компонента, гетерогенная экспрессия GFAP) в подгруппе с оцененной гистологией (n = 28)

Figure 6

A Venn diagram showing the combination of morphological features of anaplasia (high cellularity, reduced mucinous component, heterogeneous GFAP expression) in a subgroup of patients with available histology (n = 28)

 

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Полученные результаты в целом согласуются с данными крупных серий, посвященных МПЭ у детей и взрослых. Пятилетняя ОВ (100%) и 5-летняя БСВ (69,4%) в нашей когорте сопоставимы с показателями мультицентрового исследования D. Weber (10-летняя ОВ – 92,4%, 10-летняя БСВ – 61,2%; n = 183) и превышают показатели систематического обзора W. Feldman, отметивших значимо более высокую частоту рецидивов у детей по сравнению со взрослыми (40,5% против 23,4%) даже после радикальной резекции, что может отражать более агрессивное биологическое поведение МПЭ в педиатрической популяции [4, 8, 18, 19]. В нашей когорте адъювантная ЛТ (HR = 0,05; 95% ДИ 0,01–0,44; p = 0,007 при многофакторном анализе) была независимо ассоциирована с БСВ при учете факторов степени резекции и метастатического распространения. При этом радикальность резекции (HR = 0,30; 95% ДИ 0,08–1,10; p = 0,070 при многофакторном анализе) продемонстрировала тенденцию к снижению риска прогрессии/рецидива заболевания, но не достигла порогового уровня значимости. Наши результаты согласуются с данным A. Al-Habib и M. Safaee, показавшим прогностическую роль объема резекции у детей, и D. Weber, установившим независимый вклад ЛТ в качестве адъювантной терапии [10, 11, 18].

Наиболее клинически значимым наблюдением нашего исследования является характер взаимодействия между радикальностью резекции и ЛТ. При объединенном анализе 4 подгрупп наибольший и наиболее устойчивый эффект от добавления ЛТ отмечен у пациентов с нерадикальной резекцией: 3-/5-летняя БСВ возрастала с 33,3/22,2% при только хирургическом лечении до 100,0/66,7% при дополнении ЛТ. У пациентов с радикальной резекцией без ЛТ 3-/5-летняя БСВ уже была высокой (75,6/75,6%). Эти наблюдения в совокупности поддерживают риск-адаптированную стратегию, при которой ЛТ должна рассматриваться прежде всего у пациентов с остаточной опухолью, тогда как у пациентов с радикальной резекцией назначение ЛТ, вероятно, не является обязательным. Такой риск-адаптированный подод – резервирование ЛТ преимущественно для пациентов с остаточной опухолью – согласуется с рекомендациями EANO по диагностике и лечению эпендимарных опухолей, согласно которым радикальная резекция является основным методом лечения спинальных эпендимом, а ЛТ резервируется для пациентов с нерадикальным удалением опухоли [20]. Дополнительным аргументом против рутинного назначения ЛТ после R0-резекции служит хорошо документированная токсичность ЛТ для растущего организма: по данным P. Bandopadhayay, долгосрочная лучевая токсичность у детей включает нарушение роста, деформации скелета (сколиоз, кифоз) и повышенный риск вторичных злокачественных новообразований, включая описанный в их серии случай острого миелоидного лейкоза после ЛТ [19]. Отметим, что данная позиция не общепринята – H. Agbahiwe [3] рекомендовал рассмотрение ЛТ независимо от степени резекции, однако без долгосрочных данных о лучевой токсичности у детей, что оставляет вопрос тактики при R0-резекции предметом дальнейшего изучения и коллегиального обсуждения на мультидисциплинарных консилиумах.

Морфологический анализ подгруппы из 28 пациентов продемонстрировал, что интегральная оценка признаков анаплазии (высокая клеточность, редукция муцинозного компонента, гетерогенная экспрессия GFAP) позволяет выделить подгруппу повышенного риска: при композитном индексе анаплазии ≥2 признаков 3-/5-летняя БСВ составила лишь 44,0% против 81,0% при индексе <2 (log-rank: p = 0,046), что подтверждает диагностическую ценность комплексной оценки морфологических признаков анаплазии, как и предполагали H. Awaya и J. Lee при описании анаплазированных вариантов МПЭ [16, 17]. Полученные данные могут отражать молекулярную неоднородность МПЭ, описанную для подтипов MPE-A и MPE-B, различающихся по профилю метилирования ДНК и клиническому течению [14, 15], однако подтверждение этой гипотезы требует сопоставления морфологического и молекулярного профилирования в проспективных исследованиях. Учитывая малый объем подгруппы и широкий ДИ полученной оценки риска, представленная находка носит предварительный характер и требует подтверждения на большей, желательно многоцентровой выборке.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящем ретроспективном исследовании, включившем 49 педиатрических пациентов с МПЭ, продемонстрированы отличная ОВ (100%) и благоприятный, но гетерогенный прогноз, зависящий от радикальности резекции и применения адъювантной ЛТ. Наилучший результат от проведения ЛТ отмечен у пациентов с нерадикальной резекцией, что в сочетании с данными литературы и рекомендациями EANO обосновывает проведение ЛТ в этой группе. У пациентов с радикальной резекцией прогноз благоприятен уже при только хирургическом лечении; с учетом рисков лучевой токсичности у детей рутинное назначение ЛТ после тотальной резекции опухоли представляется нецелесообразным, и таким пациентам по возможности следует ее избегать, принимая решение индивидуально.

Композитный индекс морфологической анаплазии (сочетание высокой клеточности, редукции муцинозного компонента и гетерогенной экспрессии GFAP) ассоциирован со статистически значимым снижением БСВ и представляет перспективный, но требующий валидации инструмент дополнительной стратификации риска у детей с МПЭ.

ВКЛАД АВТОРОВ

И.Н. Касич: определение концепции, работа с данными, анализ данных, проведение исследования, разработка методологии, администрирование проекта, обеспечение исследования, валидация, визуализация, написание текста статьи;

А.Е. Друй, Л.И. Папуша: определение концепции, работа с данными, анализ данных, проведение исследования, разработка методологии, администрирование проекта, обеспечение исследования, руководство исследованием, валидация, визуализация, пересмотр и редактирование статьи;

А.В. Процветкина: работа с данными, анализ данных, разработка методологии, визуализация, пересмотр и редактирование статьи;

А.В. Тараканова: определение концепции, работа с данными, анализ данных, проведение исследования, разработка методологии, валидация, визуализация, написание текста статьи, пересмотр и редактирование статьи;

А.В. Артемов, К.Ф. Бойко, В.В. Горностаев, Е.А. Сальникова, М.А. Зайцева, А.Е. Сысоев, А.А. Меришавян, М.М. Колдашева, В.А. Дегтярев, А.Н. Флегонтов: работа с данными, анализ данных, проведение исследования, обеспечение исследования;

Г.А. Новичкова, Н.С. Грачев, А.И. Карачунский: администрирование проекта, обеспечение исследования, руководство исследованием, пересмотр и редактирование рукописи.

AUTHOR CONTRIBUTIONS

I.N. Kasich: conceptualization, data curation, data analysis, investigation, methodology, project administration, resources, validation, visualization, original draft preparation;

A.E. Druy, L.I. Papusha: conceptualization, data curation, data analysis, investigation, methodology, project administration, resources, supervision, validation, visualization, review and editing;

A.V. Protsvetkina: data curation, data analysis, methodology, visualization, review and editing;

A.V. Tarakanova: conceptualization, data curation, data analysis, investigation, methodology, validation, visualization, original draft preparation, review and editing;

A.V. Artyomov, K.F. Boiko, V.V. Gornostaev, E.A. Salnikova, M.A. Zaytseva, A.E. Sysoev, A.A. Merishavyan, M.M. Koldasheva, V.A. Degtyarev, A.N. Flegontov: data curation, data analysis, investigation, resources;

G.A. Novichkova, N.S. Grachev, A.I. Karachunskiy: project administration, resources, supervision, review and editing of the manuscript.

ЭТИЧЕСКАЯ ЭКСПЕРТИЗА

Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

ETHICS REVIEW

The study was approved by the Independent Ethics Committee and the Scientific Council of the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Health of the Russian Federation.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Исследование не имело внешнего финансирования. Работа выполнена в рамках деятельности ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

FUNDING

This research received no external funding. The study was conducted as part of the activities of the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of the Russian Federation.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTEREST

The authors confirm that there is no conflict of interest to declare.

About the authors

Igor N. Kasich

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: igrkas@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0899-5957

a postgraduate student, a pediatric oncologist at the Department of Neuro-Oncology

Russian Federation, Moscow

A. E. Druy

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of the Russian Federation

Email: igrkas@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1308-8622
Russian Federation, Moscow

A. V. Protsvetkina

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of the Russian Federation

Email: igrkas@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8562-8945
Russian Federation, Moscow

A. V. Tarakanova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of the Russian Federation

Email: igrkas@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9496-3136
Russian Federation, Moscow

A. V. Artyomov

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of the Russian Federation

Email: igrkas@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0628-1726
Russian Federation, Moscow

K. F. Boiko

Diagnostic and Treatment Center of the Sergey Berezin International Institute of Biological Systems

Email: igrkas@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3293-0061
Russian Federation, Saint Petersburg

V. V. Gornostaev

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of the Russian Federation

Email: igrkas@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1261-2963
Russian Federation, Moscow

E. A. Salnikova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of the Russian Federation

Email: igrkas@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9846-2793
Russian Federation, Moscow

M. A. Zaytseva

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of the Russian Federation

Email: igrkas@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2015-5790
Russian Federation, Moscow

A. E. Sysoev

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of the Russian Federation

Email: igrkas@gmail.com
ORCID iD: 0009-0005-1920-9343
Russian Federation, Moscow

A. A. Merishavyan

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of the Russian Federation

Email: igrkas@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5310-5928
Russian Federation, Moscow

M. M. Koldasheva

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of the Russian Federation

Email: igrkas@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2189-8126
Russian Federation, Moscow

V. A. Degtyarev

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of the Russian Federation

Email: igrkas@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9722-4590
Russian Federation, Moscow

A. N. Flegontov

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of the Russian Federation

Email: igrkas@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8049-1908
Russian Federation, Moscow

G. A. Novichkova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of the Russian Federation

Email: igrkas@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2322-5734
Russian Federation, Moscow

N. S. Grachev

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of the Russian Federation

Email: igrkas@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4451-3233
Russian Federation, Moscow

A. I. Karachunskiy

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of the Russian Federation

Email: igrkas@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9300-198X
Russian Federation, Moscow

L. I. Papusha

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of the Russian Federation

Email: igrkas@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7750-5216
Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files