The molecular genetic spectrum of hereditary spherocytosis in the Russian population

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Introduction. Hereditary spherocytosis (HS) is a hereditary hemolytic anemia caused by defects in erythrocyte membrane and cytoskeleton due to mutations mainly in five genes: ANK1, SPTB, SPTA1, SLC4A1, and EPB42. The genetic landscape of HS is characterized by considerable interpopulation variability.

Aim – to investigate the molecular genetic spectrum of HS in the Russian population.

Materials and methods. The study included 240 patients under 21 years of age with genetically confirmed HS. We analyzed the distribution of pathogenic variants by gene, mutation type, frequency of recurrent and previously undescribed variants, and also assessed the genotype–phenotype correlation with disease severity.

Results. Pathogenic variants in the SPTB gene were identified in 45.8% of the patients, in the ANK1 gene in 34.6%, in the SLC4A1 gene in 11.3%, and in the SPTA1 gene in 8.3%. In the SPTB and ANK1 genes, loss-of-function mutations, such as nonsense, frameshift, and splice-site mutations, predominated. In the SLC4A1 gene, missense mutations were the most common, whereas in the SPTA1 gene there was a heterogeneous mutation spectrum, including the frequent intronic mutation with low aLEPRA expression. Novel mutations accounted for 54.2% of all variants. In SPTA1-associated HS, complex genotypes were frequently observed: compound heterozygous variants and digenic variants were found in 35% and in 20% of the patients, respectively. Our clinical severity analysis showed that patients with SPTB- and ANK1-associated HS had mostly moderate disease, patients with SLC4A1-associated HS had a mild course with no severe cases, while SPTA1-associated HS was characterized by a relatively high proportion of severe cases.

Conclusion. The Russian cohort belongs to populations with an SPTB-dominant mutation pattern and represents one of the largest national cohorts of patients with genetically confirmed HS worldwide.

Full Text

Наследственный сфероцитоз (НС) – наиболее распространенная причина наследственной гемолитической анемии (НГА), обусловленная дефектами белков мембраны и цитоскелета эритроцитов. Заболевание вызывается мутациями в 5 основных генах: ANK1 (анкирин-1), SPTB (бета-спектрин), SPTA1 (альфа-спектрин), SLC4A1 (белок полосы 3) и EPB42 (белок 4.2). Распространенность НС составляет 1:2000–5000 в популяциях североевропейского происхождения и значительно ниже – в азиатских когортах (до 1:100 000 в Китае) [1, 2]. В России НС является второй по частоте встречаемости причиной развития НГА [3]. Около 70% случаев НС наследуются аутосомно-доминантно (преимущественно мутации ANK1, SPTB, SLC4A1), около 10% – аутосомно-рецессивно (SPTA1, EPB42), а оставшиеся 20% представляют спонтанные мутации de novo [4].

С внедрением секвенирования нового поколения (next generation sequencing, NGS) и полноэкзомного секвенирования (whole exome sequencing) стало возможным детальное изучение мутационного спектра НС в различных популяциях мира, что выявило значительные межпопуляционные различия как по частоте вовлеченных генов, так и по типам мутаций. F. Häuser и соавт. (2023) продемонстрировали, что NGS-панель из 5 основных генов НС обеспечивает 100% чувствительность диагностики и может заменить трудоемкие функциональные исследования. По обобщенным литературным данным, в европейских и североамериканских популяциях ANK1 составляет 40–65%, SPTB – 15–30%, SLC4A1 – 20–35%, SPTA1 и EPB42 – менее 5% каждый [1, 5]. Однако реальные данные из отдельных когорт значительно варьируют.

В исследовании A. van Vuren и соавт. (2019) изучены генотип-фенотипические корреляции в когорте из 95 пациентов с НС из Нидерландов. Причинная мутация выявлена у 85 (89%) пациентов, включая 56 новых мутаций. Распределение по генам существенно отличалось от ожидаемого: SPTA1 – 36,5% (31/85), ANK1 – 27,1% (23/85), SPTB – 20,0% (17/85), SLC4A1 – 15,2% (13/85), EPB42 – 1,2% (1/85). Примечательно, что в исследовании ученые учитывали вариант аллеля SPTA1 с низкой экспрессией αLELY (low expression lyon, мутация c.6531-12C>T в интроне 45) как патогенную. Среднетяжелый и тяжелый фенотипы чаще наблюдались у пациентов с SPTB (80 %) и ANK1 (68,4 %), а легкий – у пациентов с SCL4A1 (81,8 %) и SPTA1 (57,9 %) [6].

L. Kager и соавт. (2024) провели первое одноцентровое исследование в Центральной Европе (Вена), включившее 113 человек из 35 семей (69 пациентов с НС и 44 здоровых родственника). Причинные варианты выявлены у 34 (97%) пациентов: ANK1 – 46% (16/35), SPTB – 31% (11/35), SLC4A1 – 14% (5/35), SPTA1 – 6% (2/35). Из 34 идентифицированных вариантов 56% (19/34) были новыми. По типам мутаций: фреймшифт – 41%, нонсенс – 26%, CNV (вариации числа копий) – 6%, сплайсинг – 6%; миссенс – 15%, интронные – 6%. В SLC4A1 60% составили миссенс-мутации. Оба пациента с SPTA1-НС несли вариант аллеля с низкой экспрессией αLEPRA (low expression prague, глубокая интронная мутация c.4339-99C>T) в трансположении к другому патогенному варианту. Таким образом, в рамках Европы наблюдается значительная вариабельность: в Нидерландах – необычно высокая доля SPTA1 (36,5%) при относительно низкой ANK1 (27%), тогда как в Австрии – «классическое» распределение с доминированием ANK1 (46%) и SPTB (31%) [7].

В Канаде S. Tole и соавт. (2020) провели крупнейшее на сегодняшний день исследование генотип-фенотипических корреляций при НС, обследовав 166 детей. Причинные мутации идентифицированы у 97% пациентов: ANK1 – 49%, SPTB – 33%, SLC4A1 – 13%, SPTA1 – 5%; мутации EPB42 не обнаружены. Чаще всего встречались мутации в сайтах сплайсинга, нонсенс-мутации и делеции. В гене SLC4A1 не было обнаружено нонсенс- или нулевых мутаций [4].

Y. Yawata и соавт. (2000) представили крупнейшую японскую серию наблюдений – 407 случаев из 215 семей. Спектр белковых дефектов принципиально отличался от западных когорт: дефицит белка 4.2 (EPB42) составил 45%, полосы 3 (SLC4A1) – 20%, анкирина (ANK1) – 7%; в 28% случаев этиология оставалась неустановленной [8]. В более позднем исследовании K.S. Yamamoto и соавт. (2021) с применением NGS у 13 пациентов получено иное распределение: ANK1 – 46%, SPTB – 31%, EPB42 – 8%, что, вероятно, отражает различия диагностических подходов (молекулярно-генетический анализ в сравнении с электрофорезом белков мембраны). Тем не менее японская популяция характеризуется уникально высокой частотой EPB42-ассоциированного НС, практически не встречающегося в других этнических группах [9].

D. Wang и соавт. (2021) выполнили систематический обзор данных по китайским пациентам с НС за 2000–2020 гг., объединив 14 собственных и 144 литературных наблюдения (всего 158 вариантов): ANK1 – 46%, SPTB – 42%, SLC4A1 – 11%, SPTA1 – 1%, EPB42 – 0%. В гене ANK1 преобладали нонсенс-мутации (36%) и сдвиги рамки считывания (27%); в SPTB – нонсенс-мутации (48%) и сдвиги рамки считывания (23%); в SLC4A1 – миссенс-мутации (78%) [2].

H.S. Choi и соавт. (2019) провели первое крупное молекулярно-генетическое исследование НС в корейской популяции (59 пациентов, мультигенное таргетное секвенирование 43 генов). Клинически значимые варианты выявлены у 84,7% обследованных; наиболее часто мутированным геном являлся SPTB (28 вариантов), за ним следовал ANK1 (19 вариантов); 46 из 54 идентифицированных вариантов описаны впервые [10]. В более раннем исследовании J. Park и соавт. (2016) на выборке из 25 пациентов показано, что 91% мутаций ANK1 и SPTB носят “loss of function” характер (сдвиг рамки считывания, нонсенс, нарушение сплайсинга) [11].

Таким образом, генетический ландшафт НС демонстрирует значительную межпопуляционную вариабельность, в связи с чем экстраполяция данных из одной популяции на другую некорректна.

Цель нашего исследования – проанализировать молекулярно-генетический спектр НС в российской популяции.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В наблюдательное, многоцентровое, проспективное, сплошное, когортное исследование были включены дети, подростки и молодые взрослые в возрасте до 21 года, которым был установлен клинический диагноз НС и проведено генетическое тестирование.

Обязательным условием включения в регистр было получение добровольного информированного согласия от самого пациента или его законных представителей.

Исследование проведено на базе Регистра НГА, который включает пациентов детского и подросткового возраста с данным заболеванием, проживающих в различных регионах России. Регистр НГА ведется с 1992 г. Исследование охватывает данные с 1992 г. по 28.02.2026.

Диагностику всех форм НС осуществляли на основе международных и российских рекомендаций [12], генетическое подтверждение проводили с использованием молекулярно-генетических анализов, которые включают целевое NGS или секвенирование всего генома. При выявлении у пациентов патогенных мутаций в соответствии с правилами ведения регистра обследовались родственники первой линии родства (сиблинги и родители).

Основной исход исследования: оценка молекулярно-генетического спектра НС в российской популяции.

Внутри каждого гена пациенты были разделены по типу мутаций (нонсенс, миссенс, мутации со сдвигом рамки считывания (frameshift), мутации сайтов сплайсинга, интронные, делеции, синонимичные), а также по степени тяжести течения НС. Анализ был произведен по отдельным генам.

Статистический анализ

Анализируемые качественные переменные представлены в виде абсолютных и относительных показателей. Размер выборки предварительно не рассчитывали. Исследование регистровое, включались все пациенты, удовлетворяющие критериям включения.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика когорты

В исследование включены 240 пациентов с генетически подтвержденным НС. Причинные мутации выявлены в 4 генах: SPTB, ANK1, SLC4A1 и SPTA1.

Патогенные варианты в гене SPTB были выявлены у 110 (45,8 %) пациентов, в гене ANK1 – у 83 (34,6%), в гене SLC4A1 – у 27 (11,3%), в гене SPTA1 – у 20 (8,3%). Таким образом, на 2 гена – SPTB и ANK1 – приходилось 80,4% всех случаев генетически подтвержденного НС.

Для каждого гена определен спектр типов мутаций. В гене SPTB доминировали нонсенс-мутации (48/110; 43,6%), мутации со сдвигом рамки считывания (26/110; 23,6%) и мутации сайтов сплайсинга (18/110; 16,4%), реже встречались миссенс-мутации, делеции и интронные мутации (10,0; 5,5 и 0,9% соответственно). Наиболее частые рекуррентные варианты представлены нонсенс-мутациями c.4267C>T p.(Arg1423Ter) (n = 7) и c.1912C>T p.(Arg638Ter) (n = 6) (рисунок 1). Мутации были распределены по всей длине гена (46 экзонов) без выраженной кластеризации (рисунок 2).

 

Рисунок 1

Спектр мутаций в гене SPTB. Распределение по типам мутаций (во внутреннем кольце диаграммы) с указанием конкретных вариантов (во внешнем кольце диаграммы)

Figure 1

The mutation spectrum in the SPTB gene. The inner circle shows mutation distribution by type, and the outer circle displays specific variants

 

Рисунок 2

Расположение мутаций по длине гена SPTB

Figure 2

The distribution of mutations along the SPTB gene

 

В гене ANK1 также преобладали нонсенс-мутации (31/83; 37,3%) и мутации со сдвигом рамки считывания (20/83; 24,1%), далее следовали сплайсинг-, миссенс-мутации, интронные варианты и протяженные делеции (15,7; 9,6; 9,6 и 3,6% соответственно). Рекуррентные варианты: c.3754C>T p.(Arg1252Ter) (n = 3), c.4306C>T p.(Arg1436Ter) (n = 3), c.4462C>T p.(Arg1488Ter) (n = 3). (рисунок 3). Мутации распределены по всей длине гена (43 экзона) без горячих точек (рисунок 4).

 

Рисунок 3

Спектр мутаций в гене ANK1. Распределение по типам мутаций (во внутреннем кольце диаграммы) с указанием конкретных вариантов (во внешнем кольце диаграммы)

Figure 3

The mutation spectrum in the ANK1 gene. The inner circle shows mutation distribution by type, and the outer circle displays specific variants

 

Рисунок 4

Расположение мутаций по длине гена ANK1

Figure 4

The distribution of mutations along the ANK1 gene

 

В гене SLC4A1 значимо преобладали миссенсмутации (17/27; 63,0%), что принципиально отличает его от SPTB и ANK1. В меньшей степени в равных долях представлены сплайсинг- и фреймшифтмутации (по 18,5%). Рекуррентный вариант c.778G>A p.(Val260Met) обнаружен у 2 пациентов (рисунок 5). Мутации выявлены по всей длине гена (20 экзонов) (рисунок 6).

 

Рисунок 5

Спектр мутаций в гене SLC4A1. Распределение по типам мутаций (во внутреннем кольце диаграммы) с указанием конкретных вариантов (во внешнем кольце диаграммы)

Figure 5

The mutation spectrum in the SLC4A1 gene. The inner circle shows mutation distribution by type, and the outer circle displays specific variants

 

Рисунок 6

Расположение мутаций по длине гена SLC4A1

Figure 6

The distribution of mutations along the SLC4A1 gene

 

В гене SPTA1 наблюдалась наиболее гетерогенная картина. Наибольшую долю составили интронная мутация с низкой экспрессией αLEPRA (c.4339-99C>T) (6/20; 30,0%) и миссенс-мутации (5/20; 25,0%). Реже встречались сплайсинг-мутации (15,0%), фреймшифт- и нонсенс-мутации (по 10,0%), делеции (включая делецию всего гена) и синонимичные варианты (по 5,0%) (рисунок 7). Мутации распределены по всей длине гена (52 экзона) без горячих точек (рисунок 8).

 

Рисунок 7

Спектр мутаций в гене SPTA1. Распределение по типам мутаций (во внутреннем кольце диаграммы) с указанием конкретных вариантов (во внешнем кольце диаграммы)

Figure 7

The mutation spectrum in the SPTA1 gene. The inner circle shows mutation distribution by type, and the outer circle displays specific variants

 

Рисунок 8

Расположение мутаций по длине гена SPTA1

Figure 8

The distribution of mutations along the SPTA1 gene

 

Новыми, ранее не зарегистрированными в базах данных ClinVar или HGMD, были 54,2% всех выявленных мутаций: SPTB1 – 67, ANK1 – 41, SLC4A1 – 17, SPTA1 – 5.

В исследуемой когорте выявлены компаунд-гетерозиготные мутации (2 различных патогенных варианта в 1 гене на разных аллелях), а также случаи дигенных мутаций (патогенные аллели одновременно в 2 разных генах). Наибольшая частота сложных генотипов наблюдалась в группе SPTA1: компаунд-гетерозиготные мутации обнаружены у 35% (7/20) пациентов, дигенные – у 20% (4/20). Таким образом, у 55% пациентов с SPTA1-НС выявлены сложные генотипы, что закономерно для гена с преимущественно аутосомно-рецессивным типом наследования. Типичным примером компаунд-гетерозиготности являлось сочетание интронного варианта αLEPRA (c.4339-99C>T) на одном аллеле с патогенной мутацией – на другом (n = 3), приводящее к выраженному дефициту альфа-спектрина.

В остальных генах дигенные мутации встречались значительно реже (ANK1 – 1,7,0%, SLC4A1 – 0,7%, SPTB – 0,6%), компаунд-гетерозиготные мутации выявлены не были.

Низкая частота сложных генотипов при ANK1, SPTB и SLC4A1 согласуется с аутосомно-доминантным характером наследования этих форм НС. Тем не менее наличие дигенных мутаций (0,6–1,7%) может объяснять отдельные случаи необычно тяжелого течения: сочетание патогенных вариантов в 2 генах мембранного цитоскелета эритроцита способно усиливать дестабилизацию мембраны и приводить к более выраженному фенотипу.

Генотип-фенотипические корреляции

Для каждого гена проведен анализ распределения по степени тяжести заболевания. Степень тяжести определялась по классификации Bolton–Maggs (2012):

  • SPTB (n = 110): легкая степень – 40 (36,4%) пациентов, среднетяжелая – 56 (50,9%), тяжелая – 14 (12,7%);
  • ANK1 (n = 83): легкая степень – 30 (36,1%) пациентов, среднетяжелая – 41 (49,4%), тяжелая – 12 (14,5%). Распределение по тяжести было аналогичным SPTB, что согласуется с преобладанием “loss of function” мутаций (нонсенс и фреймшифт) в обоих генах;
  • SLC4A1 (n = 27): легкая степень – 18 (66,7%) пациентов, среднетяжелая – 9 (33,3%), тяжелых случаев не зарегистрировано. Преобладание легкого фенотипа закономерно объясняется доминированием миссенс-мутаций, которые, как правило, приводят лишь к частичной потере функции белка, в отличие от нонсенс- и фреймшифт-мутаций, вызывающих гаплонедостаточность;
  • SPTA1 (n = 20): легкая степень – 5 (25,0%) пациентов, среднетяжелая – 10 (50,0%), тяжелая – 5 (25,0%). Обращает на себя внимание относительно высокая доля тяжелых форм (25,0%) по сравнению с SPTB (12,4%) и ANK1 (14,5%), что обусловлено аутосомно-рецессивным типом наследования с высокой частотой компаунд-гетерозиготности: сочетание 2 патогенных аллелей приводит к суммарно более выраженному снижению экспрессии или функции альфа-спектрина, превышающему эффект единичной гетерозиготной мутации.

При сводном анализе всей когорты (n = 240) по степени тяжести наиболее частым было среднетяжелое течение, что характерно для генов SPTB, ANK1 и SPTA1. SPTB и ANK1 демонстрировали сходное распределение по тяжести с преобладанием среднетяжелого течения. SLC4A1 отличался наиболее мягким фенотипом без тяжелых форм. SPTA1 – относительно высокой долей тяжелого течения (25,0%) в сравнении с SPTB и ANK1 (рисунок 9).

 

Рисунок 9

Генотип-фенотипическая корреляция по степени тяжести течения НС

Figure 9

Genotype-phenotype correlation according to hereditary spherocytosis severity

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Российская когорта (n = 240) является одной из крупнейших национальных когорт пациентов с молекулярно-генетически подтвержденным НС в мире. Результаты анализа показали, что Россия относится к популяциям с SPTB-доминантным паттерном, что отличает ее от большинства европейских, североамериканских и азиатских когорт, где доминирует ANK1-НС, и сближает с корейской популяцией. Более половины выявленных вариантов являются новыми, что подчеркивает необходимость молекулярно-генетической диагностики в российской популяции и расширения международных баз генетических данных. Спектр типов мутаций соответствует мировым данным: “loss of function” мутации преобладают в SPTB и ANK1, миссенс-мутации – в SLC4A1. Для SPTA1 характерна высокая частота сложных генотипов (компаунд-гетерозиготы, дигенные мутации), ассоциированных с более тяжелым фенотипом. Генотип-фенотипические корреляции подтвердили, что нонсенс- и фреймшифт-мутации, приводящие к гаплонедостаточности, ассоциированы с более тяжелым фенотипом по сравнению с миссенс-мутациями.

ВКЛАД АВТОРОВ

М.А. Лунякова: определение концепции, проведение исследования, работа с данными, написание черновика рукописи, пересмотр и редактирование рукописи;

С.Г. Капранова, Е.В. Райкина: работа с данными, анализ данных, пересмотр и редактирование рукописи;

Н.С. Сметанина: руководство исследованием, валидация, пересмотр и редактирование рукописи.

AUTHOR CONTRIBUTIONS

M.A. Lunyakova: conceptualization, investigation, data curation, writing – original draft, writing – review & editing;

S.G. Kapranova, E.V. Raykina: data curation, formal analysis, writing – review & editing;

N.S. Smetanina: supervision, validation, writing – review & editing.

ЭТИЧЕСКАЯ ЭКСПЕРТИЗА

Данное исследование было одобрено независимым этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России (протокол №2/2013 от 07.02.2013) и проводилось в соответствии с положениями Хельсинкской декларации. Все пациенты и/или законные представители пациентов дали информированное согласие на использование биологического материала.

ETHICS REVIEW

This study was approved by the Ethics Committee of the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Health of the Russian Federation (Protocol №2/2013 dated 07.02.2013) and was conducted in accordance with the Declaration of Helsinki. All the patients and/or their legal representatives gave informed consent to the use of biological material.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Данное исследование не имело финансовой поддержки от сторонних организаций.

FUNDING

No funding was received for this study.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTEREST

The authors confirm that there is no conflict of interest to declare.

×

About the authors

Mariya A. Lunyakova

I.P. Pavlov Ryazan State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: mlunyakova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4543-2945

Cand. Med. Sci., Chief Physician of the Hematology, Oncology and Immunology Clinic, Clinical Research Center of Hematology, Oncology and Immunology

Russian Federation, Ryazan

E. V. Raykina

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: mlunyakova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7634-2053
Russian Federation, Moscow

S. G. Kapranova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: mlunyakova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1014-5196
Russian Federation, Moscow

N. S. Smetanina

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: mlunyakova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8805-1499
Russian Federation, Moscow

References

  1. Perrotta S., Gallagher P.G., Mohandas N. Hereditary spherocytosis. Lancet 2008;372(9647):1411–26. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61588-3
  2. Wang D., Song L., Shen L., Zhang K., Lv Y., Gao M. et al. Mutational characteristics of causative genes in Chinese hereditary spherocytosis patients: a report on fourteen cases and a review of the literature. Front Pharmacol 2021;12: 644352. doi: 10.3389/fphar.2021. 644352
  3. Лунякова М.А., Соколова Н.Е., Манн С.Г., Мушанова С.Н., Лебедев В.В., Сергеева А.И. и др. Место наследственного сфероцитоза в структуре наследственных гемолитических анемий в Российской Федерации: результаты регистрового наблюдательного исследования. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского 2025;104(3):90–7. DOI: 10.24110 /0031-403X-2025-104-3-90-97 [Lunyakova M.A., Sokolova N.E., Mann S.G., Mushanova S.N., Lebedev V.V., Sergeeva A.I. et al. Hereditary spherocytosis in the structure of hereditary hemolytic anemias in the Russian Federation: results of a registry observational study. Pediatria. Journal n.a. G.N. Speransky 2025;104(3):90–7. (In Russ.)].
  4. Tole S., Dhir P., Pugi J., Drury L.J., Butchart S., Fantauzzi M. et al. Genotype-phenotype correlation in children with hereditary spherocytosis. Br J Haematol 2020;191(3):486–96. doi: 10.1111/bjh.16750
  5. Häuser F., Rossmann H., Adenaeuer A., Shrestha A., Marandiuc D., Paretet C. et al. Hereditary spherocytosis: can next-generation sequencing of the five most frequently affected genes replace time-consuming functional investigations? Int J Mol Sci 2023;24(23):17021. doi: 10.3390/ijms242317021
  6. van Vuren A., van der Zwaag B., Huisjes R., Lak N., Bierings M., Gerritsen E. et al. The complexity of genotype‐phenotype correlations in hereditary spherocytosis: a cohort of 95 patients. HemaSphere 2019;3(4):e276. doi: 10.1097/hs9.0000000000000276
  7. Kager L., Jimenez-Heredia R., Zeitlhofer P., Novak W., Eder S.K., Segarra‐Rocet A. et al. A single-center cohort study of patients with hereditary spherocytosis in Central Europe reveals a high frequency of novel disease-causing genotypes. HemaSphere 2024;8(1):e31. doi: 10.1002/hem3.31
  8. Yawata Y., Kanzaki A., Yawata A., Doerfler W., Ozcan R., Eber S.W. et al. Characteristic features of the genotype and phenotype of hereditary spherocytosis in the Japanese population. Int J Hematol 2000;71(2):118–35.
  9. Yamamoto K.S., Utshigisawa T., Ogura H., Aoki T., Kawakami T., Ohgaet S. et al. Clinical and genetic diagnosis of thirteen Japanese patients with hereditary spherocytosis. Hum Genome Var 2022;9(1):1. doi: 10.1038/s41439-021-00179-1
  10. Choi H.S., Choi Q., Kim J.A., Im K.O., Park S.N., Park Y. et al. Molecular diagnosis of hereditary spherocytosis by multi-gene target sequencing in Korea: matching with osmotic fragility test and presence of spherocyte. Orphanet J Rare Dis 2019;14(1):114. doi: 10.1186/s13023-019-1070-0
  11. Park J., Jeong D.C., Yoo J., Jang W., Chae H., Kim J. et al. Mutational characteristics of ANK1 and SPTB genes in hereditary spherocytosis. Clin Genet 2016;90(1):69–78. doi: 10.1111/cge.12749
  12. Наследственный сфероцитоз: клинические рекомендации. ID: 954_1, возрастная категория: взрослые, дети. Дата размещения – 13.10.2025. [Hereditary spherocytosis: clinical guidelines. ID: 954_1, age group: adults, children. Date posted: 13.10.2025. (In Russ.)].

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Figure 1 The mutation spectrum in the SPTB gene. The inner circle shows mutation distribution by type, and the outer circle displays specific variants

Download (735KB)
Indexing metadata
3. Figure 2 The distribution of mutations along the SPTB gene

Download (157KB)
Indexing metadata
4. Figure 3 The mutation spectrum in the ANK1 gene. The inner circle shows mutation distribution by type, and the outer circle displays specific variants

Download (665KB)
Indexing metadata
5. Figure 4 The distribution of mutations along the ANK1 gene

Download (153KB)
Indexing metadata
6. Figure 5 The mutation spectrum in the SLC4A1 gene. The inner circle shows mutation distribution by type, and the outer circle displays specific variants

Download (391KB)
Indexing metadata
7. Figure 6 The distribution of mutations along the SLC4A1 gene

Download (111KB)
Indexing metadata
8. Figure 7 The mutation spectrum in the SPTA1 gene. The inner circle shows mutation distribution by type, and the outer circle displays specific variants

Download (302KB)
Indexing metadata
9. Figure 8 The distribution of mutations along the SPTA1 gene

Download (114KB)
Indexing metadata
10. Figure 9 Genotype-phenotype correlation according to hereditary spherocytosis severity

Download (137KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2026 «D. Rogachev NMRCPHOI»

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.