Thiamine-responsive megaloblastic anemia in two Ingush siblings with a homozygous  SLC19A2  c.1223+1G>A variant

Medina Kh. Gurzhikhanova; Гуржиханова Медина Хароновна; T. Yu. Salimova; Салимова Т. Ю.; O. V. Goronkova; Горонкова О. В.; E. V. Raykina; Райкина Е. В.; A. A. Maschan; Масчан А. А.; M. A. Maschan; Масчан М. А.

doi:10.24287/j.1162

Thiamine-responsive megaloblastic anemia in two Ingush siblings with a homozygous SLC19A2 c.1223+1G>A variant

Authors: Gurzhikhanova M.K.¹, Salimova T.Y.¹, Goronkova O.V.¹, Raykina E.V.¹, Maschan A.A.¹, Maschan M.A.¹
Affiliations:
1. The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of the Russian Federation
Issue: Vol 25, No 3 (2026)
Pages: 214-218
Section: CLINICAL OBSERVATIONS
Submitted: 23.07.2026
Accepted: 28.07.2026
Published: 19.08.2026
URL: https://hemoncim.com/jour/article/view/1162
DOI: https://doi.org/10.24287/j.1162
EDN: https://elibrary.ru/YHPBMR
ID: 1162

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Thiamine-responsive megaloblastic anemia (Rogers syndrome; OMIM #249270) is a rare autosomal recessive disorder caused by pathogenic variants in the SLC19A2 gene, which encodes the high-affinity thiamine transporter type 1. The disease is characterized by the classic triad of symptoms: megaloblastic anemia, non-autoimmune diabetes mellitus, and progressive sensorineural hearing loss. We report two sibling brothers of Ingush origin with genetically confirmed Rogers syndrome. In the older brother (3 years), the disease manifested with the classic triad in combination with cardiomyopathy, cardiac arrhythmias, and ophthalmologic pathology; the diagnosis was established in the setting of a fully developed clinical picture. In the younger brother (11 months), the disease was suspected based on a positive family history and early laboratory abnormalities (anemia, hyperglycemia, hyperlactatemia), which allowed initiation of thiamine replacement therapy prior to the onset of irreversible clinical symptoms. In both patients, whole genome sequencing identified a homozygous SLC19A2 variant c.1223+1G>A. At follow-up 1.5 years later, the younger brother, while on continuous thiamine therapy, retained normal hearing and showed no evidence of anemia or diabetes mellitus.

Keywords

thiamine-responsive megaloblastic anemia, Rogers syndrome, SLC19A2, thiamine transporter type 1

Full Text

Тиамин-зависимая мегалобластная анемия (thiamine-responsive megaloblastic anemia, TRMA; OMIM #249270), также известная как синдром Роджерса, – редкое аутосомно-рецессивное заболевание, впервые описанное доктором Лоном Роджерсом и соавт. в 1969 г. [1]. Авторы наблюдали пациентку с мегалобластной анемией, рефрактерной к терапии фолиевой кислотой и витамином B₁₂; назначение поливитаминного комплекса привело к полному восстановлению гемопоэза, а рецидив анемии после его отмены позволил установить, что терапевтический эффект обусловлен именно тиамином (витамин B₁) [1].

Заболевание характеризуется классической клинической триадой: мегалобластной (нередко сидеробластной) анемией, неаутоиммунным сахарным диабетом и прогрессирующей сенсоневральной тугоухостью вплоть до полной глухоты [2]. В основе TRMA лежат биаллельные патогенные варианты гена SLC19A2, расположенного на хромосоме 1q24.2 и кодирующего высокоаффинный транспортер тиамина 1-го типа (THTR-1) [3, 4]. В клетках костного мозга, β-клетках поджелудочной железы и внутренних волосковых клетках улитки THTR-1 является единственным функциональным высокоаффинным переносчиком тиамина, поскольку альтернативный транспортер 2-го типа (SLC19A3) в этих тканях практически не экспрессируется [4]. Именно тканеспецифичностью экспрессии THTR-1 объясняется характерная триада клинических проявлений TRMA. Снижение внутриклеточной концентрации тиаминпирофосфата нарушает активность тиамин-зависимых ферментов – транскетолазы (ключевой механизм мегалобластоза за счет нарушения синтеза нуклеотидов), пируватдегидрогеназы и a-кетоглутаратдегидрогеназы, что определяет метаболические, эндокринные и нейросенсорные нарушения [3, 4].

TRMA относится к исключительно редким моногенным заболеваниям: в мировой литературе описано около 150 пациентов из приблизительно 110 семей с генетически подтвержденным диагнозом, преимущественно из 3 эндемичных регионов – Ближнего Востока, Южной Азии и северного Средиземноморья [5]. Редкость заболевания и недостаточная осведомленность врачей нередко становятся причинами задержки диагностики, которая в среднем достигает 8 лет от появления первых симптомов [5]. Основой лечения является пожизненное назначение высоких фармакологических доз тиамина перорально (50–300 мг/сут): при суперфизиологических концентрациях витамина в плазме значительная его часть поступает в клетки путем пассивной диффузии, минуя дефектный транспортер [4, 6]. Гематологические проявления отвечают на терапию наиболее предсказуемо (нормализация гемоглобина более чем у 97% пациентов), ответ сахарного диабета вариабелен, а сенсоневральная тугоухость в большинстве случаев необратима вследствие апоптоза внутренних волосковых клеток [5]. В связи с этим решающее значение приобретает ранняя диагностика, особенно у младших сиблингов пробанда, у которых заболевание может быть заподозрено до развития необратимых нейросенсорных нарушений [5, 7].

Мы представляем наблюдение двух родных братьев ингушского происхождения с генетически подтвержденным синдромом Роджерса, иллюстрирующее принципиальные различия в исходах заболевания в зависимости от сроков начала терапии.

КЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИ

Клинический случай №1

Мальчик А., 3 года (старший брат, пробанд), ингушского этнического происхождения, госпитализирован в отделение гематологии и детской онкологии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России. Ребенок от первой беременности, протекавшей на фоне токсикоза и острой респираторной вирусной инфекции в первом триместре, от первых самостоятельных родов на сроке 38–39 недель. Родители в близкородственном браке не состоят. Раннее развитие соответствовало возрасту.

Первые изменения в анализе крови (снижение гемоглобина до 85 г/л) выявлены в возрасте 10 месяцев, терапия препаратами железа в течение 2 мес – без эффекта, в дальнейшем ребенок нуждался в периодических заместительных трансфузиях эритроцитной массы. В возрасте 12 месяцев манифестировал инсулинозависимый сахарный диабет, верифицированный на основании гипергликемии (максимальный уровень глюкозы плазмы – 31 ммоль/л) и повышения уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) до 9,1%. С момента установления диагноза инициирована и проводится базис-болюсная инсулинотерапия (инсулин аспарт – в качестве прандиального и инсулин деглудек – в качестве базального компонента). В возрасте 1 года 2 месяцев диагностирована ангиопатия сетчатки правого глаза. К 2 годам обращено внимание на отсутствие слуха и задержку речевого развития, в возрасте 2 лет 10 месяцев инструментально верифицирована двухсторонняя сенсоневральная тугоухость IV степени. Дополнительно выявлено нарушение сердечного ритма. В возрасте 3 лет на фоне перенесенных кори и бронхопневмонии отмечено прогрессирование анемии (снижение уровня гемоглобина до 62 г/л) и развитие тромбоцитопении (тромбоциты – 18 × 10⁹/л), что потребовало проведения трансфузий эритроцитной массы, введения внутривенного иммуноглобулина.

При поступлении состояние расценено как тяжелое, обусловленное основным заболеванием, при удовлетворительном самочувствии. Кожные покровы бледные, геморрагический синдром отсутствует. Тоны сердца ясные, отмечается тахикардия с частотой сердечных сокращений 128–132/мин. Печень выступает из-под края реберной дуги на 1,5–2,0 см. Двухсторонняя сенсоневральная тугоухость IV степени.

При лабораторно-инструментальном обследовании (таблица) в гемограмме выявлена анемия (уровень гемоглобина – 74 г/л) с тенденцией к тромбоцитопении (тромбоциты – 103 × 10⁹/л), уровень ретикулоцитов составил 50‰. Концентрации витамина B₁₂ и фолатов находились в пределах референсных значений. Уровень HbA1c составил 7,78%. При исследовании кислотно-щелочного состояния отмечено повышение уровня лактата до 2,1 ммоль/л. Прямая проба Кумбса слабоположительная (единичные агглютинаты). По данным миелограммы выявлены расширение эритроидного ростка с признаками дизэритропоэза и мегалобластоидной трансформации, задержка гемоглобинизации, доля кольцевидных сидеробластов составила 45%. По данным эхокардиографии – дилатация всех камер сердца, снижение глобальной систолической функции правого желудочка, недостаточность митрального клапана; по данным холтеровского мониторирования электрокардиограммы – наджелудочковая возвратная тахикардия, частая политопная желудочковая и предсердная экстрасистолия, полная блокада правой ножки пучка Гиса. Офтальмологически – гиперметропия/миопический астигматизм средней степени, частичная атрофия зрительного нерва обоих глаз.

Таблица

Динамика основных лабораторных показателей у пациента 1 (старший брат) на фоне терапии тиамином

Table

Dynamics of key laboratory parameters in patient 1 (older brother) after thiamine therapy

Показатель Indicator	До лечения Before treatment	19-е сутки терапии Day 19 of therapy	Референсные значения Reference values
Гемоглобин, г/л Hemoglobin, g/L	74	118	110–140
Тромбоциты, ×10⁹/л Platelets, ×10⁹/L	103	495	180–400
Ретикулоциты, ‰ Reticulocytes, ‰	50	–	5–15
Лактат, ммоль/л Lactate, mmol/L	2,1	1,1	0,5–2,2
HbA1c, %	7,78	–	4,8–5,9
Кольцевидные сидеробласты, % Ring sideroblasts, %	45	–	<5

Примечание: «–» – исследование в указанную дату не проводилось.

Note. “–” indicates that the test was not performed on the specified date.

Сочетание классической триады синдрома (мегалобластная/сидеробластная анемия, неаутоиммунный сахарный диабет и сенсоневральная тугоухость) с метаболическими, кардиологическими и офтальмологическими нарушениями послужило основанием для установления клинического диагноза синдрома Роджерса. Для молекулярно-генетической верификации диагноза проведено полногеномное секвенирование (ПГС).

Ребенку была инициирована патогенетическая терапия тиамином: 100 мг/сут внутривенно, с 7-го дня терапии – 200 мг/сут (12 мг/кг/сут) перорально, с 21-го дня терапии доза увеличена до 300 мг/сут (18 мг/кг/сут). Продолжены инсулинотерапия и антиаритмическая терапия (амиодарон, торасемид, калия и магния аспарагинат, пропранолол). На 5-е сутки терапии тиамином зарегистрирована положительная динамика лабораторных показателей в виде нарастания уровня гемоглобина, нормализации числа тромбоцитов и уровня лактата, на 14-е сутки отмечено снижение уровня кардиомаркеров, к 19-м суткам достигнута нормализация уровня гемоглобина (118 г/л) (рисунок). Гипергликемия сохранялась, что обусловливало необходимость продолжения инсулинотерапии.

Рисунок

Динамика гемоглобина и числа тромбоцитов у пациента 1 (старший брат) на фоне терапии тиамином

Figure

Hemoglobin and platelet dynamics in patient 1 (older brother) after thiamine therapy

Ребенок был выписан в удовлетворительном состоянии с рекомендацией пожизненного приема тиамина. Учитывая необратимый характер потери слуха, рекомендована кохлеарная имплантация, которая была успешно проведена в возрасте 6 лет.

Клинический случай №2

Мальчик, 11 месяцев (младший брат), с учетом отягощенного семейного анамнеза – наличия у старшего сиблинга клинически установленного синдрома Роджерса – ребенку проведено целенаправленное обследование.

Уже в возрасте 11 месяцев у младшего брата выявлены ранние лабораторные изменения, характерные для дебюта TRMA: анемия (уровень гемоглобина – 93–95 г/л), гипергликемия (уровень глюкозы – 7–8 ммоль/л) и повышение уровня лактата (до 6,9 ммоль/л). На момент выявления указанных изменений сенсоневральная тугоухость и развернутая клиническая картина заболевания отсутствовали. Принимая во внимание идентичность ранних лабораторных изменений, образец крови младшего брата также был направлен на ПГС.

Не дожидаясь результатов молекулярно-генетического исследования, ребенку эмпирически назначена ранняя патогенетическая терапия: по месту жительства инициирован пероральный прием тиамина в дозе 100 мг/сут.

Результаты молекулярно-генетического исследования

По данным ПГС у обоих братьев был выявлен один и тот же патогенный вариант гена SLC19A2 c.1223+1G>A в гомозиготном состоянии. Данный вариант затрагивает канонический донорный сайт сплайсинга и приводит к нарушению функции транспортера THTR-1. In silico анализ с применением алгоритмов MaxEntScan, NNSplice и SpliceAI согласованно предсказывает нарушение канонического сплайсинга вследствие замены G>A в указанной позиции. Прогнозируемым следствием является аберрантная ретенция проксимального участка интрона 4 в составе зрелого транскрипта, что приводит к удлинению экзона и формированию преждевременного терминирующего кодона через 8 кодонов в пределах рамки считывания. Образующийся транскрипт, предположительно, подвергается деградации по механизму нонсенс-опосредованного распада мРНК, что обусловливает отсутствие синтеза функционального белка THTR-1 у гомозиготных носителей варианта.

Вариант SLC19A2 c.1223+1G>A ранее был описан в литературе однократно – в одной из первых работ, посвященных идентификации мутаций SLC19A2 в качестве этиологического фактора TRMA [1]. Клиническая характеристика единственного ранее зарегистрированного носителя – пациентки 8 лет ливанского происхождения, рожденной в близкородственном браке, – была подробно представлена в исследовании Bazarbachi [2]. Фенотип пациентки соответствовал классической триаде TRMA и включал мегалобластную анемию, потребовавшую многократных гемотрансфузий, сенсоневральную тугоухость, манифестировавшую в раннем возрасте, и сахарный диабет, диагностированный в возрасте 6 лет.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Представленное наблюдение демонстрирует два принципиально различающихся по срокам диагностики сценария одного и того же заболевания в пределах одной семьи. У старшего брата (пробанда) диагноз был установлен на стадии развернутой клинической картины, когда у ребенка уже сформировалась полная классическая триада симптомов в сочетании с тяжелой кардиальной и офтальмологической патологией, а сенсоневральная тугоухость IV степени приобрела необратимый характер и потребовала кохлеарной имплантации. Подобная задержка диагностики типична для TRMA: по литературным данным, средний интервал от появления первых симптомов до постановки диагноза достигает 8 лет, что обусловлено редкостью заболевания, неспецифичностью ранних проявлений и недостаточной осведомленностью врачей [5]. Дебют с изолированной анемии в возрасте 10 месяцев, рефрактерной к препаратам железа, с последующим присоединением сахарного диабета и тугоухости отражает типичную хронологию развития классической триады [5].

Принципиально иным оказался исход у младшего брата. Отягощенный семейный анамнез – наличие у старшего сиблинга клинически установленного синдрома Роджерса – стал ключевым фактором, позволившим заподозрить заболевание на доклинической стадии. У младшего ребенка были выявлены лишь ранние лабораторные изменения (умеренная анемия, гипергликемия, гиперлактатемия) при отсутствии сенсоневральной тугоухости. Это согласуется с современными представлениями о том, что сочетание мегалобластной анемии с неаутоиммунным сахарным диабетом и/или сенсоневральной тугоухостью у младших сиблингов пациента с подтвержденной TRMA является обоснованным показанием к целевому молекулярно-генетическому тестированию и раннему началу терапии [5, 7].

Решение о немедленном эмпирическом назначении тиамина младшему брату, не дожидаясь результатов ПГС, представляется патогенетически и клинически оправданным. Терапевтическая проба с тиамином сама по себе обладает высокой диагностической информативностью, а раннее начало заместительной терапии способно существенно улучшить отдаленные исходы – в первую очередь сохранить слуховую функцию при условии начала лечения до клинической манифестации сенсоневральной тугоухости [5, 8]. Поскольку потеря слуха при TRMA обусловлена апоптозом внутренних волосковых клеток кортиева органа и в большинстве случаев необратима [5, 9], временнóе окно для предотвращения нейросенсорных нарушений ограничено, что делает фактор времени определяющим.

При контрольном обследовании через 1,5 года у младшего брата на фоне непрерывной терапии тиамином сохранен слух, отсутствуют анемия и сахарный диабет. Этот результат имеет принципиальное значение. Во-первых, сохранность слуховой функции у ребенка с генетически подтвержденной TRMA является редким благоприятным исходом, описанным в мировой литературе лишь в единичных наблюдениях при раннем начале терапии [8, 10]. Так, J. Onal и соавт. описали пациентку, у которой при назначении высоких доз тиамина в возрасте 2 месяцев при длительном наблюдении не развилась сенсоневральная тугоухость [10]. Во-вторых, отсутствие сахарного диабета и анемии демонстрирует, что своевременная заместительная терапия способна не только корректировать уже развившиеся проявления, но и предотвращать манифестацию метаболических и гематологических нарушений. Контраст между исходами у двух братьев с идентичным генотипом (гомозиготная мутация SLC19A2 c.1223+1G>A) наглядно иллюстрирует, что прогноз при TRMA определяется не только характером патогенного варианта, но и в решающей степени – сроками начала специфической терапии.

С практической точки зрения наблюдение подчеркивает необходимость повышения осведомленности педиатров, гематологов и эндокринологов о синдроме Роджерса, особенно при ведении пациентов северокавказского этнического происхождения. Сочетание мегалобластной (нередко сидеробластной) анемии с неаутоиммунным сахарным диабетом и/или сенсоневральной тугоухостью у ребенка раннего возраста должно служить основанием для проведения терапевтической пробы с тиамином и молекулярно-генетического тестирования гена SLC19A2. При установлении диагноза у пробанда обязательным является обследование сиблингов в целях раннего выявления и упреждающего лечения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представлено первое в Российской Федерации генетически подтвержденное наблюдение тиамин-зависимой мегалобластной анемии (синдрома Роджерса) у двух родных братьев ингушского происхождения с гомозиготной мутацией гена SLC19A2 c.1223+1G>A. Сопоставление исходов у двух сиблингов с идентичным генотипом убедительно демонстрирует определяющую роль сроков начала терапии: у пробанда, диагностированного на стадии развернутой клинической картины, сформировались необратимые нейросенсорные и кардиальные нарушения, тогда как у младшего брата, у которого заболевание заподозрено благодаря отягощенному семейному анамнезу и начато раннее эмпирическое лечение тиамином, через 1,5 года сохранен слух, отсутствуют анемия и сахарный диабет. Наблюдение подчеркивает критическую важность ранней диагностики TRMA, обязательного обследования сиблингов пробанда и своевременного назначения заместительной терапии тиамином.

БЛАГОДАРНОСТЬ

Авторы выражают благодарность ООО «Биотехнологический кампус» за помощь в проведении полногеномного секвенирования.

ACKNOWLEDGEMENTS

The authors would like to thank LLC "Biotechnological Campus" for support in whole-genome sequencing.

ВКЛАД АВТОРОВ

Авторы в равной степени внесли вклад в рукопись, рассмотрели ее окончательный вариант и дали согласие на публикацию.

AUTHOR CONTRIBUTIONS

The authors contributed to the manuscript equally, reviewed the final version and agreed to its publication.

СОГЛАСИЕ НА ПУБЛИКАЦИЮ

Авторы получили письменное информированное добровольное согласие законных представителей пациентов на публикацию их конфиденциальных данных, в том числе фотографий (с закрытием лица), в научном журнале, включая его электронную версию (дата подписания – 04.12.2024). Объем публикуемых данных с законными представителями пациентов согласован.

CONSENT FOR PUBLICATION

The authors obtained written informed consent from the patients’ legal representatives to publish their confidential data including photographs (with face covered) in a scientific journal, both in the printed and digital versions (signed on 04.12.2024). The amount of published data was agreed upon with the patients’ legal representatives.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Данное исследование не имело финансовой поддержки от сторонних организаций.

FUNDING

No funding was received for this study.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTEREST

The authors confirm that there is no conflict of interest to declare.

About the authors

Medina Kh. Gurzhikhanova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: medina.gurzhihanova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-0411-9485

a junior researcher at the Department of Optimization of Treatment and Prevention of Complications after Hematopoietic Stem Cell Transplantation

Russian Federation, Moscow

References

Rogers L.E., Porter F.S., Sidbury J.B. Thiamine-responsive megaloblastic anemia. J Pediatr 1969;74(4):494–504.
Oishi K., Hofmann S., Diaz G.A., Brown T., Manwani D., Ng L. et al. Targeted disruption of Slc19a2, the gene encoding the high-affinity thiamin transporter Thtr-1, causes diabetes mellitus, sensorineural deafness and megaloblastosis in mice. Hum Mol Genet 2002;11(23):2951–60.
Labay V., Raz T., Baron D., Mandel H., Williams H., Barrett T. et al. Mutations in SLC19A2 cause thiamine-responsive megaloblastic anaemia associated with diabetes mellitus and deafness. Nat Genet 1999;22(3):300–4.
Liberman M.C., Tartaglini E., Fleming J.C., Neufeld E.J. Deletion of SLC19A2, the high affinity thiamine transporter, causes selective inner hair cell loss and an auditory neuropathy phenotype. J Assoc Res Otolaryngol 2006;7(3):211–7.
Zhang K., Huentelman M.J., Ye F., Liang W.-C., Craig D.W., Foster N.L. et al. Thiamine-responsive megaloblastic anemia syndrome: a novel review and meta-analysis of reported cases and clinical features. Orphanet J Rare Dis 2021;16(1):441.
Habeb A.M., Flanagan S.E., Zulali M.A., Abdullah M.A., Pomahačová R., Boyadzhiev V. et al. Pharmacogenomics in diabetes: outcomes of thiamine therapy in TRMA syndrome. Diabetologia 2018;61(5):1027–36.
Di Candia F., Marchetti V., Cirillo F., Di Minno A., Rosano C., Pagano S. et al. Thiamine-responsive megaloblastic anemia syndrome: long term follow-up of an Italian cohort. Ital J Pediatr 2023;49(1):121.
Onal H., Bariş S., Özdil M., Yeşil G., Altun G., Özyilmaz I. et al. Thiamine-responsive megaloblastic anemia: early diagnosis may be effective in preventing deafness. J Pediatr Endocrinol Metab 2009;22(12):1073–6.
Oishi K., Diaz G.A. Thiamine-responsive megaloblastic anemia syndrome. In: Adam M.P., Feldman J., Mirzaa G.M., et al., eds. GeneReviews. Seattle: University of Washington, 2003 (updated 2020).
Neufeld E.J., Fleming J.C., Tartaglini E., Steinkamp M.P. Thiamine-responsive megaloblastic anemia syndrome: a disorder of high-affinity thiamine transport. Blood Cells Mol Dis 2001;27(1):135–8.

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

2. Figure Hemoglobin and platelet dynamics in patient 1 (older brother) after thiamine therapy

Download (97KB)

Indexing metadata

Username
Password
Remember me

Forgot password?	Register

Username
Password
Remember me

Forgot password?	Register