The effectiveness of local methods of treatment in patients with germ cell tumors who have exhausted all curative options of systemic therapy. Clinical case report and literature review

Full Text

Герминогенные опухоли (ГО) – разнородная группа новообразований, встречающихся преимущественно у молодых взрослых и подростков, а также у детей младшего возраста. При этом даже в этой возрастной популяции ГО остаются достаточно редкими образованиями: по данным литературы, они составляют лишь около 3% всех солидных злокачественных новообразований у детей [1]. ГО обладают сравнительно благоприятным прогнозом, и при использовании современных подходов к терапии удается добиться полного излечения у 75–80% больных [2, 3]. Однако, несмотря на то что у части больных заболевание характеризуется первично-рефрактерным течением (отсутствие полной ремиссии по окончанию терапии или прогрессирование в процессе лечения), а ряд пациентов сталкиваются с рецидивами заболевания (возврат болезни после ранее достигнутой полной ремиссии) [2, 3], при ГО возможность полного излечения сохраняется и при проведении терапии второй и последующих линий [3–6]. По данным исследования, факторами, ассоциированными с повышенным риском рецидива/рефрактерного течения, являются возраст старше 10–11 лет, гистологический тип, отличный от семиномы/дисгерминомы (незрелая тератома, опухоль желточного мешка, хорионкарцинома, эмбриональная карцинома, смешанные варианты ГО), внегонадная (медиастинальная) локализация и большая распространенность болезни (наличие отдаленных, особенно внелегочных метастазов) [7].

Современные варианты «терапии спасения» (вторая и последующие линии лечения), представленные альтернативными режимами стандартной химиотерапии или высокодозной химиотерапией с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК), позволяют добиться излечения или длительной ремиссии у 20–50% больных с первично-рефрактерным течением или рецидивами ГО [3, 4]. При этом считается, что пациенты с рефрактерным течением обладают более неблагоприятным прогнозом, чем пациенты с рецидивами. Так, по данным AIEOP (Итальянская ассоциация детской онкологии и гематологии), 5-летняя общая выживаемость пациентов с платинорефрактерным течением ГО составила 54,5%, в то время как у пациентов с рецидивом заболевания – 91,5% [8]. Аналогичная тенденция наблюдается и по исследованиям, включающим взрослых пациентов [9]. Еще в работах конца прошлого века рефрактерность к платиносодержащим режимам первой линии была определена как неблагоприятный прогностический фактор. В анализ Beyer и соавт. вошли 310 пациентов (данные 4 крупных центров США и Европы): в исследовании было показано, что риск последующий неудачи на «терапии спасения» с применением режимов высокодозной химиотерапии у пациентов с платинорефрактерностью на первой линии лечения был в 2 раза выше, чем у больных с рецидивом после ранее достигнутого полного ответа [10]. В исследовании 2011 г., в которое вошли 100 пациентов, ни один из них с абсолютной рефрактерностью (т. е. в случае прогрессирования заболевания во время проведения терапии) к платиносодержащим режимам первой линии не прожил более 1 года после проведения «терапии спасения» режимами высокодозной химиотерапии [11].

К сожалению, оптимальные подходы к лечению (наилучший режим терапии второй и последующей линии, необходимость проведения ауто-ТГСК или терапии стандартными дозами цитостатиков, оптимальное количество циклов лечения, отбор пациентов для проведения локального контроля и т. д.) пациентов с рефрактерным течением/рецидивом ГО до сих пор не определены, что обусловлено их редкостью (и тем более рефрактерностью/рецидивирующим их течением), большой вариабельностью клинических сценариев и малым количеством проспективных исследований с включением достаточного числа пациентов.

Наименее благоприятный прогноз имеют пациенты, не ответившие излечением на несколько линий терапии, так как для них последующие попытки системного лечения имеют заведомо паллиативный характер с частотой достижения ремиссий менее 10%, причем длительность контроля заболевания обычно очень невелика (медиана выживаемости без прогрессирования не превышает 3 мес) [5, 6]. Однако в ряде случаев макроскопические проявления заболевания у этих пациентов представлены малым числом опухолевых очагов (олигометастатическая болезнь), которые потенциально могут быть подвергнуты полному удалению с куративной целью. Представленный клинический случай иллюстрирует возможность достижения длительной неподдерживаемой ремиссии (возможно, излечения) при использовании подобного подхода у пациентки с ГО, практически исчерпавшей возможности куративного системного лечения.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

Девочка-подросток, 16 лет, заболевание манифестировало тянущими болями внизу живота, в связи с чем ребенок с матерью обратились в поликлинику, где было проведено ультразвуковое исследование, на котором выявлено солидное новообразование в малом тазу. На магнитно-резонансной томограмме (МРТ) в малом тазу и нижнем этаже брюшной полости визуализировано кистозное объемное образование неоднородной структуры без выявленной органной принадлежности (размеры – до 113 × 152 × 175 мм, V = 1563 мл). Учитывая, что наиболее часто опухоли данной локализации у подростков представлены новообразованиями яичников, которые, в свою очередь, в подавляющем большинстве случаев являются ГО, были выполнены анализы крови на специфические онкомаркеры, выявившие значимо повышенной уровень альфа-фетопротеина (АФП) – 113 003 нг/мл (норма – до 5,8 нг/мл). Уровни бета-хорионического гонадотропина и лактатдегидрогеназы были в пределах нормы. При стадирующем обследовании (компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки) дополнительных образований выявлено не было. Таким образом, на основании клинических и лабораторных проявлений был установлен диагноз: секретирующая злокачественная ГО яичников.

Врачами по месту жительства клинически стадия опухоли была расценена как III в связи с большими размерами новообразования, препятствующими выполнению хирургического удаления на первом этапе, наличием асцита, высоким уровнем онкомаркера, по месту жительства была инициирована терапия по протоколу MAKEI-05, которая в соответствии с установленной стадией предполагала проведение 3 блоков химиотерапии по схеме PEI (цисплатин, этопозид, ифосфамид) с последующим удалением первичной опухоли и остаточных очагов (при наличии). После 3 курсов химиотерапии было отмечено снижение уровня АФП до 585 нг/мл, размеры образования по данным МРТ составили 56 × 66 × 51 мм, V = 98 мл (сокращение на 94%).

В рамках протокола MAKEI-05 следующим этапом было выполнено хирургическое лечение в объеме левосторонней сальпинго-оофорэктомии с резекцией контралатерального яичника и субтотальной резекцией большого сальника. При открытой ревизии брюшной полости единственным макроскопически определяемым опухолевым очагом являлась первичная опухоль левого яичника. По данным гистологического исследования послеоперационного материала в яичнике верифицирована ГО без дополнительного уточнения с терапевтически индуцированным патоморфозом III степени, остальные удаленные в ходе операции ткани признаков опухолевого поражения не выявили. В связи с обнаружением жизнеспособной остаточной опухоли в удаленном препарате согласно протоколу был проведен еще один курс химиотерапии по схеме PEI. Уровень АФП прогрессивно снижался и достиг наименьшего значения – 17,96 нг/мл (норма – до 5,8 нг/мл). В связи с отсутствием визуализируемых опухолевых очагов (была проведена КТ органов грудной клетки и брюшной полости и органов малого таза с контрастным усилением), несмотря на сохранение уровня АФП выше нормального, пациентка была оставлена под динамическим наблюдением. К сожалению, в дальнейшем был отмечен рост уровня АФП, который через 2 мес после завершения химиотерапии достиг 345 нг/мл, в связи с чем было проведено внеплановое инструментальное обследование.

Пациентке выполнена позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с КТ (ПЭТ-КТ), по данным которой были выявлены метаболически активные очаги в области придатков матки справа и в дугласовом пространстве (рисунок 1).

 

Рисунок 1

Данные ПЭТ-КТ в первом рецидиве заболевания. Визуализируется очаговое накопление радиофармпрепарата (РФП) в области правого яичника (SUV_max = 4,1), а также в дугласовом пространстве (SUV_max = 2,5)

Figure 1

Positron emission tomography/computed tomography (PET/CT) findings at the time of the patient’s first relapse: focal radiotracer uptake in the right ovary (SUV_max = 4.1) and in the pouch of Douglas (SUV_max = 2.5)

 

На МРТ малого таза в дугласовом пространстве визуализировалось объемное образование с распространением в правую подвздошную область, размерами до 44 × 26 × 44 мм, V = 26 мл, активно накапливающее контрастный препарат. Патологических образований в области правых придатков матки выявлено не было. Таким образом, на основании проведенного контрольного обследования и отсутствия полной нормализации маркера после завершения терапии было констатировано первично-рефрактерное течение заболевания. Для продолжения лечения пациентка была госпитализирована в отделение онкологии и гематологии старшего возраста НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева.

В соответствии со стандартами лечения, принятыми в отделении, в качестве «терапии спасения» пациентке было инициировано лечение по схеме TI-CE в рамках протокола TIGER, предусматривающее проведение 2 циклов химиотерапии с включением паклитаксела и ифосфамида с мобилизацией периферических стволовых клеток крови, с последующими 3 циклами высоких доз карбоплатина и этопозида с ауто-ТГСК [3]. На момент начала терапии уровень АФП составлял 725,91 нг/мл.

Пациентке был выполнен полный объем терапии в рамках протокола TIGER в запланированные сроки. На фоне проводимого лечения отмечалось снижение уровня АФП, и после 2-го курса высокодозной химиотерапии была достигнута его нормализация. После окончания терапии уровень АФП оставался в пределах нормы (7,2 нг/мл), однако по данным ПЭТ-КТ сохранялось очаговое накопление РФП в малом тазу справа (в области брюшины, покрывающей правый яичник) и в дугласовом пространстве. В связи с этим была проведена лапароскопия, выявившая на брюшине малого таза в дугласовом пространстве патологический очаг размерами 3 × 3 см, который был резецирован визуально полностью. На ревизии органов брюшной полости и малого таза других опухолевых очагов обнаружено не было. Правый яичник визуально не изменен, поэтому, а также учитывая отсутствие признаков опухолевого поражения на МРТ и по результатам ранее проведенной биопсии, от его удаления было решено отказаться. При гистологическом исследовании была подтверждена резекция патологического очага в пределах здоровых тканей (R0), опухоль находилась в состоянии лечебного патоморфоза III степени. Таким образом, после завершенной терапии второй линии в рамках протокола TIGER и хирургического удаления остаточной опухоли была констатирована полная ремиссия заболевания.

Однако через 1 мес у пациентки вновь был зафиксирован рост АФП до 92,05 нг/мл. Выполнено контрольное обследование в объеме КТ органов брюшной полости с контрастным усилением, МРТ органов брюшной полости и малого таза с контрастным усилением. На визуализации вновь было обнаружено объемное образование дугласова пространства размерами до 10 × 9 × 10 мм. Кроме того, была проведена ПЭТ-КТ, по данным которой определялось объемное образование дугласова пространства размерами до 11 × 15 × 10 мм (SUV_max = 4,68), а также очаговое накопление РФП (SUV_max = 3,37) в области правых придатков матки (рисунок 2).

 

Рисунок 2

Данные ПЭТ-КТ в рецидиве заболевания после высокодозной химиотерапии. Отмечается очаг

в придатках матки справа (SUV_max = 3,37), а также очаг по брюшине в дугласовом пространстве, размерами до 11 × 15 × 10 мм (SUV_max = 4,68)

Figure 2

PET/CT findings during disease relapse following high-dose chemotherapy: a lesion in the right uterine adnexa (SUV_max = 3.37) and a peritoneal lesion in the pouch of Douglas measuring up to 11 × 15 × 10 mm (SUV_max = 4.68)

 

Таким образом, у ребенка был констатирован ранний рецидив заболевания после проведения высокодозной химиотерапии с ауто-ТГСК. С учетом сроков рецидива и объема ранее проведенного системного лечения можно было предполагать крайне высокую химиорезистентность опухоли, следовательно, шанс на излечение заболевания с помощью дальнейшей системной полихимиотерапии представлялся минимальным. Учитывая локализованный характер рецидива, потенциально куративной опцией могло бы оказаться проведение локального лечения, однако в связи с повторным возникновением рецидива в зоне ранее проведенной операции хирургия также представлялась недостаточно эффективной опцией. В целях сдерживания прогрессирования и исключения дальнейшего системного прогрессирования заболевания ребенку решено провести курсы химиотерапии по схеме GOP (гемцитабин, оксалиплатин, паклитаксел) [10]. Пациентке было проведено 2 цикла химиотерапии по вышеуказанной схеме, на фоне которых уровень АФП снизился с 638 нг/мл до 50 нг/мл. По данным контрольного обследования (МРТ малого таза с контрастным усилением) магнитно-резонансных признаков патологических образований и очаговых изменений брюшной полости и малого таза выявлено не было.

Следующим этапом пациентке была проведена лапаротомия, в процессе которой выполнена ревизия брюшной полости – видимых опухолевых очагов, в том числе патологических новообразований дугласова пространства, выявлено не было. Учитывая данные ПЭТ-КТ о наличии накопления РФП в области правых придатков матки, было проведено их удаление, однако по данным гистологического исследования в удаленном материале не было найдено опухолевых клеток. При этом после операции уровень АФП вернулся в пределы нормальных значений (6 нг/мл), что несмотря на «отрицательное» гистологическое исследование не позволяло исключить факт наличия жизнеспособных опухолевых клеток в области правых придатков матки. Учитывая химиорезистентность опухоли (резистентность к терапии первой линии и ранний рецидив после завершения высокодозной химиотерапии), а также возникновение локального прогрессирования/рецидива в одной и той же зоне, несмотря на удаление опухолевого очага в пределах здоровых тканей, коллегиально было принято решение о проведении адъювантной лучевой терапии.

Пациентке проведена лучевая терапия на область ложа правых придатков матки до суммарной очаговой дозы 50,4 Гр в режиме классического фракционирования. Уровень АФП в процессе лучевой терапии оставался в пределах референсных значений (рисунок 3). Девочка выписана под динамическое наблюдение. На момент написания статьи пациентка находится в полной неподдерживаемой ремиссии по основному заболеванию на протяжении 30 мес.

 

Рисунок 3

Динамика уровня альфа-фетопротеина (нг/мл) при третьем эпизоде заболевания

Figure 3

Alpha-fetoprotein levels (ng/mL) over time during the third episode of the disease

 

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Представленный клинический случай – пример успешного проведения куративного локального лечения у пациентки, имевшей возврат заболевания после ранее неоднократно проведенного хирургического лечения в этой же зоне и исчерпавшей возможности куративной системной противоопухолевой терапии. Случай также демонстрирует необходимость использования мультидисциплинарного подхода. Согласно протоколу MAKEI 05, наиболее широко используемому в Российской Федерации для лечения пациентов детского возраста с первичными ГО, основными методами инициальной терапии являются хирургический контроль и стандартизованная системная полихимиотерапия [1]. Однако в отношении пациентов с рефрактерным течением/рецидивом заболевания на сегодняшний день оптимальные терапевтические опции не определены. Исторически для пациентов с рефрактерным течением или рецидивами ГО существовало 2 возможные опции «терапии спасения» – применение стандартных доз химиопрепаратов, не использовавшихся при инициальном лечении, и высокодозной химиотерапии с ауто-ТГСК [12, 13]. Согласно протоколу MAKEI при неудовлетворительном эффекте стандартной химиотерапии у детей рекомендуется использовать режим высокодозной химиотерапии CarboPET (карбоплатин, этопозид, тиотепа) с ауто-ТГСК. Однако, несмотря на хорошие результаты терапии (безрецидивная выживаемость составила 43% при медиане наблюдения 66 мес) в ключевое исследование, посвященное оценке эффективности применения различных режимов высокодозной химиотерапии у детей, вошли лишь 23 пациента (медиана возраста – 7 лет). В связи с этим эффективность этого (как и других) режима в детской практике оценена недостаточно в силу очень небольшого числа пациентов, включенных в исследования, а также неоднородности популяции больных, объединяющей детей раннего возраста и подростков, течение и прогноз ГО у которых может значимо различаться [12].

Необходимо признать, что «взрослые» исследования в области лечения рефрактерного течения/рецидивов ГО опираются на гораздо большие по объему популяции больных, а по клиническому течению и прогнозу ГО у подростков (а наша пациентка находилась именно в этом возрасте) все же ближе к взрослой популяции, чем к ГО раннего детского возраста. Одним из наиболее эффективных и часто используемых во взрослой практике режимов стандартной (не требующей проведения ауто-ТГСК) химиотерапии второй линии является режим TIP (паклитаксел, ифосфамид, цисплатин). В исследовании II фазы оценивалась эффективность режима TIP у 46 взрослых больных с метастатическими формами ГО гонад, не ответивших на инициальную терапию платиносодержащими схемами. В анализе по намерению лечить (intention-to-treat) частота полных ответов составила 70% (95% доверительный интервал (ДИ) 54–82), 2-летняя выживаемость без прогрессирования – 65% (95% ДИ 51–79), 2-летняя общая выживаемость – 78% (95% ДИ 66–90) [13].

Исследования высокодозной химиотерапии у взрослых преимущественно включали мужчин с рецидивами тестикулярных ГО. Несмотря на то, что разнородность схем кондиционирования, применяемых в этих исследованиях, также затрудняет обобщенную оценку эффективности метода, они включали гораздо большее число пациентов, чем исследования у детей. Наиболее крупное исследование включало 184 пациента, получивших единообразное кондиционирование по схеме карбоплатин–этопозид, было опубликовано в New England Journal of Medicine в 2007 г. Двухлетняя безрецидивная выживаемость составила 90%, а медиана выживаемости без прогрессирования у пациентов, получивших высокодозную химиотерапию в третьей линии (т. е. в когорте наиболее предлеченных пациентов с наименьшими шансами на достижение длительной ремиссии) – 46 мес [4].

Оценка эффективности режима TI-CE, использовавшегося у нашей пациентки, проводилась в исследовании Feldman и соавт., включавшем 107 пациентов, у 74% из которых отмечалось платинорефрактерное течение заболевания. У 20% пациентов первичная опухоль располагалась в средостении, данная локализация в классификации IGCCCG ассоциирована с неблагоприятным прогнозом [14, 15]. Пациенты получили все 5 циклов химиотерапии, предусмотренных протоколом, в 77% случаев, что свидетельствует о достаточно хорошей переносимости лечения. Полного ответа достигли 50% пациентов, 2-летняя выживаемость без прогрессирования составила 53%.

Таким образом, как схемы терапии стандартными дозами, так и схемы с использованием высокодозной химиотерапии демонстрируют свою эффективность и способность привести к излечению части больных с первично-рефрактерным/рецидивирующим течением ГО в однорукавных исследованиях, однако оптимальный подход к лечению этой группы пациентов до настоящего времени не определен ни во взрослой, ни в детской практике. На популяции взрослых пациентов с ГО проводились ретроспективные сравнения 2 опций терапии (химиотерапия стандартными дозами и высокодозная химиотерапия). В наиболее крупном систематическом обзоре ретроспективный анализ был проведен у 1594 пациентов, 773 (48%) из которых в качестве «терапии спасения» после неэффективности схем на основе цисплатина получали стандартные дозы полихимиотерапии, а 821 (53%) – высокодозную химиотерапию [9]. По данным исследователей, в отношении как бессобытийной, так и общей выживаемости более эффективным методом является высокодозная химиотерапия: HR = 0,44 (95% ДИ 0,39–0,51) – для бессобытийной выживаемости, HR = 0,65 (95% ДИ 0,56–0,75) – для общей выживаемости. Ограничением исследования является его ретроспективный характер. Инициация проспективного исследования TIGER (NCT02375204) ставит перед собой задачу определить более эффективный куративный режим для пациентов с рецидивами и рефрактерным течением ГО. В рамках исследования пациенты рандомизированно распределялись на 2 группы, одна из которых получала терапию стандартными дозами химиопрепаратов (схема TIP), а вторая – высокодозную химиотерапию с ауто-ТГСК (схема TI-CE). Схема протокола TIGER представлена на рисунке 4. К сожалению, до настоящего времени результаты исследования не опубликованы, однако мы выбрали режим TI-CE в качестве лечебного для нашей пациентки, учитывая хорошую переносимость данного вида терапии и отсутствие токсических смертей, основываясь на опубликованных данных о его эффективности и безопасности [15], а также на собственном опыте отделения, составляющем проведение подобной терапии у 18 пациентов, из которых 9 (50%) достигли длительной (более 3 лет) полной неподдерживаемой ремиссии по завершении лечения (неопубликованные данные).

 

Рисунок 4

Протокол TIGER

Figure 4

The TIGER protocol

 

Однако у больных, не достигших излечения после нескольких (2 и более) линий, куративный потенциал последующей системной противоопухолевой терапии значимо уменьшается. Хотя и существуют работы, демонстрирующие потенциальную возможность достижения длительной неподдерживаемой ремиссии у пациентов, не излеченных после нескольких линий химиотерапии (с или без включения ауто-ТГСК), их доля крайне невелика и уменьшается с каждой последующей неудачей лечения [5]. При этом выбор терапии для этой группы пациентов, как правило, наиболее сложен в связи с истощением ресурсов костного мозга и использованием различных групп химиопрепаратов в предыдущих линиях лечения. Так, например, при использовании комбинации паклитаксел/гемцитабин у 28 пациентов, 75% из которых получили 2 предшествующих линии терапии и более (в том числе 36% – высокодозную химиотерапию с ауто-ТТГСК), полного или частичного ответа удалось добиться лишь у 21% пациентов, а медиана общей выживаемости составила 8,3 мес. Однако на момент публикации 2 пациента сохраняли полную неподдерживаемую ремиссию (на протяжении 15 и 25 мес) [5]. У нашей пациентки мы использовали режим химиотерапии, включающий в себя помимо гемцитабина и паклитаксела также оксалиплатин, который продемонстрировал большую (51%) частоту объективных ответов у 41 пациента с платинорефрактерными формами ГО или с прогрессией после высокодозной химиотерапии с ауто-ТГСК [6]. Данный режим химиотерапии продемонстрировал свою непосредственную эффективность и у нашей пациентки: после 2 курсов цитостатического лечения удалось достигнуть значимого снижения уровня опухолевого маркера, а имевшийся по данным визуализации очаг в дугласовом пространстве не был обнаружен при лапаротомии. Однако длительность эффектов в цитируемом исследовании была невелика: медиана выживаемости без прогрессирования составила лишь 3 мес, общей выживаемости – 6 мес, что свидетельствует о паллиативном (не ведущем к излечению) характере лечения с использованием этого режима у большинства пациентов.

Стоит отметить, что все перечисленные режимы оценивались на когортах взрослых пациентов, поэтому остается нерешенным вопрос о воспроизводимости результатов на педиатрической популяции и о возможности экстраполяции этих данных. В фундаментальных работах подчеркивается разнородность ГО, развивающихся у детей младшего возраста, подростков и взрослых [1, 16]. Кроме того, разница в прогнозе на первый взгляд одинаковых ГО, развивающихся в разном возрасте, предполагает их различную биологию в различных возрастных подгруппах. Эти факторы диктуют необходимость определения эффективности режимов химиотерапии в исследованиях с включением пациентов детского возраста, а также дальнейшего научного поиска иных опций улучшения результатов «терапии спасения» для детей и подростков с ГО, не ответивших излечением на инициальную терапию.

Однако необходимо заострить внимание на том, что при попытке курации пациента (особенно с заболеванием, излечение которого не достигнуто на фоне стандартной системной терапии) хирургическое удаление видимых проявлений опухоли может занимать не менее важное место, чем системная лекарственная терапия. Так, при несеминомной/недисгерминомной природе опухоли большое значение имеет хирургическое удаление всех видимых очагов размерами более 1 см, оставшихся после завершения системного лечения, особенно в том случае, если онкомаркеры остаются повышенными [17, 18]. При этом как в педиатрической, так и во взрослой практике не находит места циторедуктивная хирургия ГО, при данном заболевании действует принцип «все или ничего» [19]. В нашем клиническом случае с учетом локализованного характера рецидива, наличия 2 видимых очагов, неудач после 2 линий системной противоопухолевой терапии была выбрана тактика локального хирургического контроля с последующей адъювантной лучевой терапией.

Однако роль лучевой терапии в лечении рефрактерных ГО на сегодняшний день является еще менее изученной и однозначной. Опыт конца XX века позволил выдвинуть предположение о низкой радиочувствительности несеминомных/негерминомных ГО [20]. К сожалению, до настоящего времени не было проведено больших доказательных исследований в этой области, из-за чего в современных реалиях лучевая терапия так и остается вне стандартных подходов к лечению этих подтипов ГО. Однако развитие технологии лучевой терапии и повышение конформности современных аппаратов для облучения диктует необходимость проведения проспективных исследований, оценивающих эффективность современной лучевой терапии в отношении этой популяции больных. Так, в работе Wang и соавт. анализировался 21-летний опыт применения 2D- и 3D-конформной лучевой терапии, а также лучевой терапии с модуляцией интенсивности у молодых взрослых с несеминомными ГО средостения (одна из наиболее неблагоприятных прогностических групп ГО у взрослых). Лучевая терапия в дозах выше 50 Гр применялась в целях улучшения локального контроля у пациентов, которым невозможно было провести радикальную резекцию опухоли. Результаты показали улучшение как выживаемости без прогрессирования, так и общей выживаемости у пациентов, которым проводилась лучевая терапия, по сравнению с пациентами, которым лучевая терапия не проводилась (общая выживаемость: 68,2% против 38,5%, p = 0,038; выживаемость без прогрессирования: 75,0% против 30,4%, p = 0,016) [21]. Несмотря на то, что к ограничениям исследования можно отнести ретроспективный характер работы, неоднородность подходов к лечению (у одних пациентов применялась комбинация хирургического вмешательства с радиотерапией, у других – комбинация хирургии, лучевой и химиотерапии), а также ограниченность выборки, она и ряд других исследований свидетельствуют о том, что применение лучевой терапии в качестве дополнительной модальности лечения у пациентов группы высокого риска или с рефрактерными ГО может стать перспективным направлением будущих исследований. Наш клинический случай – положительный пример эффективности дополнительного проведения лучевой терапии. С учетом химиорезистентности опухоли и одновременно постоянного локального характера каждого рецидива в зоне ранее проведенной операции однозначной представлялась необходимость дополнительного локального контроля – лучевой терапии.

Таким образом, очевидно, что выбор оптимального режима терапии для пациентов с ГО, не ответивших на стандартное лечение, должен осуществляться мультидисциплинарной командой, включающей как минимум детского онколога, детского хирурга и специалиста по лучевой диагностике и лучевой терапии. Во внимание должны приниматься такие факторы, как соматический статус пациента, наличие сопутствующей патологии, инициальные факторы риска, предшествующие режимы химиотерапии, использованные при лечении. На основании этих данных должно приниматься индивидуальное решение, которое сможет обеспечить максимальную пользу для пациента.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При проведении адекватной инициальной терапии ГО обладают сравнительно благоприятным прогнозом, однако около 20–25% больных сталкиваются с рецидивами или рефрактерным течением заболевания. На сегодняшний день существует несколько опций потенциально куративной терапии для этой популяции больных, однако оптимальный вариант лечения не определен ни во взрослой, ни в педиатрической практике. Особую проблему представляет лечение больных, не ответивших излечением на несколько последовательных линий системной терапии. Парадоксально, но, несмотря на отношение к большинству ГО как к первично системной болезни, в этой популяции с крайне низким шансом на курацию с использованием системного лечения шанс на излечение может дать применение локальных методов контроля. При этом клинический опыт демонстрирует эффективность не только хирургического, но и лучевого метода лечения, несмотря на то, что ранее несеминомные/недисгерминомные ГО рассматривались как радиорезистентные опухоли.

ВКЛАД АВТОРОВ

П.А. Наймушина: участие в разработке концепции статьи, написание текста статьи;

М.А. Топорков, М.М. Строженков: участие в написании текста статьи, редактирование статьи;

Л.Л. Рабаева: разработка концепции, редактирование статьи;

Н.В. Жуков: разработка концепции, редактирование статьи, руководство проектом.

AUTHOR CONTRIBUTIONS

P.A. Naymushina: сonceptualization, writing – original draft;

M.A. Toporkov, M.M. Strozhenkov: writing – original draft, writing – review & editing;

L.L. Rabaeva: conceptualization, writing – review & editing;

N.V. Zhukov: conceptualization, writing – review & editing, project administration.

СОГЛАСИЕ НА ПУБЛИКАЦИЮ

Авторы получили письменное информированное добровольное согласие пациентки и/или ее законных представителей на публикацию персональных данных, в том числе фотографий (с закрытием лица), в научном журнале, включая его электронную версию (дата подписания – 25.12.2023). Объем публикуемых данных с пациенткой и/или ее законными представителями согласован.

CONSENT FOR PUBLICATION

The authors obtained written voluntary informed consent from the patient and/or her legal representatives to publish personal data including photographs (with face covered) in the scientific journal, both in the printed and digital versions (date of signature – 25.12.2023). The amount of published data was agreed upon with the patient and/or her legal representatives.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении поисково-аналитической работы и подготовке рукописи.

FUNDING

The authors declare that they received no external funding for research and analysis and manuscript preparation.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTEREST

The authors confirm that there is no conflict of interest to declare.

About the authors

Polina A. Naymushina

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Health of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: polina.naymushina1@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1830-9287

a pediatric oncologist at the Department of Adolescent Oncology/Hematology

Russian Federation, Moscow

M. A. Toporkov

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: polina.naymushina1@gmail.com
ORCID iD: 0009-0002-3851-6064
Russian Federation, Moscow

L. L. Rabaeva

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: polina.naymushina1@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9450-125X
Russian Federation, Moscow

M. M. Strozhenkov

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: polina.naymushina1@gmail.com
ORCID iD: 0009-0005-1303-567X
Russian Federation, Moscow

N. V. Zhukov

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: polina.naymushina1@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9054-5068
Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files