Optimizing approaches to hematopoietic stem cell transplantation in children with Nijmegen breakage syndrome. A single-center experience

Full Text

Cиндром Ниймеген (СН) – комбинированное первичное иммунодефицитное состояние с дефектом репарации ДНК, вызванное мутациями в гене NBN [1]. Данная мутация широко распространена среди населения Центральной и Восточной Европы, где частота встречаемости гетерозиготного носительства «славянской» мутации (c.657_661del5) достигает 1:154 [2]. К клиническим проявлениям СН относятся микроцефалия, выявляемая с рождения и даже пренатально, задержка роста и полового развития, различные пороки развития, «птичьи» черты лица, гипо- и гиперпигментированные пятна на коже, задержка умственного развития разной степени тяжести с возрастным нарастанием когнитивных расстройств. Иммунологические дефекты у пациентов с СН широко варьируют по тяжести проявлений и касаются как гуморального, так и клеточного звеньев иммунитета. В связи с этим пациенты с СН часто страдают бактериальными и оппортунистическими инфекциями, а также аутоиммунными осложнениями. Кроме того, СН характеризуется повышенной склонностью к злокачественным, в особенности лимфопролиферативным, заболеваниям. При этом в основе патогенеза развития вторичных опухолей при СН лежит не только неадекватная регуляция лимфоцитарного гомеостаза на фоне дефекта Т-клеточного звена иммунитета, но и нарушение репарации ДНК. Так, по данным B. Wolska-Kusnierz и соавт., кумулятивная онкологическая заболеваемость составляет 40,21 ± 3,5% и 77,78 ± 3,4% через 10 и 20 лет наблюдения соответственно. Большинство опухолей (62,9%) являются неходжкинскими лимфомами, а соотношение B- и Т-клеточных злокачественных лимфопролиферативных заболеваний примерно одинаковое [3]. По данным отечественных литературных источников, частота возникновения опухолевых заболеваний у детей с СН достигает 67,5%, возраст диагностики варьирует от 2 до 18 лет (медиана 6 лет) [4].

Единственным радикальным методом терапии пациентов с СН рассматривается аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). В течение многих лет ТГСК не считалась рутинным методом терапии СН из-за высокого риска токсичности, связанной с дефектами репарации ДНК, и сомнительного куративного потенциала [5]. Ранее данный метод применялся для небольших групп пациентов, имеющих злокачественные новообразования, и с высоким риском их рецидива [6, 7]. Дальнейшие исследования продемонстрировали эффективность ТГСК у детей c СН с точки зрения коррекции иммунодефицита [5, 8]. Этот факт позволил рассматривать аллогенные ТГСК как вариант лечения детей с СН до развития злокачественных новообразований. Впоследствии с внедрением неонатального скрининга необходимость раннего выполнения ТГСК стала несомненной. Дискутабельными остаются лишь вопросы о сроках проведения ТГСК, режимах кондиционирования и профилактики, которые могут быть применены у детей с СН.

В связи с нарушением репарации ДНК у пациентов с СН отмечается повышенная восприимчивость к агентам, повреждающим ДНК, а именно к ионизирующему облучению и алкилирующим препаратам. Поэтому стандартные миелоаблативные дозы химиопрепаратов и лучевая терапия не могут быть включены в кондиционирование этих пациентов перед аллогенной ТГСК. Ранее большинство режимов кондиционирования детей с СН были аналогичны протоколам кондиционирования другого синдрома хромосомной нестабильности – анемии Фанкони [5]. Данные схемы наиболее часто включали в себя флударабин в комбинации с низкими дозами алкилирующих агентов или облучения, что обеспечивало достаточную миелоаблацию при приемлемой токсичности [9]. Ввиду редкости патологии переносимость более высоких доз алкилирующих агентов у детей с СН остается неясной, однако имеются данные о хорошей переносимости стандартных схем химиотерапии при лечении лимфоидных новообразований у этих пациентов. В дальнейшем аналогично пациентам с первичными иммунодефицитами в схемы кондиционирования стали включать треосульфан, который продемонстрировал свой достаточный миелоаблативный потенциал при сравнительно низкой токсичности [10, 11].

Также одним из важнейших вопросов, подлежащих обсуждению, является «реакция трансплантат против хозяина» (РТПХ) после аллогенной ТГСК – острая (оРТПХ) и хроническая (хрРТПХ) ее формы. Одним из методов, сокращающих частоту этих осложнений, является выполнение ТСRαβ/CD19-деплеции [11]. Стандартизировать подходы к выбору режима профилактики РТПХ крайне сложно в связи с множеством индивидуальных сопутствующих факторов (соматический, инфекционный, токсический статусы пациента, источник гемопоэтических стволовых клеток, тактика клиники).

В данной статье представлен собственный опыт проведения аллогенных ТГСК у детей с СН и оценен отдаленный катамнез этих пациентов.

Целью нашего исследования являлась демонстрация развития подходов к ТГСК у детей с СН на базе одного Центра и проведение ретроспективного анализа отдаленных результатов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведен ретроспективный анализ результатов ТГСК у детей с СН, осуществленных в отделении трансплантации костного мозга Российской детской клинической больницы – филиала ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России с 2003 по 2020 г. Медиана возраста на момент постановки диагноза составила 10 месяцев (3 месяца – 13 лет). За анализируемый период проведено 9 ТГСК: 7 девочкам и 2 мальчикам. Все пациенты имели славянское происхождение. Медиана наблюдения за пациентами после ТГСК составила 56 (1–117) мес. У 2 пациентов до ТГСК были выявлены злокачественные новообразования: экстрамедуллярный рецидив Т-клеточной лимфомы центральной нервной системы и периферических лимфатических узлов (пациент №1) и лейкоз смешанного клеточного типа (Т + миело) (пациент №9). Статус ремиссии пациента №1 был сомнительным.

Кондиционирование различалось в данной когорте пациентов: миелоаблативный режим (циклофосфамид 120 мг/кг, тиотепа 750 мг/м², бусульфан 10 мг/кг) выполнен у пациента с рецидивом лимфомы, бусульфансодержащий режим с пониженной интенсивностью (бусульфан 4 мг/кг, флударабин 150 мг/м², циклофосфамид 20 мг/кг и тимоглобулин 10 мг/кг) – у 1 ребенка. Остальные 7 пациентов получили треосульфансодержащие режимы кондиционирования (треосульфан 21–30 г/м² (в дозе 30 г/м² – 4, в дозе 21 г/м² – 3 пациента), флударабин 150 мг/м², циклофосфамид 20 мг/кг и тимоглобулин 3–7 мг/кг). Повторные аллогенные ТГСК не потребовались. Большинство пациентов в целях профилактики РТПХ и EBV-ассоциированных посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний на –1-е сутки получали ритуксимаб.

Профилактика РТПХ состояла из такролимуса (n = 3) или циклоспорина А (n = 6) в сочетании с коротким курсом метотрексата 5 мг/м² (n = 5). Ингибиторы CD80 и CD86, антитела к IL-6 также дополнительно использовались в схемах иммуносупрессии (абатацепт – у 1 ребенка, в комбинации с тоцилизумабом – у 4). При манифестации оРТПХ в раннем посттрансплантационном периоде иммуносупрессивная терапия эскалировалась в зависимости от клинической ситуации за счет добавления глюкокортикоидов, микофенолата мофетила или сиролимуса.

Трансплантации от полностью HLA-совместимого неродственного донора (СНД) проведены 4 (44,4%) пациентам, от полностью совместимого родственного донора (СРД) – 4 (44,4%), в 1 (11,2%) случае выполнена гаплоидентичная трансплантация. У большинства пациентов (8/9) использовался нативный трансплантат, в случае ТГСК от гаплоидентичного донора выполнялась ТСRαβ/CD19-деплеция. Источником гемопоэтических стволовых клеток был костный мозг (КМ) в 5 (55,5%) случаях (3 СНД, 2 СРД), периферические стволовые клетки крови (ПСКК) – у 4 (44,5%) пациентов (1 СНД, 2 СРД, 1 гаплоидентичный донор). Медиана возраста детей на момент ТГСК составила 3 года (1 год – 15 лет).

Медиана содержания CD34⁺-клеток в трансплантате (в расчете на 1 кг массы тела реципиента) для всей группы пациентов составила 10,1 (5,2–16,4) × 10⁶/кг, медиана содержания CD3⁺-клеток – 0,76 (0,28–8,0) × 10⁸/кг, медиана NC – 7,5 (5,2–16,4) × 10⁸/кг.

Все пациенты получали стандартную сопроводительную терапию. Профилактика инфекционных осложнений включала вориконазол, рифаксимин, валацикловир, со дня восстановления лейкопоэза назначался триметоприм/сульфаметоксазол. В стимуляции лейкопоэза пациенты не нуждались.

Восстановлением лейкопоэза считался первый из 3 последовательных дней, когда у пациента отмечался уровень лейкоцитов в крови более 1,0 × 10⁹/л. Тромбоцитарным восстановлением – достижение трансфузионной независимости с уровнем тромбоцитов более 50 тыс/мкл. Всем пациентам проводился систематический мониторинг химеризма периферической крови (общего, по СD3⁺-линии) на 30, 60, 100, 180 и 360-й дни после ТГСК. Полный донорский химеризм констатировался при выявлении более 95% донорских клеток в образце периферической крови.

Статистический анализ

Сбор данных, их последующая коррекция, систематизация исходной информации и визуализация полученных результатов осуществлялись в электронных таблицах Microsoft Office Excel (2016). Статистическая обработка результатов проводилась средствами языка Питон (Python 3.8.), стандартного пакета статистических программ IBM SPSS Statistics 23.0 и Statistica 10.0. В качестве центра распределения была посчитана медиана, а в качестве показателей вариации – квартили (Me (Q1; Q3)) и размах вариации (min-max). Функция выживаемости и кумулятивная вероятность анализируемого события рассчитана по методу Каплана–Майера, сравнение функции выживаемости выполняли при помощи критерия log-rank.

Пациенты, живущие на момент анализа данных, цензурированы 01.06.2025. При расчете общей выживаемости учитывалось время от момента проведения ТГСК до даты смерти от любой причины для умерших больных и до даты окончания наблюдения для живых.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В нашем исследовании из 9 пациентов живы на настоящий момент 6. Детальная характеристика группы пациентов и исходов представлена в таблицах 1, 2.

 

Таблица 1

Характеристика пациентов, трансплантатов, режимов кондиционирования, иммуносупрессии, осложнений, периода наблюдения и исходов

Table 1

The characteristics of the patients, grafts, conditioning regimens, immunosuppression, complications, observation period and outcomes

Пациент Patient

Возраст на момент постановки диагноза Age at diagnosis

Возраст на момент проведения ТГСК Age at the time of HSCT

Режим кондиционирования Conditioning regimen

Профилактика РТПХ Prevention of GVHD

Донор, источник гемопоэтических стволовых клеток Donor, hematopoietic stem cell source

NC, ×108/кг NC, ×108/kg

CD34+, ×106/кг CD34+, ×106/kg

CD3+, ×108/кг CD3+, ×108/kg

Нейтрофильное/тромбоцитарное восстановление, дни Neutrophil/platelet recovery, days

Осложнения Complications

Период наблюдения, мес Observation period, months

Исход Outcome

№1

13 лет 13 years

15 лет 15 years

CY120/ТТ750/Bu10

CsA, Mtx

СРД/ПСКК MSD/PBSC

17

12

8

Не достигнуто Not achieved

Септический шок, острая сердечно-сосудистая недостаточность Septic shock, acute cardiovascular failure

1

Умер, +5-й день Died, +5 day

№2

10 месяцев 10 months

1 год 10 месяцев 1 year 10 months

Bu4/Flu150/Thymo10/CY20

Rit, Tac, Mtx

СНД/ПСКК MUD/PBSC

13,7

7

7,8

+6/+3

РТПХ III–IV степени, печеночная форма Grade III–IV GVHD of the liver

117

Жив Alive

№3

6 месяцев 6 months

3 года 3 years

Treo30/Flu150/Thymo6/CY40

Rit, Tocilizumab, Abatacept, Tac, MMF, SIR

СНД/КМ MUD/BM

7,5

7,3

0,69

+19/+20

оРТПХ I степени, хрРТПХ средней тяжести: суставная, кожная формы, АГА Grade I aGVHD, moderate сGVHD affecting joints, skin, AHA

77

Жив Alive

№4

1 год 1 year

7 лет 7 years

Treo30/Flu150/Thymo7/CY40

Rit, Tocilizumab, Abatacept, Tac, MMF, SIR

СНД/КМ MUD/BM

6,7

10,1

0,6

+14/+15

оРТПХ III степени Grade III aGVHD

72

Жив Alive

№5

5 лет 5 years

5 лет 8 месяцев 5 years 8 months

Treo30/Flu150/Thymo5/CY40

Rit, Tocilizumab, Abatacept, CsA, MMF

СРД/КМ MSD/PBSC

5,2

15,1

0,5

+12/не достигнуто +12/not achieved

РТПХ IV степени, ВОБ, PRES-синдром, ТМА Grade IV GVHD, VOD, PRES, ТМА

8

Умер, +239-й день Died, +239 day

№6

10 месяцев 10 months

2 года 9 месяцев 2 years 9 months

Treo21/Flu150/Thymo3/CY40

Rit, Abatacept, CsA, Mtx

СРД/КМ MSD/PBSC

12

13,2

1

+19/+21

хрРТПХ средней тяжести: кожная, кишечная формы Moderate сGVHD of the skin and gut

57

Жив Alive

№7

3 месяца 3 months

1 год 1 year

Treo21/Flu150/Thymo5/CY40

Rit, Abatacept, CsA, Mtx

СНД/КМ MUD/BM

5,8

5,2

0,76

+29/+30

оРТПХ II степени Grade II aGVHD

56

Жив Alive

№8

3 месяца 3 months

1 год 1 year

Treo21/Flu150/Thymo5/CY40

Rit, CsA, Mtx

СРД/ПСКК MSD/PBSC

5,8

7,7

3,8

+15/+13

Нет No

55

Жив Alive

№9

7 месяцев 7 months

8 лет 8 years

Treo30/ Flu150/ Thymo5/ CY40

Rit, Tocilizumab, Abatacept, CsA

Гаплоидентичный/ПСКК Haploidentical/PBSC

20,7

16,4

0,28

+12/не достигнуто +12/not achieved

РТПХ III–IV степени, ТМА Grade III-IV GVHD, ТМА

5

Умер, +140-й день Died, +140 day

Примечание. Flu – флударабин (мг/м²); Bu – бусульфан (мг/кг); Thymo – тимоглобулин (мг/кг); CY – циклофосфамид (мг/кг); Treo – треосульфан (г/м²), ТТ – тиотепа (мг/м²); Rit – ритуксимаб; Tac – такролимус; CsA – циклоспорин А; Mtx – метотрексат; MMF – микофенолата мофетил; Abatacept – абатацепт; Tocilizumab – тоцилизумаб; SIR – сиролимус; ВОБ – веноокклюзионная болезнь; АГА – аутоиммунная гемолитическая анемия; ТМА – тромботическая микроангиопатия.

Notes. HSCT – hematopoietic stem cell transplantation; Flu – fludarabine (mg/m²); Bu – busulfan (mg/kg), Thymo – thymoglobulin (mg/kg); CY – cyclophosphamide (mg/kg); Treo – treosulfan (g/m²); ТТ – thiotepa (mg/m²); Rit – rituximab; Tac – tacrolimus; CsA – cyclosporin А; Mtx – methotrexate; MMF- mycophenolate mofetil; SIR – sirolimus; MSD – matched sibling donor; MUD – matched unrelated donor; PBSC – peripheral blood stem cells; BM – bone marrow; GVHD – graft-versus-host disease; aGVHD – acute GVHD; cGVHD – chronic GVHD; VOD – veno-occlusive disease; AHA – autoimmune hemolytic anemia, ТМА – thrombotic microangiopathy.

 

Таблица 2

Динамика химеризма и результаты иммунореконституции у пациентов с СН

Table 2

Changes in chimerism over time and the results of immune reconstitution in the patients with Nijmegen breakage syndrome (NBS)

Пациент Patient	День +30, % Day +30, %		День +60, % Day +60, %		День +100, % Day +100, %		День +180, % Day +180, %		Химеризм на момент последнего контроля, % Chimerism at the last check, %		Результаты иммунореконституции Results of immune reconstitution
	Общий Overall	CD3+	Общий Overall	CD3+	Общий Overall	CD3+	Общий Overall	CD3+	Общий Overall	CD3+
№1	Не оценен Not evaluated	Не оценен Not evaluated	Не оценен Not evaluated	Не оценен Not evaluated	Не оценен Not evaluated	Не оценен Not evaluated	Не оценен Not evaluated	Не оценен Not evaluated	Не оценен Not evaluated	Не оценен Not evaluated	Летальный исход Death
№2	74	95,6	68	96,3	90	99	99	99	96,70	99	Сохраняются гипогаммаглобулинемия и потребность в иммуноглобулинах, иммунограмма в норме Hypogammaglobulinemia persists and immunoglobulin therapy is still required, the results of immune cell analysis are normal
№3	99	99	99	99	97	97%	49	63	44	93	Сохраняются гипогаммаглобулинемия и потребность в иммуноглобулинах, иммунограмма в норме Hypogammaglobulinemia persists and immunoglobulin therapy is still required, the results of immune cell analysis are normal
№4	99	99	99	99	99	99	99	99	99	99	Зависимости от иммуноглобулинов нет, иммунограмма в норме Immunoglobulin independence, the results of immune cell analysis are normal
№5	99	99	99	99	99	99	99	99	Не оценен Not evaluated	Не оценен Not evaluated	Летальный исход Death
№6	99	99	92,5	92	76,3	93,5	62,7	98,7	64,3	99	Сохраняются гипогаммаглобулинемия и потребность в иммуноглобулинах, в иммунограмме отсутствуют В-клетки Hypogammaglobulinemia persists and immunoglobulin therapy is still required, B-cells are absent according to immune cell analysis
№7	99	99	92,5	99	57	99	41	99	55	99	Сохраняются гипогаммаглобулинемия и потребность в иммуноглобулинах, в иммунограмме отсутствуют В-клетки Hypogammaglobulinemia persists and immunoglobulin therapy is still required, B-cells are absent according to immune cell analysis
№8	99	99	96	99	91,5	99	77	99	78	99	Не оценен Not evaluated
№9	9	99	Не оценен Not evaluated	Не оценен Not evaluated	Не оценен Not evaluated	Не оценен Not evaluated	Не оценен Not evaluated	Не оценен Not evaluated	Не оценен Not evaluated	Не оценен Not evaluated	Летальный исход Death

 

Общая 10-летняя выживаемость пациентов после ТГСК составила 0,67 (95% доверительный интервал 0,56–0,78). График выживаемости представлен на рисунке.

 

Рисунок

Общая выживаемость пациентов с СН после ТГСК

Figure

The overall survival of the patients with NBS after HSCT

 

Первичное восстановление лейкопоэза достигнуто у 8 детей, тромбоцитарное – у 6 (1 пациент умер на +5-е сутки, 2 детей оставались трансфузионно зависимыми до летального исхода). Медиана восстановления лейкопоэза составила 15 (6–29) дней, тромбоцитарного – 18 (3–30) дней. Тяжелые токсические осложнения, во всех случаях ассоциированные с трансплантационной смертью, отмечались у 3 пациентов, 2 из которых умерли в позднем посттрансплантационном периоде вследствие развития эндотелиальных осложнений и РТПХ. Острая РТПХ была диагностирована у 7 (87,5%) из 8 пациентов, подлежащих анализу, при этом III–IV степени – у 4 (50%). Тяжелая форма хрРТПХ развилась у 4 (50%) детей.

Гемопоэтический химеризм было возможно проанализировать у 8 пациентов. На +30-й день у 7 детей отмечен полный донорский химеризм. На момент последнего контроля только у 2 пациентов зафиксирован полный донорский химеризм. У одного ребенка (№7) полный химеризм определялся во всех точках контроля, у другого (№2) общий химеризм на +30-й день составлял 74% со снижением в динамике к +60-му дню до 68%, в связи с чем выполнена трансфузия донорских лимфоцитов (CD3⁺, ×10⁶/кг массы тела реципиента). В дальнейшем у этого пациента сохранялся полный донорский химеризм, но отмечалось развитие печеночной формы РТПХ, длительно купируемое интенсификацией иммуносупрессивной терапии. На момент последнего контроля у пациентки сохраняется потребность в заместительной терапии иммуноглобулинами.

В период с +100-го по +180-й день смешанный химеризм манифестировал у 4 пациентов и сохраняется по настоящее время, что обусловливает гипогаммаглобулинемию. Клеточная терапия в этих случаях не проводилась. У 2 детей до настоящего времени по данным иммунограммы отмечается отсутствие В-клеток, у остальных пациентов показатели иммунограммы в норме.

Развития вторичных злокачественных новообразований в посттрансплантационном периоде отмечено не было.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основными задачами в улучшении результатов ТГСК у пациентов с СН являются выбор оптимального режима кондиционирования, призванного минимизировать токсические осложнения, персистенцию смешанного химеризма, риск возникновения вторичных опухолей, и профилактики РТПХ, ориентированной на предотвращение эндотелиального повреждения [10–12]. В наше исследование включены пациенты с уникально длительным сроком наблюдения, позволяющим оценить отдаленные результаты аллогенных ТГСК у детей с СН.

С учетом редкости патологии и ограниченности литературных данных у первого трансплантированного ребенка с рецидивом Т-клеточной лимфомы в состоянии сомнительной ремиссии был применен миелоаблативный режим кондиционирования, который привел к ранней летальности. При этом причиной смерти можно рассматривать как токсические, так и инфекционные осложнения. В дальнейшем по аналогии с синдромами дефекта репарации ДНК был осуществлен переход на кондиционирование с пониженной интенсивностью [5]. Кондиционирование по схеме, адаптированной для пациентов с анемией Фанкони (бусульфан 4 мг/кг, циклофосфамид 20 мг/кг, тимоглобулин 10 мг/кг), было применено у 1 ребенка и обеспечило долгосрочный полный донорский химеризм, но осложнилось развитием тяжелой формы оРТПХ и хрРТПХ. Наиболее вероятной причиной иммунных осложнений в конкретном случае явилась трансфузия донорских лимфоцитов, осуществленная в связи с нарастанием смешанного химеризма. В связи с этим дискутабельным остается вопрос о целесообразности данного метода, показаниях и сроках его проведения у пациентов с СН. Позже проведена смена основного миелоаблативного агента – бусульфан заменен на треосульфан в дозе 30 г/м² с возможной редукцией до 21 г/м² в случае отсутствия злокачественных новообразований. Данный метод также использовался в других федеральных учреждениях [11]. Пациент с лейкозом смешанного клеточного типа, получивший треосульфан 30 г/м², умер на +140-й день после ТГСК от гаплоидентичного донора (c ТСRαβ/CD19-деплецией) от тяжелой РТПХ, протекавшей с явлениями ТМА, сопровождавшейся почечной недостаточностью и полисерозитом. Единичный случай нашего негативного опыта ТСRαβ/CD19-деплеции при гаплоидентичной ТГСК не ограничивает применения этого метода при СН. Интересен тот момент, что все реципиенты неродственных гемопоэтических стволовых клеток живы. Третий из умерших пациентов (+239-й день от ТГСК) не имел злокачественного новообразования, получил кондиционирование с треосульфаном 30 г/м² перед ТГСК от полностью совместимого родственного донора, но развил тяжелые осложнения в виде ВОБ печени, PRES-синдрома, тяжелой РТПХ и ТМА, по клиническому течению аналогичных предыдущему пациенту. Следует обозначить, что оба пациента со злокачественными заболеваниями умерли от трансплантационно-ассоциированных осложнений, а не от прогрессии основного заболевания. В нашем исследовании была отмечена склонность пациентов с СН к тяжелой форме ТМА, РТПХ. Тяжелая форма как оРТПХ, так и хрРТПХ отмечалась у каждого второго пациента.

Полный донорский химеризм на момент последнего контроля определялся у 4 (50%) детей, но следует отметить 2 выбывших из отдаленной оценки катамнеза по причине летального исхода. Из них один пациент получил бусульфансодержащий режим, остальные – треосульфан в дозе 30 г/м². При этом обращает внимание тот факт, что пациенты, получившие треосульфан в дозе 21 г/м², не имели тяжелых осложнений, но смешанный химеризм чаще возникал при редукции дозы треосульфана. При оценке динамики химеризма после +100-го дня отмечалась персистенция смешанного химеризма у 4 детей, редуцированную дозу треосульфана получили 3 из них.

Длительно сохраняющийся смешанный химеризм существенно не повлиял на качество жизни детей, но у всех обусловил потребность в заместительной терапии иммуноглобулинами и в 1 случае – у ребенка с большой групповой несовместимостью – легкую форму гемолиза в течение 5 лет.

Окончательного ответа на вопрос о выборе оптимального режима кондиционирования при СН в настоящее время не существует. Вопросы адекватности антилейкемического потенциала, переносимости нуждаются в дальнейшем анализе в рамках кооперированных исследований. Увеличение дозы треосульфана до 30 г/м² может рассматриваться при вторичных неоплазиях, а при их отсутствии возможно снижение дозы до 21 г/м², невзирая на персистенцию смешанного химеризма. Редуцированная доза треосульфана уменьшает риск тяжелых осложнений при сохранении удовлетворительного качества жизни и снижении вероятности возникновения вторичных опухолей.

Высокий риск эндотелиального повреждения и РТПХ связан со спецификой основного заболевания и использованием блокаторов кальциневрина. Переход на ингибиторы янус-киназ может стать привлекательной опцией профилактики РТПХ при СН. Кроме того, с этой же целью следует рассмотреть возможность конвертации режима введения циклофосфамида с пред- на посттрансплантационный.

Внедрение раннего неонатального скрининга дает возможность своевременной постановки диагноза СН [13]. Раннее проведение ТГСК при условии отсутствия осложнений (онкологических, иммунных, инфекционных) ассоциировано с эффективностью метода. Дискутабельным остается вопрос о сроках проведения ТГСК. У пациентов, трансплантированных в возрасте до 1 года, предиктабельны высокие риски токсичности, особенно неврологической. Тем более, что у детей раннего возраста дальнейшая редукция дозы треосульфана сомнительна в обеспечении миелоаблативного эффекта. Онкологические риски увеличиваются с достижением детей с СН 5-летнего возраста. Соответственно, на наш взгляд, рационально проведение ТГСК в возрасте от 1 года до 5 лет. За этот срок возможен подбор оптимального донора гемопоэтических стволовых клеток.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время ТГСК для пациентов с СН является неоспоримой опцией для продления жизни. Предложенные подходы и кооперативные исследования с внедрением инноваций позволят приблизиться к достижению эффективности метода.

ЭТИЧЕСКАЯ ЭКСПЕРТИЗА

Исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России.

ETHICS REVIEW

The study was approved by the independent Ethics Committee and the Scientific Council of the N.I. Pirogov National Research Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian Federation.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Не указан.

FUNDING

Not specified.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTEREST

The authors confirm that there is no conflict of interest to declare.

ВКЛАД АВТОРОВ

Авторы в равной мере принимали участие в разработке концепции и дизайна работы, анализе и интерпретации полученных данных, подготовке рукописи статьи, согласились нести ответственность за точность и целостность любой части произведения.

AUTHOR CONTRIBUTIONS

The authors equally contributed to article conception and design, data analysis and interpretation as well as the preparation of the manuscript, and agreed to be accountable for the accuracy and integrity of any part of the work.

About the authors

Elena V. Skorobogatova

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: skorobog.e@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4431-1444

Dr. Med. Sci., Head of the Department of Bone Marrow Transplantation at the Russian Children's Clinical Hospital

Russian Federation, Moscow

L. V. Olkhova

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: skorobog.e@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7531-6443

The Russian Children’s Clinical Hospital

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files