Pediatric Hematology/Oncology and ImmunopathologyPediatric Hematology/Oncology and ImmunopathologyВопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии1726-17082414-9314Fund Doctors, Innovations, Science for Children104310.24287/j.1043YHGHAZORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИResearch ArticleThe characterization of genetic defects in children with congenital neutropeniaХарактеристика генетических дефектов в группе детей с врожденной нейтропениейhttps://orcid.org/0000-0002-8208-2075DeordievaEkaterina A.ДеордиеваЕкатерина Анатольевна
Russian Federation

Cand. Med. Sci., Assistant Professor at the Department of Allergy/Immunology, an allergist/immunologist at the Outpatient Clinic

канд. мед. наук, доцент кафедры аллергологии-иммунологии, врач-аллерголог-иммунолог консультативного отделения

deor2005@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3974-5662PavlovaA. V.ПавловаА. В.
Russian Federation
deor2005@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1669-8621KuzmenkoN. B.КузьменкоН. Б.
Russian Federation
deor2005@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5347-7150ShvetsO. A.ШвецО. А.
Russian Federation
deor2005@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0295-4820IpatovaM. G.ИпатоваМ. Г.
Russian Federation
deor2005@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4451-3233GrachevN. S.ГрачевН. С.
Russian Federation
deor2005@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2322-5734NovichkovaG. A.НовичковаГ. А.
Russian Federation
deor2005@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3113-4939ShcherbinaA. Yu.ЩербинаА. Ю.
Russian Federation
deor2005@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8805-1499SmetаninaN. S.СметанинаН. С.
Russian Federation
deor2005@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7634-2053RaykinaE. V.РайкинаЕ. В.
Russian Federation
deor2005@yandex.ruThe Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава РоссииThe N.I. Pirogov Russian National Research Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian FederationФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России2901202624442541510202510112025Copyright ©; 2026, «D. Rogachev NMRCPHOI»Copyright ©; 2026, ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России2026«D. Rogachev NMRCPHOI»ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава Россииhttps://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://hemoncim.com/jour/article/view/1043

Introduction. Congenital neutropenia is a severe and potentially fatal condition putting patients at high risk for life-threatening infections.

Aim: to analyze the genetic heterogeneity in severe congenital neutropenia in children treated at the federal hospital.

Materials and methods. The study included 178 patients aged 0 to 18 years, with the male-to-female ratio of 1.14:1 (95 boys and 83 girls). The inclusion criteria were: persistent or recurrent neutropenia in the complete blood count, either as an isolated finding or as a feature of a syndromic disease. All the patients underwent molecular genetic testing using high-throughput next generation sequencing, Sanger sequencing or multiplex ligation-dependent probe amplification (to confirm large deletions).

Results. A large variety of genetic defects associated with congenital neutropenia were identified. The majority of the patients (38% (67/178)) had Shwachman–Diamond syndrome with biallelic defects in the SBDS gene, with the combination of the c.258+2T>C and с.183_184delTAinsCT variants being the most common finding in this group (identified in 75% of the cases). Severe congenital neutropenia type 1 caused by defects in the ELANE gene was found in 28% (49/178) of the patients. The variants were located in all the exons as well as in introns 3 and 4. Some of the patients (7/49) had unfavourable amino acid substitutions at GLY214 and CYS151 associated with agranulocytosis, lack of response to granulocyte colony-stimulating factor and myelodysplastic syndrome. GATA2 deficiency was diagnosed in 8% (14/178) of the patients. Genetic variants in the GATA2 gene were identified in exons 5 and 6 and intron 5, most of them being missense (43% (6/14)) or nonsense (28% (4/14)) mutations. In 1 patient, a large whole-gene deletion was confirmed. WHIM syndrome was reported in 6% (11/178) of the patients. The most common heterozygous variant in the CXCR4 gene was c.1000C>T – 64% (7/11). In some rare cases described here, congenital neutropenia was caused by defects in such genes as CSF3R, GFI1, G6PC3, TAFAZZIN, VPS13B, CLPB, RAC2, LYST, RAB27A, DNAJC21, SRP54, SLC37A4, USB1 or in the recently reported COPZ1 gene. We also identified few patients with X-linked congenital neutropenia associated with activating variants in the WAS gene.

Conclusion. Modern genetic technologies allow for early diagnosis, optimal treatment selection and identification of novel genes involved in congenital neutropenia. As we continue to encounter familial cases, the importance of timely genetic and prenatal/preimplantation testing cannot be overstated.

Введение. Врожденная нейтропения представляет собой одно из серьезных и потенциально фатальных состояний вследствие высокого риска развития жизнеугрожающих инфекций.

Цель исследования: выполнить анализ генетического разнообразия тяжелой врожденной нейтропении у детей, обратившихся в федеральный центр.

Материалы и методы. В исследование включены 178 пациентов в возрасте от 0 до 18 лет, соотношение по полу – 1,14:1 (95 мальчиков и 83 девочки). Критерии включения в исследование: постоянная/периодически возникающая нейтропения в общем анализе крови, как изолированная, так и в рамках синдромальной патологии. Всем пациентам проводилось молекулярно-генетическое исследование методами высокопроизводительного секвенирования следующего поколения (next generation sequencing), секвенирования по Сэнгеру или мультиплексной лигазозависимой амплификации зондов (для подтверждения крупных делеций).

Результаты. Обнаружено значительное разнообразие генетических дефектов, связанных с врожденной нейтропенией. Наибольшая группа была представлена синдромом Швахмана–Даймонда с биаллельными дефектами в гене SBDS – 38% (67/178), среди которых преобладала комбинация вариантов c.258+2T>C и с.183_184delTAinsCT (75%). Тяжелая врожденная нейтропения 1-го типа вследствие генетических дефектов в гене ELANE обнаружена у 28% (49/178) пациентов. Выявленные генетические варианты были локализованы во всех экзонах, а также в 3-м и 4-м интронах. У части пациентов (7/49) выявлены неблагоприятные аминокислотные замены Gly214 и Cys151, ассоциированные с агранулоцитозом, отсутствием ответа на гранулоцитарный колониестимулирующий фактор и развитием миелодиспластического синдрома. Дефицит GATA2 диагностирован у 8% (14/178) пациентов. Генетические варианты в гене GATA2 были обнаружены в 5-м и 6-м экзонах и 5-м интроне, преобладали миссенс-варианты – 43% (6/14) и нонсенс-варианты – 28% (4/14), у 1 пациента подтверждена протяженная делеция, затрагивающая весь ген. Пациенты с WHIM-синдромом составили 6% (11/178). Среди гетерозиготных вариантов в гене CXCR4 наиболее часто регистрировался c.1000C>T – 64% (7/11). Редкие случаи врожденной нейтропении включали дефекты в генах CSF3R, GFI1, G6PC3, TAFAZZIN, VPS13B, CLPB, RAC2, LYST, RAB27A, DNAJC21, SRP54, SLC37A4, USB1 и недавно описанном гене COPZ1, а также пациентов с Х-сцепленной врожденной нейтропенией, связанной с активирующими вариантами в гене WAS.

Заключение. Современные генетические методы способствуют ранней диагностике, выбору оптимальной терапии и открытию новых генов, ассоциированных с данной патологией. Наличие семейных случаев доказывает важность своевременной генетической и пренатальной/преимплантационной диагностики.

neutrophilsneutropeniainborn errors of immunitycongenital neutropeniabone marrow failureнейтрофилынейтропенияврожденные дефекты иммунитетаврожденная нейтропениякостномозговая недостаточностьFioredda F., Skokowa J., Tamary H., Spanoudakis M., Farruggia P., Almeida A. et al. The European guidelines on diagnosis and management of neutropenia in adults and children: a consensus between the European Hematology Association and the EuNet-INNOCHRON COST Action. Hemasphere 2023;7(4):e872. DOI: 10.1097/HS9.0000000000000872. Erratum in: Hemasphere 2023;7(5):e897. DOI: 10.1097/HS9.0000000000000897Schmutz N., Henry E., Jopling J., Christensen R.D. Expected ranges for blood neutrophil concentrations of neonates: the Manroe and Mouzinho charts revisited. J Perinatol 2008;28(4):275–81. doi: 10.1038/sj.jp.7211916Segel G.B., Halterman J.S. Neutropenia in pediatric practice. Pediatr Rev 2008;29(1):12–23; quiz 24. DOI: 10.1542/pir.29-1-12Newburger P.E., Dale D.C. Evaluation and management of patients with isolated neutropenia. Semin Hematol 2013;50(3):198–206. DOI: 10.1053/j.seminhematol.2013.06. 010Newburger P.E. Autoimmune and other acquired neutropenias. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2016;2016:38–42.Poli C.M., Aksentijevich I., Bousfiha A.A., Cunningham-Rundles C., Hambleton S., Klein C. el al. Human inborn errors of immunity: 2024 update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J Hum Immun 2025;1(1):e20250003. DOI: 10.70962/jhi.20250003Spoor J., Farajifard H., Rezaei N. Congenital neutropenia and primary immunodeficiency diseases. Crit Rev Oncol Hematol 2019;133:149–62. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2018.10.003Parisi X., Bledsoe J.R. Discerning clinicopathological features of congenital neutropenia syndromes: an approach to diagnostically challenging differential diagnoses. J Clin Pathol 2024;77(9):586–604. DOI: 10.1136/jcp-2022-208686Makaryan V., Zeidler C., Bolyard A.A., Skokowa J., Rodger E., Kelley M.L. et al. The diversity of mutations and clinical outcomes for ELANE-associated neutropenia. Curr Opin Hematol 2015;22(1):3–11. DOI: 10.1097/MOH.0000000000000105Klimiankou M., Klimenkova O., Uenalan M., Zeidler A., Mellor-Heineke S., Kandabarau S. et al. GM-CSF stimulates granulopoiesis in a congenital neutropenia patient with loss-of-function biallelic heterozygous CSF3R mutations. Blood 2015;126(15):1865–7. DOI: 10.1182/blood-2015-07-661264Klein C., Grudzien M., Appaswamy G., Germeshausen M., Sandrock I., Schäffer A.A. et al. HAX1 deficiency causes autosomal recessive severe congenital neutropenia (Kostmann disease). Nat Genet 2007;39(1):86–92. DOI: 10.1038/ng1940Shwachman H., Diamond L.K., Oski F.A., Khaw K.T. The syndrome of pancreatic insufficiency and bone marrow dysfunction. J Pediatr 1964;65:645–63. DOI: 10.1016/s0022-3476(64)80150-5Ипатова М.Г., Деордиева Е.А., Швец О.А., Мухина А.А., Моисеева А.А., Родина Ю.А. и др. Генетические и клинико-лабораторные особенности синдрома Швахмана–Даймонда в России: проспективное исследование. Вопросы современной педиатрии 2019;18(5):393–400. DOI: 10.15690/vsp.v18i5.2057 [Ipatova M.G., Deordieva E.A., Shvets O.A., Mukhina A.A., Moiseeva A.A., Rodina Yu.A. et al. Genetic and clinical features of Shwachman–Diamond syndrome in russian population: prospective study. Current Pediatrics 2019;18(5):393–400. (In Russ.)].Boocock G.R., Morrison J.A., Popovic M., Richards N., Ellis L., Durie P.R. et al. Mutations in SBDS are associated with Shwachman–Diamond syndrome. Nat Genet 2003;33(1):97–101. DOI: 10.1038/ng1062Mellor-Heineke S., Skokowa J., Gerschmann N., Deordieva E., Tesakov I., Kinsey S. et al. Genetic and clinical characteristics of patients with Shwachman Diamond syndrome with special consideration of treatment with granulocyte-colony stimulating factor. Haematologica 2025;110(9):2171–5. DOI: 10.3324/haematol.2024.286119Кузьменко Н.Б., Алексенко М.А., Мухина А.А., Родина Ю.А., Фадеева М.С., Першин Д.Е. и др. Особенности генетического разнообразия у пациентов детского возраста с врожденными дефектами иммунитета в России. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2024;23(4):131–7. DOI: 10.24287/1726-1708-2024-23-4-131-137 [Kuzmenko N.B., Alexenko M.A., Mukhina A.A., Rodina Yu.A., Fadeeva M.S., Pershin D.E. et al. Genetic diversity in pediatric patients with inborn errors of immunity in Russia. Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology 2024;23(4):131–7. (In Russ.)].Geier C.B., Ellison M., Cruz R., Pawar S., Leiss-Piller A., Zmajkovicova K. et al. Disease progression of WHIM syndrome in an international cohort of 66 pediatric and adult patients. J Clin Immunol 2022;42(8):1748–65. DOI: 10.1007/s10875-022-01312-7Borbaran Bravo N., Deordieva E., Doll L., ElGamacy M., Dannenmann B., Azevedo J. et al. A new severe congenital neutropenia syndrome associated with autosomal recessive COPZ1 mutations. Blood 2025;145(20):2317–35. DOI: 10.1182/blood.2023022576