Introduction. Graft failure (GF) following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) remains a life-threatening complication, with an incidence of 5–20% in pediatric patients with acute leukemia. Macrophage activation syndrome (MAS)/secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis (sHLH) represents one of the most aggressive triggers of GF, being closely associated with cytokine storm, multiple organ dysfunction, and high transplant-related mortality. In the setting of primary or secondary GF, a second allo-HSCT remains the only potentially curative treatment option; however, performing it against a background of hyperinflammation carries substantial risks of fatal complications and recurrent non-engraftment.
The aim of the study – to evaluate factors influencing the rates of non-engraftment, overall survival, and relapse-free survival following second allo-HSCT in pediatric patients with acute leukemia who suffered primary or secondary GF after their first allo-HSCT.
Materials and methods. This retrospective single-center study included 44 pediatric patients (median age 9.4 years) with acute myeloid leukemia (n = 11), acute lymphoblastic leukemia (n = 28), and myeloproliferative neoplasms (n = 5). Primary GF was diagnosed in 65.9% of patients, while secondary GF/rejection occurred in 34.1%. Key triggers of MAS/sHLH included viral infections (Epstein–Barr virus, cytomegalovirus, human herpes virus 6, parvovirus B19), bacterial/fungal complications, and cytokine release syndrome. Prior to the second HSCT, conditioning regimens consisted of reduced-intensity conditioning in 79.5% and anti-thymocyte globulin-based conditioning in 20.5%; a subset of patients received anti-cytokine therapy. A switch to a different HLA-matched donor was performed in 47.7% of cases. The median follow-up was 3 years.
Results. The cumulative incidence of engraftment was 73% (median time to neutrophil recovery – 15 days). One-year overall survival was 64% (95% confidence interval (CI) 48–76), relapse-free survival was 57% (95% CI 41–70), and non-relapse mortality was 34% (95% CI 20–48). The main causes of death were infectious complications (n = 7), hepatic veno-occlusive disease/sinusoidal obstruction syndrome/transplant-associated thrombotic microangiopathy (n = 6), acute respiratory distress syndrome (n = 3), and cerebrovascular accident (n = 2). The incidence of grade II–IV acute GVHD was 61%, with grade III–IV occurring in 36%. HLA donor switch, stem cell source, and conditioning regimen, including anti-thymocyte globulin use, did not demonstrate a statistically significant impact on overall survival.
Conclusion. A second allo-HSCT in pediatric patients with GF complicated by MAS/sHLH demonstrates acceptable engraftment and survival outcomes, remaining the only available option for long-term disease control. The high incidence of early immunological complications and non-relapse mortality necessitates exactly pre-transplant optimization, performing of weekly serum ferritin and inflammatory marker monitoring, and morphological confirmation of hemophagocytosis during the early post-transplant period (days +14 to +21), particularly in the absence of hematopoietic recovery. Optimization of targeted anti-cytokine therapy and intensified prophylaxis/management of infectious complications represent priority strategies to reduce transplant-related mortality.
Введение. Несостоятельность трансплантата (НТ) после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) остается жизнеугрожающим осложнением, частота развития которого у детей с острыми лейкозами достигает 5–20%. Синдром активации макрофагов (САМ)/вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (втГЛГ) выступает одним из наиболее агрессивных пусковых механизмов НТ, ассоциируясь с цитокиновым штормом, полиорганной дисфункцией и высоким уровнем трансплантационной летальности. В условиях первичной или вторичной НТ единственным потенциально эффективным методом лечения является повторная алло-ТГСК, однако ее выполнение на фоне гипервоспаления сопряжено с существенными рисками летальных осложнений и повторного неприживления трансплантата.
Цель работы – после повторной алло-ТГСК оценить возможные факторы, влияющие на частоту неприживления, общую и безрецидивную выживаемость у пациентов с острыми лейкозами с первичной и вторичной НТ после первой аллогенной трансплантации.
Материалы и методы. В ретроспективное одноцентровое исследование включены 44 ребенка (медиана возраста – 9,4 года) с острым миелоидным лейкозом (n = 11), острым лимфобластным лейкозом (n = 28) и миелопролиферативными заболеваниями (МПЗ) (n = 5). Первичная НТ диагностирована у 65,9% пациентов, вторичная НТ/отторжение – у 34,1%. Ключевыми триггерами САМ/втГЛГ выступали вирусные инфекции (вирус Эпштейна–Барр, цитомегаловирус, вирус герпеса 6-го типа, парвовирус B19), бактериальные/грибковые осложнения и синдром выброса цитокинов. Перед повторной алло-ТГСК применялись режимы кондиционирования сниженной интенсивности (79,5%) и кондиционирование на основе антитимоцитарного глобулина (20,5%), часть пациентов получили антицитокиновую терапию. Смена HLA-донора выполнена у 47,7% больных. Медиана наблюдения составила 3 года.
Результаты. Кумулятивная частота приживления трансплантата составила 73% (медиана времени восстановления нейтрофилов – 15 дней). Однолетняя общая выживаемость составила 64% (95% доверительный интервал (ДИ) 48–76), безрецидивная выживаемость – 57% (95% ДИ 41–70), безрецидивная летальность – 34% (95% ДИ 20–48). Основными причинами летальных исходов стали инфекционные осложнения (n = 7), веноокклюзионная болезнь печени/тромботическая микроангиопатия, ассоциированная с трансплантацией (n = 6), острый респираторный дистресс-синдром (n = 3) и острое нарушение мозгового кровообращения (n = 2). Частота острой реакции «трансплантат против хозяина» II–IV степени составила 61%, III–IV степени – 36%. Статистически значимого влияния на общую выживаемость не оказали смена HLA-донора, источник гемопоэтических стволовых клеток, тип кондиционирования, включая добавление антитимоцитарного глобулина.
Заключение. Повторная алло-ТГСК у педиатрических пациентов с НТ, осложненной САМ/втГЛГ, демонстрирует приемлемые показатели приживления и выживаемости, оставаясь единственным вариантом долгосрочного контроля над заболеванием. Высокая частота ранних иммунологических осложнений и безрецидивная летальность требуют строгой предтрансплантационной подготовки, внедрения еженедельного мониторинга сывороточного ферритина и маркеров воспаления, а также обязательной морфологической верификации гемофагоцитоза в раннем посттрансплантационном периоде (с +14-го по +21-й день), особенно при отсутствии признаков восстановления. Оптимизация таргетной антицитокиновой терапии и усиленная профилактика инфекционных осложнений являются приоритетными направлениями для снижения трансплантационной смертности.