Pediatric Hematology/Oncology and ImmunopathologyPediatric Hematology/Oncology and ImmunopathologyВопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии1726-17082414-9314Fund Doctors, Innovations, Science for Children116010.24287/j.1160BQHKGGORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИResearch ArticleThe molecular genetic spectrum of hereditary spherocytosis in the Russian populationМолекулярно-генетический спектр наследственного сфероцитоза в российской популяцииhttps://orcid.org/0000-0002-4543-2945LunyakovaMariya A.ЛуняковаМария Анатольевна
Russian Federation

Cand. Med. Sci., Chief Physician of the Hematology, Oncology and Immunology Clinic, Clinical Research Center of Hematology, Oncology and Immunology

канд. мед. наук, главный врач Клиники гематологии, онкологии и иммунологии, Научно-клинический центр гематологии, онкологии и иммунологии

mlunyakova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7634-2053RaykinaE. V.РайкинаЕ. В.
Russian Federation
mlunyakova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1014-5196KapranovaS. G.КапрановаС. Г.
Russian Federation
mlunyakova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8805-1499SmetaninaN. S.СметанинаН. С.
Russian Federation
mlunyakova@mail.ruI.P. Pavlov Ryazan State Medical University of Ministry of Health of the Russian FederationФГБОУ ВО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава РоссииThe Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Health of the Russian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России190820262531411492207202624082026Copyright ©; 2026, «D. Rogachev NMRCPHOI»Copyright ©; 2026, ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России2026«D. Rogachev NMRCPHOI»ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава Россииhttps://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://hemoncim.com/jour/article/view/1160

Introduction. Hereditary spherocytosis (HS) is a hereditary hemolytic anemia caused by defects in erythrocyte membrane and cytoskeleton due to mutations mainly in five genes: ANK1, SPTB, SPTA1, SLC4A1, and EPB42. The genetic landscape of HS is characterized by considerable interpopulation variability.

Aim – to investigate the molecular genetic spectrum of HS in the Russian population.

Materials and methods. The study included 240 patients under 21 years of age with genetically confirmed HS. We analyzed the distribution of pathogenic variants by gene, mutation type, frequency of recurrent and previously undescribed variants, and also assessed the genotype–phenotype correlation with disease severity.

Results. Pathogenic variants in the SPTB gene were identified in 45.8% of the patients, in the ANK1 gene in 34.6%, in the SLC4A1 gene in 11.3%, and in the SPTA1 gene in 8.3%. In the SPTB and ANK1 genes, loss-of-function mutations, such as nonsense, frameshift, and splice-site mutations, predominated. In the SLC4A1 gene, missense mutations were the most common, whereas in the SPTA1 gene there was a heterogeneous mutation spectrum, including the frequent intronic mutation with low aLEPRA expression. Novel mutations accounted for 54.2% of all variants. In SPTA1-associated HS, complex genotypes were frequently observed: compound heterozygous variants and digenic variants were found in 35% and in 20% of the patients, respectively. Our clinical severity analysis showed that patients with SPTB- and ANK1-associated HS had mostly moderate disease, patients with SLC4A1-associated HS had a mild course with no severe cases, while SPTA1-associated HS was characterized by a relatively high proportion of severe cases.

Conclusion. The Russian cohort belongs to populations with an SPTB-dominant mutation pattern and represents one of the largest national cohorts of patients with genetically confirmed HS worldwide.

Введение. Наследственный сфероцитоз (НС) – наследственная гемолитическая анемия, обусловленная нарушениями структуры мембраны и цитоскелета эритроцитов вследствие мутаций преимущественно в 5 генах: ANK1, SPTB, SPTA1, SLC4A1 и EPB42. Генетический ландшафт НС характеризуется выраженной межпопуляционной вариабельностью.

Цель исследования – изучить молекулярно-генетический спектр НС в российской популяции.

Материалы и методы. В исследование были включены 240 пациентов в возрасте до 21 года с генетически подтвержденным НС. Проведен анализ распределения патогенных вариантов по генам, типам мутаций, частоте рекуррентных и ранее не описанных вариантов, а также оценена связь генотипа со степенью тяжести заболевания.

Результаты. Патогенные варианты в гене SPTB были выявлены у 45,8% пациентов, в гене ANK1 – у 34,6%, в гене SLC4A1 – у 11,3%, в гене SPTA1 – у 8,3%. В генах SPTB и ANK1 чаще встречались мутации, приводящие к потере функции: нонсенс-, фреймшифт-мутации и мутации сайтов сплайсинга. В гене SLC4A1 преобладали миссенс-мутации, в гене SPTA1 отмечался гетерогенный спектр мутаций, включая частую интронную мутацию с низкой экспрессией aLEPRA. Новыми были 54,2% мутаций. При SPTA1-ассоциированном НС часто встречались сложные генотипы: компаунд-гетерозиготные варианты – у 35% пациентов, дигенные – у 20%. Анализ клинической тяжести показал, что для SPTB- и ANK1-ассоциированного НС наиболее характерно среднетяжелое течение, для SLC4A1-ассоциированного – преимущественно легкое течение без тяжелых случаев, а для SPTA1-ассоциированного – относительно высокая доля тяжелых форм.

Заключение. Российская когорта относится к популяциям с SPTB-доминантным паттерном и является одной из крупнейших национальных когорт пациентов с генетически подтвержденным НС в мире.

hereditary spherocytosishemolytic anemiamutation spectrumANK1SPTBSLC4A1SPTA1EPB42molecular genetic diagnosisнаследственный сфероцитозгемолитическая анемияспектр мутацийANK1SPTBSLC4A1SPTA1EPB42молекулярно-генетическая диагностикаPerrotta S., Gallagher P.G., Mohandas N. Hereditary spherocytosis. Lancet 2008;372(9647):1411–26. DOI: 10.1016/S0140-6736(08)61588-3Wang D., Song L., Shen L., Zhang K., Lv Y., Gao M. et al. Mutational characteristics of causative genes in Chinese hereditary spherocytosis patients: a report on fourteen cases and a review of the literature. Front Pharmacol 2021;12: 644352. DOI: 10.3389/fphar.2021. 644352Лунякова М.А., Соколова Н.Е., Манн С.Г., Мушанова С.Н., Лебедев В.В., Сергеева А.И. и др. Место наследственного сфероцитоза в структуре наследственных гемолитических анемий в Российской Федерации: результаты регистрового наблюдательного исследования. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского 2025;104(3):90–7. DOI: 10.24110 /0031-403X-2025-104-3-90-97 [Lunyakova M.A., Sokolova N.E., Mann S.G., Mushanova S.N., Lebedev V.V., Sergeeva A.I. et al. Hereditary spherocytosis in the structure of hereditary hemolytic anemias in the Russian Federation: results of a registry observational study. Pediatria. Journal n.a. G.N. Speransky 2025;104(3):90–7. (In Russ.)].Tole S., Dhir P., Pugi J., Drury L.J., Butchart S., Fantauzzi M. et al. Genotype-phenotype correlation in children with hereditary spherocytosis. Br J Haematol 2020;191(3):486–96. DOI: 10.1111/bjh.16750Häuser F., Rossmann H., Adenaeuer A., Shrestha A., Marandiuc D., Paretet C. et al. Hereditary spherocytosis: can next-generation sequencing of the five most frequently affected genes replace time-consuming functional investigations? Int J Mol Sci 2023;24(23):17021. DOI: 10.3390/ijms242317021van Vuren A., van der Zwaag B., Huisjes R., Lak N., Bierings M., Gerritsen E. et al. The complexity of genotype‐phenotype correlations in hereditary spherocytosis: a cohort of 95 patients. HemaSphere 2019;3(4):e276. DOI: 10.1097/hs9.0000000000000276Kager L., Jimenez-Heredia R., Zeitlhofer P., Novak W., Eder S.K., Segarra‐Rocet A. et al. A single-center cohort study of patients with hereditary spherocytosis in Central Europe reveals a high frequency of novel disease-causing genotypes. HemaSphere 2024;8(1):e31. DOI: 10.1002/hem3.31Yawata Y., Kanzaki A., Yawata A., Doerfler W., Ozcan R., Eber S.W. et al. Characteristic features of the genotype and phenotype of hereditary spherocytosis in the Japanese population. Int J Hematol 2000;71(2):118–35.Yamamoto K.S., Utshigisawa T., Ogura H., Aoki T., Kawakami T., Ohgaet S. et al. Clinical and genetic diagnosis of thirteen Japanese patients with hereditary spherocytosis. Hum Genome Var 2022;9(1):1. DOI: 10.1038/s41439-021-00179-1Choi H.S., Choi Q., Kim J.A., Im K.O., Park S.N., Park Y. et al. Molecular diagnosis of hereditary spherocytosis by multi-gene target sequencing in Korea: matching with osmotic fragility test and presence of spherocyte. Orphanet J Rare Dis 2019;14(1):114. DOI: 10.1186/s13023-019-1070-0Park J., Jeong D.C., Yoo J., Jang W., Chae H., Kim J. et al. Mutational characteristics of ANK1 and SPTB genes in hereditary spherocytosis. Clin Genet 2016;90(1):69–78. DOI: 10.1111/cge.12749Наследственный сфероцитоз: клинические рекомендации. ID: 954_1, возрастная категория: взрослые, дети. Дата размещения – 13.10.2025. [Hereditary spherocytosis: clinical guidelines. ID: 954_1, age group: adults, children. Date posted: 13.10.2025. (In Russ.)].