Pediatric Hematology/Oncology and ImmunopathologyPediatric Hematology/Oncology and ImmunopathologyВопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии1726-17082414-9314Fund Doctors, Innovations, Science for Children1410.24287/1726-1708-2017-16-4-90-97СтатьиUnknownAlternative therapies of manifest forms of β-thalassemia: stimulation of fetal hemoglobin synthesisСтимуляция синтеза фетального гемоглобина как альтернативный метод лечения манифестных форм -талассемииhttps://orcid.org/0000-0002-0929-4792KrasilnikovaM. V.КрасильниковаМ.В.
Russian Federation

MD, hematologist, Department of Hematology, Institute of Hematology, Immunology and Cell Technology

Russia 117997, Moscow, Samory Mashela st., 1

 

marina.krasilnikova@fcchomoscow.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9865-527XKaramjanN. A.КарамянН.А.
Russian Federation
marina.krasilnikova@fcchomoscow.ruDmitriy Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology, ImmunologyФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России09112017164909709082018Copyright ©; 2017, «D. Rogachev NMRCPHOI»Copyright ©; 2017, ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России2017«D. Rogachev NMRCPHOI»ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава Россииhttps://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://hemoncim.com/jour/article/view/14

An imbalance in the synthesis and ratio of α and non-α globin chains is the major pathophysiological mechanism leading to ineffective erythropoiesis and hemolysis in severe form of the β-thalassemia. Phenotype in patients who retain the capacity to synthesize fetal hemoglobin (HbF) is milder due to decreasing α- /non-α globin chain imbalance. Induction of HbF might be an effective therapeutic strategy for severe form of β-thalassemia. This literature review presents data about efficiency safeness of different medication and their combination, which stimulate synthesis of HbF. This review can provide a new insight into the current status and future perspectives in HbF reactivation as treatment option for severe form of β-thalassemia.

Основным патофизиологическим механизмом развития неэффективного эритропоэза и гемолиза при манифестных формах -талассемии является дисбаланс синтеза - и не--глобиновых цепей. Отмечается более легкое течение болезни у пациентов, сохраняющих способность синтезировать фетальный гемоглобин (HbF), тем самым уменьшается дисбаланс -/не--глобиновых цепей. В связи с этим фармакологическая стимуляция синтеза HbF рассматривается как эффективное терапевтическое направление в лечении пациентов с манифестными формами -талассемии. В данном обзоре литературы авторы подробно рассматривают применяемые схемы фармакологической стимуляции синтеза HbF, оценивают эффективность и безопасность различных препаратов и их комбинаций, а также текущее состояние и будущие перспективы реактивации HbF для лечения манифестных форм -талассемий.

β-thalassemiaerythropoiesisfetal hemoglobinγ-globin chainsstimulation of HbF synthesisБэта-талассемияэритропоэз-глобиновые цепифетальный гемоглобинстимуляция синтеза HbFNathan D., Oski F. Hematology of Infancy and Childhood, 3th ed. Philadelphia, W.B. Saunders, 1987; Vol. 1; 847 p.Cazzola M., Borgna-Pignatti C., Locatelli F., Ponchio L., Beguin Y., De Stefano P. A moderate transfusion regimen may reduce iron loading in beta-thalassemia major without producing excessive expansion of erythropoiesis. Transfusion 1997; 37 (2): 135-40.Cappellini M.D., Cohen A., Eleftheriou A., Piga A., Porter J., Taher A. Guidelines for the Management of Transfusion Dependent Thalassaemia, 2nd Edition TIF, 2007, 203 p.Cappellini M.D., Bejaoui M., Agaoglu L., Canatan D., et al. Iron chelation with deferasirox in adult and pediatric patients with thalassemia major: efficacy and safety during 5 years' follow-up. Blood 2011; 118 (4): 884-93.Rachmilewitz EA, Giardina PJ. How I treat thalassemia. Blood 2011; 118 (13): 3479-88.Sharef S.W., Al-Hajri M., Beshlawi I., Al-Shahrabally A., Elshinawy M., Zachariah M., et al. Optimizing Hydroxyurea use in children with sickle cell disease: low dose regimen is effective. Eur J Haematol 2013; 90 (6): 519-24.Karnon J., Zeuner D., Brown J., Ades A.E., Wonke B., Modell B. Lifetime treatment costs of beta-thalassaemia major. Clin Lab Haematol 1999; 21(6): 377-85.Ginsberg G., Tulchinsky T., Filon D., Goldfarb A., Abramov L., Rachmilevitz E.A. Cost-benefit analysis of a national thalassaemia prevention programme in Israel. J Med Screen 1998; 5 (3): 120-6.de Silva S., Fisher C.A., Premawardhena A., Lamabadusuriya S.P., Peto T.E., Perera G., еt al. Thalassaemia in Sri Lanka: implications for the future health burden of Asian populations. Sri Lanka Thalassaemia Study Group Lancet 2000; 355 (9206): 786-91.Angelucci E., Matthes-Martin S., Baronciani D., Bernaudin F.,Bonanomi S., Cappellini M.D., et al. Hematopoietic Stem Cell Transplantation In Thalassemia Major And Sickle Cell Disease: Indications And Management Recommendations From An International Expert Panel. Haematologica 2014; 99: 811-20.Наследственные анемии и гемоглобинопатии (Под ред. Ю.Н. Токарева, С.Р. Холлан, Х.Ф. Корраля-Альмонте). - М.: Медицина, 1983, 336 с.Schroeder W.A., Huisman T.H., Shelton J.R., Shelton J.B., Kleihauer E.F., Dozy A., Robberson B. Evidence of multiple structural genes for -chain of human fetal hemoglobin. Proc Natl Acad Sci USA 1968; 60: 537.Deisseroth A., Neinhuis A., Lawrence J. Chromosomal localization of the human beta globin gene to human chromosome 11 in somatic cell hybrids. Proc Natl Acad Sci USA 1978; 75: 1456.Важнейшие гемоглобинопатии и талас-семические синдромы (Под ред. А.Г. Румянцева, Ю.Н. Токарева, Н.С. Сметаниной). - М.: Практическая медицина, 2015, 448 с.Лимборская С.А. Молекулярная природа генетической гетерогенности талассемии / В кн.: Теоретические проблемы медицинской генетики. - М., 1979, с. 4-16.Лимборская С.А. Молекулярная природа генетической гетерогенности талассемии / В кн.: Теоретические проблемы медицинской генетики. - М., 1979, с. 4-16.Stamatoyannopoulos G., Nienhuis A.W., Stamatoyannopoulos G., Papayannopoulou T., Stamatoyannopoulos G., Nienhuis A.W., editors. Fetal hemoglobin and the erythroid stem cell differentiation process. Cellular and Molecular Regulation of Hemoglobin Switching. Grune and Stratton; New York, NY. 1979; p. 323-50.Wood W.G. Haemoglobin synthesis during human fetal development. Br Med Bull 1976; 32: 282-7.Шиффман Ф.Д. Патофизиология крови. - М.: БИНОМ, 2009, 448 с.Hematology: Basic principles and practice. Edited by: R. Hoffman, E.J. Benz, S.J. Shattil, B. Furie, H.J. Cohen, L.E. Silberstein, P. McGlave 4th ed. 2005, 2821 p.Musallam K.M., Taher A.T., Cappellini M.D., Sankaran V.G. Clinical experience with fetal hemoglobin induction therapy in patients with -thalassemia. Blood 2013; 121: 2199-212.Rund D., Rachmilewitz E. β-thalassemia. N Engl J Med, 2005; 353: 1135-1146.Ley T.J., DeSimone J., Anagnou N.P., Keller G.H., Humphries R.K., Turner P.H., et al. 5-azacytidine selectively increases gamma-globin synthesis in a patient with beta+ thalassemia. N Engl J Med 1982; 307: 1469.Charache S., Dover G., Smith K., Talbot C.C. Jr., Moyer M., Boyer S. Treatment of sickle cell anemia with 5-azacytidine results in increased fetal hemoglobin production and is associated with nonrandom hypomethylation of DNA around the gamma-delta-beta-globin gene complex. Proc Natl Acad Sci USA 1983; 80: 4842.Ley T.J., DeSimone J., Noguchi C.T., Turner P.H., Schechter A.N., Heller P., Nienhuis A.W. 5-azacytidine increases gamma-globin synthesis and reduces the proportion of dense cells in patients with sickle cell anemia. Blood 1983; 62: 370.Nienhuis A.W., Ley T.J., Humphries R.K., Young N.S., Dover G. Pharmacological manipulation of fetal hemoglobin synthesis in patients with severe beta thalassemia. Ann NY Acad Sci 1985; 445: 198.Dover G.J., Humphries R.K. Pharmacological manipulation of fetal hemoglobin synthesis. In: Experimental Approaches for the Study of Hemoglobin Switching. Stamatoyannopoulos, G., and Nienhuis, A.W. (eds.), New York, Alan R. Liss, Inc., 1985, pp. 447-54.Letvin N.L., Linch D.C., Beardsley G.P., Mcintyre K.W., Miller B.A., Nathan D.G. Influence of cell cycle phase-specific agnts on Simian fetal hemoglobin synthesis. J Clin Invest, 1985; 75: 1999.Borgna-Pignatti C. Modern treatment of thalassaemia intermedia. Br J Haematol 2007; 138: 291-304.Riggs A.D. 5-Methylcytosine, gene regulation, and cancer. Adv Can Res 1983; 40: 1.Santi D.V., Garrett C.E., Barr P.J. On the mechanism of inhibition of DNA-cytosine methyltransferases by cytosine analogs. Cell 1983; 33: 9.Cooper D.N. Eukaryotic DNA methylation. Hum Genet, 1983; 64: 315.Lowrey C.H., Nienhuis A.W. Treatment with azacytidine of patients with end-stage -thalassemia. N Engl J Med 1993; 334: 845-8.Сметанина Н.С., Румянцева Ю.В., Кутлар А., Токарев Ю.Н. Гидроксимочевина в лечении серповидно-клеточной анемии. Гематология и трансфузиология, 2003; 2 (1): 22-6.Loukopoulos D., Voskaridou E., Stamoulakatou A., Papassotiriou Y., Kalotychou V., Loutradi A., et al. Hydroxyurea therapy in thalassemia. Ann N Y Acad Sci 1998; 850: 120-8.Hoppe C., Vichinsky E., Lewis B., Foote D., Styles L. Hydroxyurea and sodium phenylbutyrate therapy in thalassemia intermedia. Am J Hematol 1999; 62: 221-7.De Paula E.V., Lima C.S., Arruda V.R., Alberto F.L., Saad S.T., Costa F.F. Long-term hydroxyurea therapy in beta-thalassaemia patients. Eur J Haematol 2003; 70: 151-5.Steinberg M.H., Rodgers G.P. Pharmacologic modulation of fetal hemoglobin. Medicine 2001; 80: 328-44.Mancuso A., Maggio A., Renda D., Di Marzo R., Rigano P. Treatment with hydroxycarbamid for intermedia thalassemia: decrease of efficacy in some patients during log-term follow up. Bri J Haematol 2006; 133: 105-6.Chim C.S., Kwong Y.L., Lie A.K., Ma S.K., Chan C.C., Wong L.G., et al. Long-term outcome of 231 patients with essential thrombocythemia: prognostic factors for thrombosis, bleeding, myelofibrosis, and leukemia. Arch Inter Med 2005; 165: 2651-8.Wilson S. Acute leukemia in a patient with sickle cell anemia treated with hydroxyurea. Ann Inter Med 2000; 133: 925-6.Amer J., Dana M., Fibach E. The antioxidant effect of erythropoietin on thalassemic blood cells. Anemia 2010; Art. ID 978710, p. 11.Oliveri N.F., Freedman M.H., Perrine S.P., Dover G.J., Sheridan B., Essentine D.L., Nagel R.L. Trial of recombinant human erythropoietin: Three patient with thalassemia intermedia. Blood 1992; 80: 3258-60.Bourantas K., Economou G., Georgiou J. Administration of high doses of recombinant human erythropoietin to patients with beta-thalassemia intermedia: A preliminary trial. Eur J Haematol 1997; 58: 22-5.Rachmilewitz E.A., Aker M. The role of recombinant human erythropoietin in the treatment of thalassemia. Ann N Y Acad Sci 1998; 850: 134-8.Nisli G., Kavakli K., Aydinok Y., Aydinok Y. Recombinant erythropoietin trial in children with transfusion-dependent homozygous beta-thalassemia. Acta Haematol 1997; 98: 199-203.Makis A.C., Chaliasos N., Hatzimichael E.C., Bourantas K.L. Recombinant human erythropoietin therapy in a transfusion-dependent beta-thalassemia major patient. Ann Hematol 2001; 80: 492-5.Rachmilewitz E.A., Aker M. The role of recombinant human erythropoietin in the treatment of thalassemia. Ann N Y Acad Sci 1998; 850: 134-8.Гасанова А.Б., Алимирзоева З.Х., Мамедова Т.А., Асадов Ч.Д. Применение рекомбинантного эритропоэтина в лечении промежуточной формы -талас-семии. Гематологияитрансфузиология, 2012; т. 57 (прилож.), с. 41.Гасанова А.Б., Алимирзоева З.Х., Мамедова Т.А., Асадов Ч.Д. Применение рекомбинантного эритропоэтина в лечении промежуточной формы -талас-семии. Гематологияитрансфузиология, 2012; т. 57 (прилож.), с. 41.Perrine S.P., Miller B.A., Faller D.V. Sodium butyrate enhances fetal globin expression in erythroid progenitors of patients with HbSS and Thalassemia. Blood 1989; 74: 454-9.Perrine S.P., Miller B.A., Faller D.V. Sodium butyrate enhances fetal globin expression in erythroid progenitors of patients with HbSS and Thalassemia. Blood 1989; 74: 454-9.Perrine S.P., Greene M.F., Falle D.V. Delay in fetal globin switch in infants of diabetic mothers. N Engl J Med 1985; 312: 334-8.Perrine S.P., Rudolph A., Faller D.V., Faller D.V. Butyrate infusions in the ovine fetus delay the biologic clock for globin gene switching. Proc Natl Acad Sci USA 1988; 85: 8540-2.Perrine S.P., Rudolph A., Faller D.V., Faller D.V. Butyrate infusions in the ovine fetus delay the biologic clock for globin gene switching. Proc Natl Acad Sci USA 1988; 85: 8540-2.Perrine S.P., Ginder G.D., Faller D.V., Dover G.H., Ikuta T., Witkowska H.E., et al. A short-term trial of butyrate to stimulate fetal-globin gene expression in the -globin disorders. N Engl J Med 1993; 328: 81-6.Sher G.D., Oliveri N.F. Rapid healing of chronic leg ulcers during arginine butyrate therapy in patients with sickle cell disease and thalassemia. Blood 1994; 84: 2378-80.Atweh G.F., Sutton M., Nassif I., Boosalis V., Dover G.J., Wallenstein S., et al. Sustained induction of fetal hemoglobin by pulse butyrate therapy in sickle cell disease. Blood 1999; 93: 1790-7.Dover G.J., Brusilow S., Samid D. Increased fetal hemoglobin in patients receiving sodium 4-phenylbutyrate. N Engl Med 1992; 327: 43-9.Chiu R.W., Lau T.K., Leung T.N., Chow K.C., Chui D.H., Lo Y.M. Prenatal exclusion of beta thalassemia major by examination of maternal plasma. Lancet 2002; 360: 998-1000.Saiki R.K., Walsh P.S., Levenson C.H., Erlich H. Genetic analysis of amplified DNA with immobilized sequence-specific oligonucleotide probes. Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86: 6230-4.Kawasaki E., Saiki R., Erlich H. Genetic analysis using polymerase chain reaction-amplified DNA and immobilized oligonucleotide probes: Reverse dot blot typing. Methods Enzymol, 1993; 218: 369-81.Paulson R.F. Targeting a new regulator of erythropoiesis to alleviate anemia.Nat Med 2014; 20 (4): 334-5.Suragani R.N., Cadena S.M., Cawley S.M., Sako D., Mitchell D., Li R., et al. Transforming growth factor-β superfamily ligand trap ACE-536 corrects anemia by promoting late-stage erythropoiesis. Nat Med 2014; 20 (4): 408-14.Cappellini M.D., Porter J., Origa R., Forni G.L., Laadem A., Galacteros F., et al. A Phase 2a, Open-Label, Dose-Finding Study To Determine The Safety and Tolerability Of Sotatercept (ACE-011) In Adults With Beta ()-Thalassemia: Interim Results. Blood 2013; 122: 3448.Cao A., Galanello R. Effect of consanguinity on screening for thalassemia. N Engl J Med 2002; 347: 1200-2.El-Hazmi M.A., al-Momen A., Kandaswamy S., Huraib S., Harakati M., al-Mohareb F., Warsy A.S. On the use of hydroxyurea/erythropoietin combination therapy for sickle cell disease. Acta Heamatol 1995; 94 (3): 128-34.СазоноваА.И., ЕсаянР.М., КолегаеваО.И., ГардановаЖ.Р. Эффективность и безопасность применения препаратов метформина при беременности для лечения геста-ционного сахарного диабета: совре-менный взгляд на проблему. Сахарный диабет 2016; 19 (2): 164-70.СазоноваА.И., ЕсаянР.М., КолегаеваО.И., ГардановаЖ.Р. Эффективность и безопасность применения препаратов метформина при беременности для лечения геста-ционного сахарного диабета: совре-менный взгляд на проблему. Сахарный диабет 2016; 19 (2): 164-70.Хижняк О. Метформин в профилактике метаболического синдрома у детей и взрослых /http://www.mif-ua.com/archive/article/2890http://moikompas.ru/compas/foxoZhang Y., Weiss M., Sumazin P., Sheehan V.A. Metformin Induces FOXO3-Dependent Fetal Hemoglobin Production in Primary Erythroid Cells. Blood 2016; 128: 322.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02981329