Alexandra E. Burya, MD, hematologist at the Department of Bone Marrow Transplantation.
117997, Moscow, Leninskiy рrosp., 117.
Буря Александра Евгеньевна, врач-гематолог отделения трансплантации костного мозга.
117997, г. Москва, Ленинский пр-кт, 117.
Generalized osteopetrosis is a rare hereditary disease characterized by impairment of skeleton bones formation, bone marrow dysfunction, neurologic deficiency and blindness. The main treatment for osteopetrosis is an allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT). To review and analyze experience of Department of bone marrow transplantation of RDKB (BMT RDKB) of allo-HSCT for patients with autosomal recessive generalized osteopetrosis; to evaluate tolerability and efficacy of the conditioning regiment administered. Between 2010 to 2018 years, 7 patients (2-male, 5-female) with autosomal recessive generalized osteopetrosis underwent allo-HSCT in tDepartment of bone marrow transplantation of RDKB. Median age at the moment of HSCT was 5,5 years (1–11 years). Before the transplantation myeloablative conditioning regimen was used: treosulfan, fludarabine and melphalan for 5 patients, treosulfan, fludarabine and thiotepa for 1 patient and treosulfan with fludarabine for 1 patient. In case of unrelated allo-HSCT antithymocyte globulin was added to the conditioning regimen. Bone marrow from matched (HLA- 10/10) unrelated donor was used for 4 patients, peripheral blood stem cells from matched unrelated donor was used for 1 patient, two grafts of unrelated umbilical cord blood (HLA 8/10 and 9/10) for 1 patient and peripheral blood stem cells from matched (HLA 10/10) from related donor – for 1 patient. For “graft-versus-host” disease (GVHD) prophylaxis either cyclosporine A/tacrolimus and methotrexate/ mofetil mycophenolate was used. White blood cell recovery had been achieved for 6 from 7 patients on +13 to +22 day (median +17 day). Quick autoreconstitution of hemopoesis was observed for the recipient of umbilical cord blood who got one myeloablative drug. The following early post transplantation complications were registered: oropharyngeal mucositis up to II degree in 6 patients, neutropenic enterocolitis up to II degree in 4 patients, up to III degree in 3 patients, sepsis in 3 patients. The GVHD symptoms occurred in 2 cases: skin form of II degree in one patient and skin form of II degree and intestinal form of IV degree in another patient. One patient with neurodegenerative form of osteopetrosis died with increase of hypertensive-hydrocephalus syndrome, cerebral edema with downward cerebellar herniation. During 5-6 months after allo-HSCT the 5 successfully transplanted patients experienced poor graft function but then reduction of extramedullary hemopoesis occurred and full engraftment was achieved. Hypercalcemia was reported in 2–5 months after allo-HSCT and was treated by administration of bisphosphonates. Visual impairment persisted after allo-HSCT. After 4–6 months after transplantation axis skeleton growth occurred for all 5 successfully transplanted patients, skull deformation reduced and no new zones of nerve’s compression were observed. No patients had any developmental delays after the treatment. Allo-HSCT is an effective systemic treatment of autosomal recessive generalized osteopetrosis. However because serious neurodegenerative condition cannot be reversed by allo-HSCT, such treatment may not be recommended for patients with heavy CNS impairment. Myeloablative conditioning regimen with two alkylating agents provides allogeneic reconstitution of hemopoesis. In post transplantation period, measures for hypercalcemia control are necessary. Early diagnostic of autosomal recessive generalized osteopetrosis can help to evaluate feasibility of allo-HSCT and to start treatment on time thus provide chance for long-term rehabilitation and prevention of serious disability. The study was approved by the Independent Ethics Committee of Russian Children's Clinical Hospital.
Генерализованный остеопетроз (ГО) – редкое наследственное заболевание, характеризующееся нарушением формирования костей скелета, костномозгового кроветворения, неврологическим дефицитом и слепотой. Основной метод терапии – аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Цель работы: анализ опыта выполнения алло-ТГСК пациентам с аутосомно-рецессивной формой ГО в отделении трансплантации костного мозга РДКБ, оценка качества используемого протокола кондиционирования, его переносимости и эффективности. В период с 2010 по 2018 год в отделении ТКМ РДКБ проведена алло-ТГСК 7 пациентам с аутосомнорецессивной формой ГО. Медиана возраста пациентов на момент ТГСК – 5,5 года (1–11 лет). Перед трансплантацией у 5 пациентов использовали миелоаблативный режим кондиционирования – треосульфан, флударабин, мельфалан; у одного пациента – треосульфан, флударабин, тиофосфамид; у одного – треосульфан с флюдарабином. При неродственных алло-ТГСК в кондиционирование был добавлен антитимоцитарный иммуноглобулин (АТГ). Источники гемопоэтических стволовых клеток: неродственный донор HLA-10/10 совместимый костный мозг (n = 4), периферические стволовые клетки крови (ПСКК) (n = 1), HLA 8/10 и 9/10 пуповинная кровь 2 образца (n = 1), родственный донор HLA-10/10 совместимый ПСКК (n = 1). Профилактика реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ): циклоспорин А/такролимус + метотрексат/микофенолата мофетил. Лейкоцитарное восстановление зафиксировано у 6 из 7 пациентов в период с +13 по +22-й день (медиана +17-й день). У реципиента пуповинной крови, получившего один миелоаблативный препарат, зафиксирована быстрая аутореконституция гемопоэза. Ранние пост- трансплантационные осложнения: орофарингеальный мукозит до 2-й степени – у 6 пациентов; нейтропенический энтероколит до 2-й степени – у 4; до 3-й степени – у 3; сепсис – у 3 пациентов. Проявления РТПХ отмечены у 2 пациентов: кожная форма 1-й и 2-й степеней, интестинальная форма 4-й степени. Был один летальный исход у пациента с нейродегенеративной формой остео- петроза на фоне нарастания гидроцефально-гипертензионного синдрома, сопровождающегося отеком головного мозга с вклинением его в большое затылочное отверстие. Этому пациенту про- вели вентрикулярное шунтирование на +25-й день после алло-ТГСК. У 5 успешно трансплантированных пациентов наблюдали гипофункцию трансплантата в течение 5–6 мес. после алло-ТГСК, далее происходила редукция экстрамедуллярного гемопоэза и стабилизация функции трансплантата. Через 2–5 мес. после трансплантации был отмечен период гиперкальциемии, купированный введением бифосфонатов. После алло-ТГСК состояние зрения пациентов не менялось. Начиная с 4–6-го мес. после трансплантации у 5 успешно трансплантированных пациентов про- исходил рост осевого скелета, уменьшалась выраженность деформации черепа на фоне отсутствия новых очагов компрессии черепных нервов. Дальнейшее психоречевое развитие пациентов соответствовало возрасту. Алло-ТГСК – эффективный метод системного лечения ГО. Поскольку поражение ЦНС после алло-ТГСК не корригируется, пациентам с тяжелой дисфукцией ЦНС проведение трансплантации не показано. Использование миелоаблативного режима кондиционирования с двумя алкилирующими препаратами обеспечивает аллогенную реконституцию гемопоэза. В посттрансплантационном периоде необходимо предупреждать развитие гиперкальциемии. Ранняя диагностика позволит управлять лечением пациентов с ГО: своевременно определять показания и выполнять алло-ТГСК, обеспечивать реабилитацию и предупреждать наступление тяжелой инвалидизации. Данное исследование поддержано Независимым этическим комитетом Российской детской клинической больницы.