Pediatric Hematology/Oncology and ImmunopathologyPediatric Hematology/Oncology and ImmunopathologyВопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии1726-17082414-9314Fund Doctors, Innovations, Science for Children2610.24287/1726-1708-2018-17-1-46-53СтатьиUnknownSirolimus efficacy in treatment of autoimmune lymphoproliferative syndromeЭффективность сиролимуса в терапии аутоиммунного лимфопролиферативного синдромаhttps://orcid.org/0000-0001-5347-7150ShvetzO. A.ШвецО.А.
Russian Federation

MD, pediatrician allergologist/immunologist, outpatient department

Russia 117997, Moscow, Samory Mashela st., 1+7 (495) 287-6570, ext. 1172

shv18081979@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-9083-4783DeripapaE. V.ДерипапаЕ.В.
Russian Federation
shv18081979@gmail.comAbramovaI. N.АбрамоваИ.Н.
Russian Federation
shv18081979@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-2427-1417VictorovaE. A.ВиктороваЕ.А.
Russian Federation
shv18081979@gmail.comRodinaYu. A.РодинаЮ.А.
Russian Federation
shv18081979@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-8208-2075DeordievaE. A.ДеордиеваЕ.А.
Russian Federation
shv18081979@gmail.comBaidildinaD. D.БайдильдинаД.Д.
Russian Federation
shv18081979@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-0813-5626KalininaI. I.КалининаИ.И.
Russian Federation
shv18081979@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-1258-8281PetrovaU. N.ПетроваУ.Н.
Russian Federation
shv18081979@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-2057-2036PshonkinA. V.ПшонкинА.В.
Russian Federation
shv18081979@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-1669-8621KuzmenkoN. B.КузьменкоН.Б.
Russian Federation
shv18081979@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-0016-6698MaschanA. A.МасчанА.А.
Russian Federation
shv18081979@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-3113-4939ShcherbinaA. Yu.ЩербинаА.Ю.
Russian Federation
shv18081979@gmail.comDmitriy Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology, ImmunologyФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России09022018171465309082018Copyright ©; 2018, «D. Rogachev NMRCPHOI»Copyright ©; 2018, ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России2018«D. Rogachev NMRCPHOI»ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава Россииhttps://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://hemoncim.com/jour/article/view/26

Autoimmune lymphoproliferative syndrome is a primary immunodeficiency caused by defects in proteins participating in the Fas-mediated apoptosis pathway, manifesting with benign and malignant lymphoproliferation and immune cytopenias. Sirolimus is an inhibitor of mammalian target of rapamycin (mTOR-I), it regulates cell growth and proliferation. In this article, we describe the efficacy and safety of sirolimus treatment in a group of 22 patients with ALPS. We demonstrate the effectiveness of therapy, both in the usual dose of 2–3 mg/m2, and in reduced dose of 1–2 mg/m2. Treatment with sirolimus not only leads to the resolution of the symptoms of lymphoproliferation and cytopenias, but also to the normalization of biomarkers, for example, the vitamin B12 level and double negative T-lymphocytes.

Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (АЛПС) - это первичный иммунодефицит, вызванный дефектами белков, участвующих в пути Fas-опосредованного апоптоза, и проявляющийся доброкачественной и злокачественной лимфопролиферацией и иммунными цитопениями. Сиролимус - ингибитор мишени рапамицина млекопитающих (mTOR-I) - регулирует клеточный рост, пролиферацию клетки. В статье описана эффективность и безопасность терапии сиролимусом в группе из 22 пациентов с АЛПС. Показана эффективность терапии как в общепринятой дозе - 2-3 мг/м2, так и в редуцированной - 1-2 мг/м2. Терапия сиролимусом приводит не только к разрешению симптомов лимфопролифераци и цитопении, но и к нормализации биомаркеров, например, содержания общего витамина В12 и двойных негативных Т-лимфоцитов.

autoimmune lymphoproliferative syndromesirolimusvitamin B12double negative T-lymphocytesаутоиммунный лимфопролиферативный синдромсиролимусвитамин В12двойные негативные Т-лимфоцитыSneller M.C., Wang J., Dale J.K., Strober W., Middelton L.A., Choi Y., et al. Clinical, immunologic, and genetic features of an autoimmune lymphoproliferative syndrome associated with abnormal lymphocyte apoptosis. Blood 1997; 89 (4): 1341-8.Straus S.E., Sneller M., Lenardo M.J., Puck J.M., Strober W. An inherited disorder of lymphocyte apoptosis: the autoimmune lymphoproliferative syndrome. Ann Intern Med 1999; 130 (7): 591-601.Bedere N., Su H.C., Lenardo M.J. Genetic disorder of programmed cell death in the immune system. Annu. Rev. Immunol 2006; 24: 321-52.Швец О.А., Щербина А.Ю. Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2016; 15 (1): 34-40.Teachey D.T., Greiner R., Seif A., Attiyeh E., Bleesing J., Choi J., et al. Treatment with sirolimus results in complete responses in patients with autoimmune lymphoproliferative syndrome. Br J Haematol 2009; 145 (1): 101-6.Abraham R.T., Wiederrecht G.J. Immunopharmacology of rapamycin. Annu Rev Immunol 1996; 14: 483-510.Shaw R.J., Cantley L.C. Ras, PI(3)K and mTOR signaling controls tumor cell growth. Nature 2006; 441: 424-30.Marx S.O., Jayaraman T., Go L.O., Marks A.R. Rapamycin-FKBP inhibits cell cycle regulators of proliferation in vascular smooth muscle cells. Circ Res 1995; 76 (3): 412-7.Kim D.H., Sarbassov dos D., Ali S.M., Latek R.R., Guntur K.V., Erdjument-Bromage H., Tempst P., Sabatini D.M. GbetaL, a positive regulator of the rapamycin-sensitive pathway required for the nutrient-sensitive interaction between raptor and mTOR. Mol Cell 2003; 11: 895-904.Costa M.A., Simon D.I. Molecular Basis of Restenosis and Drug-Eluting Stents. Circulation 2005; 111 (17): 2257-73.Rensing-Ehl A., Völkl S., Speckmann C., Lorenz M.R., Ritter J., Janda A., Abinun M., et al. Abnormally differentiated CD4+ or CD8+ T cells with phenotypic and genetic features of double negative T-cells in human Fas deficiency. Blood 2014; 124 (6): 851-60.Volkl S., Rensing-Ehl A., Allgäuer A., et al. Hyperactive mTOR pathway promotes lymphoproliferation and abnormal differentiation in autoimmune lymphoproliferative syndrome. Blood 2016; 128 (2): 227-38.Janda A., Schwarz K., van der Burg M., et al. Disturbed B-lymphocyte selection in autoimmune lymphoproliferative syndrome. Blood. 2016; 127 (18): 2193-202.Klemann C., Esquivel M., Magerus-Chatinet A., Lorenz M.R., Fuchs I., Neveux N., Castelle M., et al. Evolution of disease activity and biomarkers on and off rapamycin in 28 patients with autoimmune lymphoproliferative syndrome. Haematologica 2017; 102 (2): e52-e56.ESID Registry - Working Definitions for Clinical Diagnosis of PID. Available at: http://esid.org/Working­Parties/Registry/Diagnosis­criteria.Oliveira J.B., Bleesing J.J., Dianzani U., Fleisher T.A., Jaffe E.S., Lenardo M.J., Rieux-Laucat F., et al. Revised diagnostic criteria and classification for the autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS): report from the 2009 NIH International Workshop. Blood 2010; 116 (14): e35-40.ШвецО.А., ДерипапаЕ.В., ЗахароваВ.В., АбрамовД.С., ДеордиеваЕ.А., ВиктороваЕ.А., АбрамоваИ.Н. идр. Клинико-лабораторные особенности пациентов с аутоиммунным лимфо-пролиферативным синдромом. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2017; 16 (4): 27-34.Bride K.L., Vincent T., Smith-Whitley K., et al. Sirolimus is effective in relapsed/refractory autoimmune cytopenias: results of a prospective multi-institutional trial. Blood 2016; 127 (1): 17-28.Price S., Shaw P.A., Seitz A., Joshi G., Davis J., Niemela J.E., et al. Natural history of autoimmune lymphoproliferative syndrome associated with FAS gene mutations. Blood 2014; 123 (13): 1989-99.