Pediatric Hematology/Oncology and ImmunopathologyPediatric Hematology/Oncology and ImmunopathologyВопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии1726-17082414-9314Fund Doctors, Innovations, Science for Children27910.24287/1726-1708-2019-18-4-11-18PROMISING STUDIESПЕРСПЕКТИВНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯClinical and molecular characteristics of WNT medulloblastomasКлинические и молекулярно-генетические характеристики медуллобластом группы WNThttps://orcid.org/0000-0001-7750-5216PapushaL. I.ПапушаЛ. И.
Russian Federation

Correspondence: Lyudmila I. Papusha, MD, PhD,Oncologist, Department of pediatric hematology, oncology Dmitriy Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology,Immunology Ministry of HealthcareofRussian Federation.

Address: Russia 117997, Moscow,Samory Mashela st., 1

Контактная информация: Папуша Людмила Ивановна, канд. мед. наук, врач-онколог боксированного отделения гематологии/онкологии НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Минздрава России.

Адрес: 117997, Москва, ГСП-7,ул. Саморы Машела, 1

lyudmila.papusha@fcchomoscow.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3007-3772YaskoL. A.ЯськоЛ. А.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0001-5461-7442EktovaA. P.ЭктоваА. П.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0001-7578-9657VoroninK. A.ВоронинК. А.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0002-5310-5928MerishavyanA. A.МеришавянА. А.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0001-6296-4305StorozhenkoI. G.СтороженкоИ. Г.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0002-9846-2793SalnikovaE. A.СальниковаЕ. А.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0002-6805-7797BorodinaI. D.БородинаИ. Д.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0002-2537-6157NechesnyukA. V.НечеснюкА. В.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0001-7317-7104TereshchenkoG. V.ТерещенкоГ. В.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0003-4164-004XStrumilaN. A.СтрумилаН. А.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0002-0462-6591ZaichikovA. N.ЗайчиковА. Н.
Russian Federation

Ekaterinburg

Екатеринбург

YunusovaI. M.ЮнусоваИ. М.
Russian Federation

Makhachkala

Махачкала

KhasmagomadovaH. E.ХасмагомадоваХ. Э.
Russian Federation

Grozny

Грозный

RumyantsevA. A.РумянцевА. А.
Russian Federation

Barnaul

Барнаул

https://orcid.org/0000-0003-1308-2175KubirovM. S.КубировМ. С.
Russian Federation

Moscow

Москва

BotalovaI. V.БоталоваИ. В.
Russian Federation

Perm

Пермь

MikavaN. V.МикаваН. В.
Russian Federation

Krasnodar

Краснодар

GrishinaE. N.ГришинаЕ. Н.
Russian Federation

Kazan

Казань

GorelyshevS. K.ГорелышевС. К.
Russian Federation

Moscow

Москва

KovalenkoS. G.КоваленкоС. Г.
Russian Federation

Chelyabinsk

Челябинск

https://orcid.org/0000-0003-1308-8622DruyA. E.ДруйА. Е.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0002-2322-5734NovichkovaG. A.НовичковаГ. А.
Russian Federation

Moscow

Москва

KarachunskyA. I.КарачунскийА. И.
Russian Federation

Moscow

Москва

Dmitriy Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology, Immunology Ministry of Healthcare of Russian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава РоссииRegional Children’s Clinical Hospital № 1ГБУЗ Свердловской области «Свердловская областная клиническая больница № 1»N.М. Kuraev Children's Republican Clinical HospitalГБУ Республики Дагестан «Детская республиканская клиническая больница им. Н.М. Кураева»Republican Oncological DispensaryГБУ Чеченской республики «Республиканский онкологический диспансер»Altai Regional Clinical Center of Protection of Motherhood and ChildhoodКГБУЗ Алтайского края «Алтайский краевой клинический центр охраны материнства и детства»Morozov Children's Clinical Hospital«Морозовская детская городская клиническая больница Департамента здравоохранения города Москвы»Regional Children's Clinical HospitalГБУЗ Пермского края «Краевая детская клиническая больница»Regional Children's Clinical HospitalГБУЗ Краснодарского края «Детская краевая клиническая больница»Children's Republican Clinical HospitalГАУЗ МЗ Республики Татарстан «Детская республиканская клиническая больница»N.N. Burdenko National Medical Research Center of Neurosurgery of the Ministry of Health of the Russian FederationФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии имени академика Н.Н. Бурденко» Минздрава РоссииRegional Oncohematological Center for Children and AdolescentsГБУЗ «Челябинская областная детская клиническая больница»3112201918411182812201928122019Copyright ©; 2019, «D. Rogachev NMRCPHOI»Copyright ©; 2019, ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России2019«D. Rogachev NMRCPHOI»ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава Россииhttps://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://hemoncim.com/jour/article/view/279

WNTMBaccounts for about 10% of all medulloblastomas and have a favorable outcome in patients under 16 years according international data. We analyzed clinical and molecular characteristics of 20 patients with WNTMBpatients. The study was approved by the Independent Ethics Committee of the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology. The molecular group verification was performed by Nanostring gene expression profiling. The detection of CTNNB1 and TP53 gene mutations was carried out with Sanger sequencing. WNT Medulloblastoma are mainly classic (18/20 patients), non-metastatic (19/20 patients). Gross total resection was performed in 18 patients. Somatic CTNNB1 mutations were found in 17 patients, somatic TP53 were identified in 2 patients. 19/20 assessable patients are disease-free with a median follow-up of 23 months. One patient died from the progression of the disease. WNT MB patients have an overall favorable outcome, even for metastatic and TP53 positive tumors. The reduction in the intensity of therapy is indicated forWNTMB in case of reliable identification ofWNTMB.

Медуллобластомы (МБ) группы WNT составляют всего 10% общего числа медуллобластом и характеризуются благоприятным прогнозом у пациентов в возрасте младше 16 лет. Учитывая агрессивные схемы лечения медуллобластом, редукция интенсивности терапии для прогностически благоприятных опухолей представляется оправданной. Цель исследования: анализ клинических и молекулярно-генетических характеристик у пациентов с медуллобластомой группы WNТ. Данное исследование поддержано Независимым этическим комитетом и утверждено решением Ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России. В исследование включено 20 пациентов с медуллобластомой группы WNT. Для определения молекулярно-генетической группы проведена оценка экспрессии генов методом Nanostring и иммуногистохимический анализ. Кроме того, поиск мутаций в генах CTNNB1 и TP53 был выполнен методом секвенирования по Сенгеру и таргетного высокопроизводительного секвенирования. Средний возраст пациентов на момент постановки диагноза – 10 лет. У большинства пациентов (у 18 из 20) выявлена классическая МБ. Метастатическое распространение опухоли на момент постановки диагноза выявлено только у одного пациента, наличие остаточной опухоли по данным постоперационной МРТ – у двоих. Соматические мутации в гене CTNNB1 выявлены у 17 пациентов; соматические мутации в гене TP53 – у двоих. Все пациенты, включенные в исследование, живы без признаков прогрессии заболевания, кроме одного, который погиб от рецидива. Пациенты с МБ группы WNT имеют хороший прогноз, несмотря на наличие неблагоприятных факторов (M+R+ стадия, мутация в гене TP53). Снижение интенсивности терапии показано в данной группе пациентов при надежном определении молекулярно-генетической группы WNT МБ.

medulloblastomaWNT groupprognosisde-escalation therapyмедуллобластомагруппа WNTпрогноздеэскалация терапииRamaswamy V., Remke M., Adamski J., Bartels U., Tabori U., Wang X., et al. Medulloblastoma subgroup-specific outcomes in irradiated children: Who are the true high-risk patients? Neuro-oncol 2016; 18: 291–7.2. Ramaswamy V., Remke M., Bouffet E., Bailey S., Clifford S.C., Doz F., et al. Risk stratification of childhood medulloblastoma in the molecular era: The current consensus. Acta Neuropathol 2016; 131: 821–31.Ramaswamy V., Remke M., Bouffet E., Bailey S., Clifford S.C., Doz F., et al. Risk stratification of childhood medulloblastoma in the molecular era: The current consensus. Acta Neuropathol 2016; 131: 821–31.3. Kool M., Korshunov A., Remke M., Jones D.T., Schlanstein M., Northcott P.A., et al. Molecular subgroups of medulloblastoma: An international meta-analysis of transcriptome, genetic aberrations, and clinical data of WNT, SHH, group 3, and group 4 medulloblastomas. Acta Neuropathol 2012; 123: 473–84.Kool M., Korshunov A., Remke M., Jones D.T., Schlanstein M., Northcott P.A., et al. Molecular subgroups of medulloblastoma: An international meta-analysis of transcriptome, genetic aberrations, and clinical data of WNT, SHH, group 3, and group 4 medulloblastomas. Acta Neuropathol 2012; 123: 473–84.4. Друй А., Ясько Л., Коновалов Д., Эктова А., Валиахметова Э., Ольшанская Ю.В. и др. Определение молеку-лярно-генетических подгрупп медуллобластомы на основании анализа уровня экспрессии генов. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2017; 16 (4): 85–9.Друй А., Ясько Л., Коновалов Д., Эктова А., Валиахметова Э., Ольшанская Ю.В. и др. Определение молеку-лярно-генетических подгрупп медуллобластомы на основании анализа уровня экспрессии генов. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2017; 16 (4): 85–9.5. Clifford S.C., Lannering B., Schwalbe E.C., Hicks D., O'Toole K., Nicholson S.L., et al. Biomarker-driven stratification of disease-risk in nonmetastatic medulloblastoma: Results from the multicenter HIT-SIOP-PNET4 clinical trial. Oncotarget 2015; 6: 38827–39.Clifford S.C., Lannering B., Schwalbe E.C., Hicks D., O'Toole K., Nicholson S.L., et al. Biomarker-driven stratification of disease-risk in nonmetastatic medulloblastoma: Results from the multicenter HIT-SIOP-PNET4 clinical trial. Oncotarget 2015; 6: 38827–39.6. Pietsch T., Schmidt R., Remke M., Korshunov A., Hovestadt V., Jones D.T., et al. Prognostic significance of clinical, histopathological, and molecular characteristics of medulloblastomas in the prospective HIT2000 multicenter clinical trial cohort. Acta Neuropathol 2014; 128: 137–49.Pietsch T., Schmidt R., Remke M., Korshunov A., Hovestadt V., Jones D.T., et al. Prognostic significance of clinical, histopathological, and molecular characteristics of medulloblastomas in the prospective HIT2000 multicenter clinical trial cohort. Acta Neuropathol 2014; 128: 137–49.7. .Northcott P.A., Jones D.T., Kool M., Robinson G.W., Gilbertson R.J., Cho Y.J., et al. Medulloblastomics: The end of the beginning. Nat Rev Cancer 2012; 12: 818–34..Northcott P.A., Jones D.T., Kool M., Robinson G.W., Gilbertson R.J., Cho Y.J., et al. Medulloblastomics: The end of the beginning. Nat Rev Cancer 2012; 12: 818–34.8. Hamilton S.R., Liu B., Parsons R.E., Papadopoulos N., Jen J., Powell S.M., et al. The molecular basis of Turcot’s syndrome. N Engl J Med 1995; 332: 839–47.Hamilton S.R., Liu B., Parsons R.E., Papadopoulos N., Jen J., Powell S.M., et al. The molecular basis of Turcot’s syndrome. N Engl J Med 1995; 332: 839–47.9. Waszak S.M., Northcott P.A., Buchhalter I., Robinson G.W., Sutter C., Groebner S. Spectrum and prevalence of genetic predisposition in medulloblastoma: a retrospective genetic study and prospective validation in a clinical trial cohort. Lancet Oncol 2018 Jun; 19 (6): 785–98.Waszak S.M., Northcott P.A., Buchhalter I., Robinson G.W., Sutter C., Groebner S. Spectrum and prevalence of genetic predisposition in medulloblastoma: a retrospective genetic study and prospective validation in a clinical trial cohort. Lancet Oncol 2018 Jun; 19 (6): 785–98.10. Zhukova N., Ramaswamy V., Remke M., Pfaff E., Shih D.J., Martin D.C., et al. Subgroup-specific prognostic implications of TP53 mutation in medulloblastoma. J Clin Oncol 2013; 31 (23): 2927–35.Zhukova N., Ramaswamy V., Remke M., Pfaff E., Shih D.J., Martin D.C., et al. Subgroup-specific prognostic implications of TP53 mutation in medulloblastoma. J Clin Oncol 2013; 31 (23): 2927–35.11. Ramaswamy V., Remke M., Bouffet E., Faria C.C., Perreault S., Cho Y.J., et al. Recurrence patterns across medulloblastoma subgroups: an integrated clinical and molecular analysis. Lancet Oncol 2013 Nov;14 (12): 1200–7. DOI: 10.1016/S1470-2045(13)70449-2. Epub 2013 Oct 17.Ramaswamy V., Remke M., Bouffet E., Faria C.C., Perreault S., Cho Y.J., et al. Recurrence patterns across medulloblastoma subgroups: an integrated clinical and molecular analysis. Lancet Oncol 2013 Nov;14 (12): 1200–7. DOI: 10.1016/S1470-2045(13)70449-2. Epub 2013 Oct 17.12. Sabel M., Fleischack G., Tippelt S., Gustafsson G., Doz F., Kortmann R. Relapse patterns and outcome after relapse in standart risk medulloblastoma: a report from the HIT SIOP. J Neurooncol 2016; 129 (3): 514–24.Sabel M., Fleischack G., Tippelt S., Gustafsson G., Doz F., Kortmann R. Relapse patterns and outcome after relapse in standart risk medulloblastoma: a report from the HIT SIOP. J Neurooncol 2016; 129 (3): 514–24.13. von Bueren A.O., Kortmann R.D., von Hoff K., Friedrich C., Mynarek M., Müller K. Treatment of Children and Adolescents With Metastatic Medulloblastoma and Prognostic Relevance of Clinical and Biologic Parameters. J Clin Oncol 2016 Dec; 34 (34): 4151–60.von Bueren A.O., Kortmann R.D., von Hoff K., Friedrich C., Mynarek M., Müller K. Treatment of Children and Adolescents With Metastatic Medulloblastoma and Prognostic Relevance of Clinical and Biologic Parameters. J Clin Oncol 2016 Dec; 34 (34): 4151–60.14. Manolagas SC. WNT signaling and osteoposis. Maturitas 2014; 78 (3): 233–7.Manolagas SC. WNT signaling and osteoposis. Maturitas 2014; 78 (3): 233–7.15. Von Hoff K., Hinkes B., Gerber N.U., Deinlein F., Mittler U., Urban C., et al. Long-term outcome and clinical prognostic factors in children with medulloblastoma treated in the prospective randomized multicenter trial HIT91. Eur J Cancer 2009; 1209–17.Von Hoff K., Hinkes B., Gerber N.U., Deinlein F., Mittler U., Urban C., et al. Long-term outcome and clinical prognostic factors in children with medulloblastoma treated in the prospective randomized multicenter trial HIT91. Eur J Cancer 2009; 1209–17.