Pediatric Hematology/Oncology and ImmunopathologyPediatric Hematology/Oncology and ImmunopathologyВопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии1726-17082414-9314Fund Doctors, Innovations, Science for Children30610.24287/1726-1708-2020-19-1-53-57ORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИThe influence of a dosage regimen of dexamethasone on detection of normal B-cell precursors in the bone marrow of children with BCP-ALL at the end of induction therapyВлияние режима приема дексаметазона на выявление нормальных B-клеточных предшественников в костном мозге у детей с острым лимфобластным лейкозом на момент окончания индукционной терапииMikhailovaE. V.МихайловаЕ. В.
Russian Federation

Moscow

Москва

uralcytometry@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-9329-1828VerzhbitskayaT. Yu.ВержбицкаяТ. Ю.
Russian Federation

Ekaterinburg

Екатеринбург

RoumiantsevaJ. V.РумянцеваЮ. В.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0003-2685-674XIllarionovaO. I.ИлларионоваО. И.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0002-7082-1694SemchenkovaA. A.СемченковаА. А.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0002-1885-3912FechinaL. G.ФечинаЛ. Г.
Russian Federation

Ekaterinburg

Екатеринбург

KarachunskiyA. I.КарачунскийА. И.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0002-0889-6986PopovA. M.ПоповА. М.
Russian Federation

MD, PhD, Head of Hemoblastosis immunophenotyping laboratory of the Department of pediatric oncological surgery,

117997, Moscow, Samory Mashela st., 1

канд. мед. наук, заведующий лабораторией иммунофенотипирования гемобластозов,

117997, Москва, ГСП-7, ул. Саморы Машела, 1 

Dmitriy Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology, Immunology Ministry of Healthcare of Russian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава РоссииRegional Children Clinical Hospital No 1ГАУЗ СО «Областная детская клиническая больница»Research Institute of Medical Cell TechnologiesГАУЗ СО «Институт медицинских клеточных технологий»2803202019153572803202028032020Copyright ©; 2020, «D. Rogachev NMRCPHOI»Copyright ©; 2020, ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России2020«D. Rogachev NMRCPHOI»ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава Россииhttps://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://hemoncim.com/jour/article/view/306

Minimal residual disease (MRD) monitoring by flow cytometry at the end of induction therapy is one of the key ways of a prognosis assessment in patients with acute lymphoblastic leukemia (ALL). In B-cell precursor ALL (BCP–ALL), this method of MRD detection is complicated due to the immunophenotypic similarity between leukemic cells and normal B-cell precursors (BCPs). A decrease in intensity of induction therapy can lead to a more frequent appearance of normal BCPs in the bone marrow, which significantly complicates the MRD monitoring. Aim: to assess the incidence of normal BCPs in bone marrow on the 36th day of induction therapy with two different regimens of glucocorticoid (GC) administration according to ALL-MB 2015 protocol. This study was approved by the Independent Ethical Committee and the Academic Council of Dmitriy Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology, Immunology Ministry of Healthcare of Russian Federation. The study included 220 patients with BCP-ALL who were randomized to two types of GC-based induction therapy: a continuous administration of dexamethasone (n = 139) and an intermittent regimen with a 1-week dexamethasone therapy stop (n = 81). On the 36th day of induction therapy, MRD and normal BCPs were quantified in bone marrow samples by flow cytometry. On the 36th day of treatment, 43.2% of BCP(+) samples were established in the intermittent-therapy group, and 27.3% in the continuous-therapy group (p = 0.016). Comparison of the BCP level in BCP(+) samples revealed the more equitable distribution of BCPs at different developmental stages in the intermittent-therapy group, meanwhile mainly the immature BCPs in a quantity of less than 0.01% were found in the continuous-therapy group. Reduced-intensity induction therapy for patients with BCP-ALL leads to a noticeable increase of normal BCPs in bone marrow at the end of this treatment stage. A higher rate of BCP(+) bone marrow samples hinder the MRD detection due to the immunophenotypic similarity of BCPs and leukemic cells.

Мониторинг минимальной остаточной болезни (МОБ) методом проточной цитометрии на момент окончания индукционной терапии – один из основных способов оценки прогноза при лечении острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ). При лейкозах из В-клеточных предшественников (ВП–ОЛЛ) определение МОБ данным методом бывает затруднено из-за схожести иммунофенотипа лейкемических и нормальных клеток. Деинтенсификация индукционной терапии может приводить к более частому появлению в костном мозге нормальных ВП, что существенно усложняет мониторинг МОБ. Целью исследования была оценка частоты появления в костном мозге нормальных ВП на 36-й день терапии по протоколу ОЛЛ-МБ 2015 в зависимости от режима приема глюкокортикоидов (ГК). Исследование одобрено Независимым этическим комитетом и утверждено решением Ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России. В исследование были включены 220 пациентов с ВП–ОЛЛ, рандомизированных на две группы в зависимости от типа индукционной терапии: постоянный прием дексаметазона (n = 139) и перерыв в приеме дексаметазона между 15-м и 22-м днями лечения (n = 81). На 36-й день терапии проводили определение МОБ в пунктате костного мозга методом проточной цитометрии с подсчетом процента лейкемических клеток и нормальных ВП. Для схемы индукции с интермиттирующим приемом дексаметазона на 36-й день терапии установлен более высокий процент ВП(+)-образцов по сравнению со схемой с непрерывным приемом ГК (43,2 и 27,3% соответственно; p = 0,016). При сравнении процентного содержания ВП в ВП(+)-образцах в случае применения схемы лечения с интермиттирующим приемом дексаметазона равновероятно выявляли ВП на разных стадиях созревания; при непрерывном приеме ГК чаще обнаруживали только наиболее ранние ВП с процентным содержанием менее 0,01%. Снижение интенсивности лечения ОЛЛ приводит к заметному увеличению доли нормальных ВП в костном мозге уже на момент окончания индукционной терапии. Большее количество ВП(+)-образцов костного мозга усложняет выявление МОБ в связи со схожестью иммунофенотипа ВП и лейкемических клеток.

acute lymphoblastic leukemiaminimal residual diseasedexamethasoneremission inductionострый лимфобластный лейкозминимальная остаточная болезньдексаметазониндукционная терапия1. Румянцев А.Г. Эволюция лечения острого лимфобластного лейкоза у детей.Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского 2011; 95 (4): 11–22.Румянцев А.Г. Эволюция лечения острого лимфобластного лейкоза у детей.Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского 2011; 95 (4): 11–22.2. Panzer-Grümayer E.R., Schneider M., Panzer S., Fasching K., Gadner H. Rapid molecular response during early induction chemotherapy predicts a good outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2000; 95 (3): 790–4.Panzer-Grümayer E.R., Schneider M., Panzer S., Fasching K., Gadner H. Rapid molecular response during early induction chemotherapy predicts a good outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2000; 95 (3): 790–4.3. Heasman S.J., Giles K.M., Ward C., Rossi A.G., Haslett C., Dransfield I. Glucocorticoid-mediated regulation of granulocyte apoptosis and macrophage phagocytosis of apoptotic cells: implications for the resolution of inflammation. The Journal of endocrinology 2003; 178 (1): 29–36.Heasman S.J., Giles K.M., Ward C., Rossi A.G., Haslett C., Dransfield I. Glucocorticoid-mediated regulation of granulocyte apoptosis and macrophage phagocytosis of apoptotic cells: implications for the resolution of inflammation. The Journal of endocrinology 2003; 178 (1): 29–36.4. Borowitz M.J., Devidas M., Bowman W.P., Carroll W.L., Chen I.M., Harvey R., et al. Prognostic Significance of Minimal Residual Disease (MRD) in Childhood B-Precursor ALL and Its Relation to Other Risk Factors. A Children’s Oncology Group (COG) Study. Blood 2006; 108 (11): 219.Borowitz M.J., Devidas M., Bowman W.P., Carroll W.L., Chen I.M., Harvey R., et al. Prognostic Significance of Minimal Residual Disease (MRD) in Childhood B-Precursor ALL and Its Relation to Other Risk Factors. A Children’s Oncology Group (COG) Study. Blood 2006; 108 (11): 219.5. Campana D. Determination of minimal residual disease in leukaemia patients. British journal of haematology 2003; 121 (6): 823–38.Campana D. Determination of minimal residual disease in leukaemia patients. British journal of haematology 2003; 121 (6): 823–38.6. Kotrova M., Muzikova K., Mejstrikova E., Novakova M., Bakardjieva-Mihaylova V., Fiser K., et al. The predictive strength of next-generation sequencing MRD detection for relapse compared with current methods in childhood ALL. Blood 2015; 126 (8): 1045–7.Kotrova M., Muzikova K., Mejstrikova E., Novakova M., Bakardjieva-Mihaylova V., Fiser K., et al. The predictive strength of next-generation sequencing MRD detection for relapse compared with current methods in childhood ALL. Blood 2015; 126 (8): 1045–7.7. Moppett J., Burke G.A.A., Steward C.G., Oakhill A., Goulden, N.J. The clinical relevance of detection of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukaemia. Journal of clinical pathology 2003; 56 (4): 249–53.Moppett J., Burke G.A.A., Steward C.G., Oakhill A., Goulden, N.J. The clinical relevance of detection of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukaemia. Journal of clinical pathology 2003; 56 (4): 249–53.8. Dworzak M.N., Fröschl G., Printz D., Mann G., Pötschger U., Mühlegger N., et al. Prognostic significance and modalities of flow cytometric minimal residual disease detection in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2002; 99 (6): 1952–8.Dworzak M.N., Fröschl G., Printz D., Mann G., Pötschger U., Mühlegger N., et al. Prognostic significance and modalities of flow cytometric minimal residual disease detection in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2002; 99 (6): 1952–8.9. Van Lochem E.G., Wiegers Y.M., Van Den Beemd R., Hählen K., Van Dongen J.J.M., Hooijkaas H. Regeneration pattern of precursor-B-cells in bone marrow of acute lymphoblastic leukemia patients depends on the type of preceding chemotherapy. Leukemia 2000; 14 (4): 688–95.Van Lochem E.G., Wiegers Y.M., Van Den Beemd R., Hählen K., Van Dongen J.J.M., Hooijkaas H. Regeneration pattern of precursor-B-cells in bone marrow of acute lymphoblastic leukemia patients depends on the type of preceding chemotherapy. Leukemia 2000; 14 (4): 688–95.10. Попов А.М., Белевцев М.В., Боякова Е.В., Вержбицкая Т.Ю., Мовчан Л.В., Фадеева М.С., и др. Стандартизация определения минимальной остаточной болезни методом проточной цитометрии у детей с В-линейным острым лимфобластным лейкозом. Опыт работы российско-белорусской кооперативной группы. Онкогематология 2016; 11 (4): 64–73.Попов А.М., Белевцев М.В., Боякова Е.В., Вержбицкая Т.Ю., Мовчан Л.В., Фадеева М.С., и др. Стандартизация определения минимальной остаточной болезни методом проточной цитометрии у детей с В-линейным острым лимфобластным лейкозом. Опыт работы российско-белорусской кооперативной группы. Онкогематология 2016; 11 (4): 64–73.11. Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Фечина Л.Г., Шестопалов А.В., Плясунова С.А. Острые лейкозы: различия иммунофенотипа бластных клеток и их неопухолевых аналогов в костном мозге. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика 2016; 9 (3): 302–13.Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Фечина Л.Г., Шестопалов А.В., Плясунова С.А. Острые лейкозы: различия иммунофенотипа бластных клеток и их неопухолевых аналогов в костном мозге. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика 2016; 9 (3): 302–13.12. Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Цаур Г.А., Шориков Е В., Цвиренко С.В., Савельев Л.И. и др. Ограниченная возможность применения упрощенного подхода для определения минимальной остаточной болезни методом проточной цитометрии у детей с острым лимфобластным лейкозом из B-линейных предшественников. Клиническая лабораторная диагностика 2011; 3: 25–9.Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Цаур Г.А., Шориков Е В., Цвиренко С.В., Савельев Л.И. и др. Ограниченная возможность применения упрощенного подхода для определения минимальной остаточной болезни методом проточной цитометрии у детей с острым лимфобластным лейкозом из B-линейных предшественников. Клиническая лабораторная диагностика 2011; 3: 25–9.13. Van Wering E.R., Van der Linden‐ Schrever B.E., Szczepański T., Willemse M.J., Baars E.A., Van Wijngaarde‐ Schmitz H.M., et al. Regenerating normal B‐cell precursors during and after treatment of acute lymphoblastic leukaemia: implications for monitoring of minimal residual disease. British journal of haematology 2000; 110 (1): 139–46.Van Wering E.R., Van der Linden‐ Schrever B.E., Szczepański T., Willemse M.J., Baars E.A., Van Wijngaarde‐ Schmitz H.M., et al. Regenerating normal B‐cell precursors during and after treatment of acute lymphoblastic leukaemia: implications for monitoring of minimal residual disease. British journal of haematology 2000; 110 (1): 139–46.14. Dworzak M.N., Fritsch G., Fleischer C., Printz D., Fröschl G., Buchinger P., et al. Multiparameter phenotype mapping of normal and post-chemotherapy B lymphopoiesis in pediatric bone marrow. Leukemia 1997; 11 (8): 1266–73.Dworzak M.N., Fritsch G., Fleischer C., Printz D., Fröschl G., Buchinger P., et al. Multiparameter phenotype mapping of normal and post-chemotherapy B lymphopoiesis in pediatric bone marrow. Leukemia 1997; 11 (8): 1266–73.15. Gaipa G., Basso G., Maglia O., Leoni V., Faini A., Cazzaniga G., et al. Drug-induced immunophenotypic modulation in childhood ALL: implications for minimal residual disease detection. Leukemia 2005; 19 (1): 49–56.Gaipa G., Basso G., Maglia O., Leoni V., Faini A., Cazzaniga G., et al. Drug-induced immunophenotypic modulation in childhood ALL: implications for minimal residual disease detection. Leukemia 2005; 19 (1): 49–56.16. Lucio P., Parreira A., Van den Beemd M.W.M., Van Lochem E.G., Van Wering E.R., Baars E., et al. Flow cytometric analysis of normal B cell differentiation: a frame of reference for the detection of minimal residual disease in precursor-B-ALL. Leukemia 1999; 13 (3): 419–27.Lucio P., Parreira A., Van den Beemd M.W.M., Van Lochem E.G., Van Wering E.R., Baars E., et al. Flow cytometric analysis of normal B cell differentiation: a frame of reference for the detection of minimal residual disease in precursor-B-ALL. Leukemia 1999; 13 (3): 419–27.