Pediatric Hematology/Oncology and ImmunopathologyPediatric Hematology/Oncology and ImmunopathologyВопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии1726-17082414-9314Fund Doctors, Innovations, Science for Children34210.24287/1726-1708-2020-19-2-83-92ORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИAn evaluation of the efficacy of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with mucopolysaccharidosis type I (Hurler syndrome): the experience of the R.M. Gorbacheva Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and TransplantationОценка эффективности аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при мукополисахаридозе I типа (cиндром Гурлер): опыт НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевойhttps://orcid.org/0000-0002-4456-2369BykovaT. A.БыковаТ. А.
Russian Federation

Cand. of Sci. (Med.), Hematologist, Head of the Department of Bone Marrow Transplantation in Children with Orphan Diseases,

Russia, 197022, Saint Petersburg, Lva Tolstogo st., 6–8

канд. мед. наук, заведующая отделением трансплантации костного мозга для детей с орфанными заболеваниями,

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6–8

dr.bykova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3357-1339OvechkinaV. N.ОвечкинаВ. Н.
Russian Federation
https://orcid.org/0000-0001-7629-4293OsipovaA. A.ОсиповаА. А.
Russian Federation
https://orcid.org/0000-0002-0205-5529BorovkovaA. S.БоровковаА. С.
Russian Federation
https://orcid.org/0000-0001-7336-7901DotsenkoA. A.ДоценкоА. А.
Russian Federation
https://orcid.org/0000-0001-5861-7319MarkovaI. V.МарковаИ. В.
Russian Federation
https://orcid.org/0000-0001-5077-9225SemenovaE. V.СеменоваЕ. В.
Russian Federation
https://orcid.org/0000-0003-2594-7703ZubarovskayaL. S.ЗубаровскаяЛ. С.
Russian Federation
https://orcid.org/0000-0002-1235-4530AfanasyevB. V.АфанасьевБ. В.
Russian Federation
R.М. Gorbacheva Memorial Institute of Children Oncology, Haematology and Transplantation, I.P. Pavlov Saint-Petersburg First State Medical University, Ministry of Healthcare of Russian FederationНаучно-исследовательский институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России0207202019283920107202001072020Copyright ©; 2020, «D. Rogachev NMRCPHOI»Copyright ©; 2020, ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России2020«D. Rogachev NMRCPHOI»ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава Россииhttps://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://hemoncim.com/jour/article/view/342

Mucopolysaccharidosis type I (MPS IH; Hurler syndrome) is a hereditary storage disease caused by a deficiency of the lysosomal enzyme alpha-L-iduronidase. Enzyme replacement therapy may extend the lifespan of affected patients by 6–12 years but the only currently available radical treatment option is allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT). Objectives: We aim to evaluate the influence of conditioning regimens of various intensities and “graft versus host” disease (GvHD) prophylaxis with anti-thymocyte globulin and post-transplant Cyclophosphamide (PTCy) on overall (OS) and event-free (EFS) survival, the incidence of GvHD, the normalization of alpha-L-iduronidase and glycosaminoglycan (GAG) levels over time as well as cardiovascular and cognitive recovery following allo-HSCT. The study was approved by the Independent Ethics Committee and the Scientific Council of the I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University. We included 28 patients with MPS IH who had received allo-HSCT at the clinic at the R.М. Gorbacheva Memorial Institute of Children Oncology, Haematology and Transplantation. The five-year OS was 89%, the EFS – 57%. The use of myeloablative conditioning regimens and allo-HSCT within 12 months of diagnosis improve EFS in affected patients. The cumulative incidence of grade II–IV acute GvHD and grade III–IV acute GvHD was 43% and 18% respectively. The use of PTCy results in a significantly lower incidence of this complication (69% vs 33%, p = 0.013). After allo-HSCT, normal alpha-L-iduronidase levels and urinary GAG excretion were achieved in cases where graft function was normal. Allo-HSCT is an effective treatment for patients with MPS IH. Myeloablative conditioning regimens are the preferred treatment modality for this group of patients but in cases of comorbidities or poor physical status at the time of allo-HSCT, conditioning regimens with reduced intensity may be opted for instead. PTCy may be used for GVHD prevention in patients with MPS IH without increasing the risk of cardiac toxicity.

Мукополисахаридоз I типа (МПС IН; синдром Гурлер) относится к наследственным болезням накопления, вызванным дефицитом лизосомального фермента альфа-L-идуронидазы. Использование ферментозаместительной терапии позволяет продлить жизнь пациентов до 6–12 лет, однако радикальным вариантом лечения этого заболевания в настоящее время является только аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Цель исследования: оценить влияние режимов кондиционирования различной интенсивности и профилактики реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) на основе антитимоцитарного глобулина и посттрансплантационного циклофосфамида (ПТЦф) на общую (ОВ) и бессобытийную (БСВ) выживаемость, частоту развития РТПХ, динамику восстановления уровня альфа-L-идуронидазы и гликозаминогликанов (ГАГ), а также показатели восстановления сердечно-сосудистой системы и когнитивной функции после алло-ТГСК. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России. В исследование были включены 28 пациентов с МПС IH, которым выполнена алло-ТГСК в клинике НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой. Пятилетняя ОВ составила 89%, БСВ – 57%. Использование миелоаблативных режимов кондиционирования, выполнение алло-ТГСК в срок менее 12 мес от постановки диагноза увеличивают БСВ. Кумулятивная частота острой РТПХ II–IV степени составила 43%, III–IV степени – 18%. Использование ПТЦф значимо снижает частоту данного осложнения (69% против 33%, p = 0,013). Уровни альфа-L-идуронидазы и экскреции ГАГ с мочой достигали нормальных значений после алло-ТГСК при условии достижения нормальной функции трансплантата. Алло-ТГСК является эффективным методом терапии пациентов с МПС IН. Миелоаблативные режимы кондиционирования предпочтительны к использованию в данной группе пациентов, однако при наличии сопутствующей патологии либо тяжелого соматического статуса на момент алло-ТГСК возможно использование режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью доз. Применение ПТЦф в качестве профилактики РТПХ возможно у пациентов с МПС IН без увеличения рисков кардиотоксических осложнений.

allogeneic hematopoietic stem cell transplantationconditioning regimen“graft versus host” diseaseposttransplant Cyclophosphamideаллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клетокрежим кондиционированияреакция «трансплантат против хозяина»посттрансплантационный циклофосфамид1. Neufeld E.F., Muenzer J. The mucopolysaccharidoses. In: Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.S., Valle D. (eds.). The metabolic and molecular bases of inherited disease. 7th ed. Vol. 2. New York: McGraw- Hill, 1995: 2465–94.Neufeld E.F., Muenzer J. The mucopolysaccharidoses. In: Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.S., Valle D. (eds.). The metabolic and molecular bases of inherited disease. 7th ed. Vol. 2. New York: McGraw- Hill, 1995: 2465–94.2. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению мукополисахаридоза I типа (синдром Гурлер), Министерство здравоохранения Российской Федерации. М.; 2013.Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению мукополисахаридоза I типа (синдром Гурлер), Министерство здравоохранения Российской Федерации. М.; 2013.3. Aldenhoven M., Wynn R.F., Orchard P.J., O'Meara A., Veys P., Fischer A., et al. Long-term outcome of Hurler syndrome patients after hematopoietic cell transplantation: an international multicenter study. Blood 2015; 125 (13):2164–72. DOI: 10.1182/blood-2014-11-608075Aldenhoven M., Wynn R.F., Orchard P.J., O'Meara A., Veys P., Fischer A., et al. Long-term outcome of Hurler syndrome patients after hematopoietic cell transplantation: an international multicenter study. Blood 2015; 125 (13):2164–72. DOI: 10.1182/blood-2014-11-6080754. Clarke L.A., Wraith J.E., Beck M., Kolodny E.H., Pastores G.M., Muenzer J., et al. Long-term efficacy and safety of laronidase in the treatment of mucopolysaccharidosis I. Pediatrics 2009; 123(1): 229–40. DOI: 10.1542/peds.2007-3847Clarke L.A., Wraith J.E., Beck M., Kolodny E.H., Pastores G.M., Muenzer J., et al. Long-term efficacy and safety of laronidase in the treatment of mucopolysaccharidosis I. Pediatrics 2009; 123(1): 229–40. DOI: 10.1542/peds.2007-38475. Ed J. Wraith Mucopolysaccharidoses, Emery and Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics; 2013.Ed J. Wraith Mucopolysaccharidoses, Emery and Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics; 2013.6. Matalon R. The Mucopolysaccharidoses, Rosenberg's Molecular and Genetic Basis of Neurological and Psychiatric Disease (Fifth Edition); 2015Matalon R. The Mucopolysaccharidoses, Rosenberg's Molecular and Genetic Basis of Neurological and Psychiatric Disease (Fifth Edition); 20157. Kishnani P.S., Dickson P.I., Muldowney L., Lee J.J., Rosenberg A., Abichandani R., et al. Immune response to enzyme replacement therapies in lysosomal storage diseases and the role of immune tolerance induction. Mol Genet Metab 2016; 117 (2): 66–83. DOI: 10.1016/j.ymgme.2015.11.001Kishnani P.S., Dickson P.I., Muldowney L., Lee J.J., Rosenberg A., Abichandani R., et al. Immune response to enzyme replacement therapies in lysosomal storage diseases and the role of immune tolerance induction. Mol Genet Metab 2016; 117 (2): 66–83. DOI: 10.1016/j.ymgme.2015.11.0018. Broomfield A., Jones S.A., Hughes S.M., Bigger B.W. The impact of the immune system on the safety and efficiency of enzyme replacement therapy in lysosomal storage disorders. J Inherit Metab Dis 2016; 39 (4): 499–512. DOI: 10.1007/s10545-016-9917-1Broomfield A., Jones S.A., Hughes S.M., Bigger B.W. The impact of the immune system on the safety and efficiency of enzyme replacement therapy in lysosomal storage disorders. J Inherit Metab Dis 2016; 39 (4): 499–512. DOI: 10.1007/s10545-016-9917-19. Dickson P., Peinovich M., McEntee M., Lester T., Le S., Krieger A., et al. Immune tolerance improves the efficacy of enzyme replacement therapy in canine mucopolysaccharidosis I. J Clin Invest 2008; 118 (8): 2868–76. DOI: 10.1172/JCI34676Dickson P., Peinovich M., McEntee M., Lester T., Le S., Krieger A., et al. Immune tolerance improves the efficacy of enzyme replacement therapy in canine mucopolysaccharidosis I. J Clin Invest 2008; 118 (8): 2868–76. DOI: 10.1172/JCI3467610. Aldenhoven M., Boelens J.J., de Koning T.J. The clinical outcome of Hurler syndrome after stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2008; 14 (5): 485–98. DOI: 10.1016/j.bbmt.2008.01.009Aldenhoven M., Boelens J.J., de Koning T.J. The clinical outcome of Hurler syndrome after stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2008; 14 (5): 485–98. DOI: 10.1016/j.bbmt.2008.01.00911. Muenzer J., Wraith J.E., Clarke L.A. Mucopolysaccharidosis I: management and treatment guidelines. Pediatrics 2009; 123 (1): 19–29.Muenzer J., Wraith J.E., Clarke L.A. Mucopolysaccharidosis I: management and treatment guidelines. Pediatrics 2009; 123 (1): 19–29.12. Boelens J.J., Wynn R.F., O'Meara A., Veys P., Bertrand Y., Souillet G. et al. Outcomes of hematopoietic stem cell transplantation for Hurler’s syndrome in Europe: a risk factor analysis for graft failure. Bone Marrow Transplant 2007; 40 (3): 225–33. DOI: 10.1038/sj.bmt.1705718Boelens J.J., Wynn R.F., O'Meara A., Veys P., Bertrand Y., Souillet G. et al. Outcomes of hematopoietic stem cell transplantation for Hurler’s syndrome in Europe: a risk factor analysis for graft failure. Bone Marrow Transplant 2007; 40 (3): 225–33. DOI: 10.1038/sj.bmt.170571813. Ru M.H., Boelens J.J., Das A.M., Jones S.A., van der Lee J.H., Mahlaoui N., et al. Enzyme replacement therapy and/or hematopoietic stem cell transplantation at diagnosis in patients with mucopolysaccharidosis type I: results of a European consensus procedure. Orphanet J Rare Dis 2011; 6:55. DOI: 10.1186/1750-1172-6-55Ru M.H., Boelens J.J., Das A.M., Jones S.A., van der Lee J.H., Mahlaoui N., et al. Enzyme replacement therapy and/or hematopoietic stem cell transplantation at diagnosis in patients with mucopolysaccharidosis type I: results of a European consensus procedure. Orphanet J Rare Dis 2011; 6:55. DOI: 10.1186/1750-1172-6-5514. Capotondo A., Milazzo R., Politi L.S., Quattrini A., Palini A., Plati T., et al. Brain conditioning is instrumental for successful microglia reconstitution following hematopoietic stem cell transplantation. Proc Natl Acad Sci U S A 2012; 109 (37): 15018–23. DOI: 10.1073/pnas.1205858109Capotondo A., Milazzo R., Politi L.S., Quattrini A., Palini A., Plati T., et al. Brain conditioning is instrumental for successful microglia reconstitution following hematopoietic stem cell transplantation. Proc Natl Acad Sci U S A 2012; 109 (37): 15018–23. DOI: 10.1073/pnas.120585810915. Peters C., Shapiro E.G., Anderson J., Henslee-Downey P.J., Klemperer M.R., Cowan M.J., et al. Hurler syndrome: II. Outcome of HLA-genotypically identical sibling and HLA-haploidentical related donor bone marrow transplantation in fifty-four children. The Storage Disease Collaborative Study Group. Blood 1998; 91 (7): 2601–8.Peters C., Shapiro E.G., Anderson J., Henslee-Downey P.J., Klemperer M.R., Cowan M.J., et al. Hurler syndrome: II. Outcome of HLA-genotypically identical sibling and HLA-haploidentical related donor bone marrow transplantation in fifty-four children. The Storage Disease Collaborative Study Group. Blood 1998; 91 (7): 2601–8.16. Greystoke B.E., Shapiro G., Anderson J., Henslee-Downey P.J., Klemperer M.R., Cowan M.J., et al. Treosulfan-cointaining regimens achieve high rates of engraftment associated with low transplant morbidity and mortality in children with non-malignant disease and significant co-morbidities. Br J Haematol 2008; 142 (2): 257–62. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2008.07064.xGreystoke B.E., Shapiro G., Anderson J., Henslee-Downey P.J., Klemperer M.R., Cowan M.J., et al. Treosulfan-cointaining regimens achieve high rates of engraftment associated with low transplant morbidity and mortality in children with non-malignant disease and significant co-morbidities. Br J Haematol 2008; 142 (2): 257–62. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2008.07064.x17. Burroughs L.M., Nemecek E.R., Torgerson T.R., Storer B.E., Talano J.-A., Domm J., et al. Treosulfan-based conditioning and hematopoietic cell transplantation for nonmalignant diseases: A prospective multicenter trial. Biol Blood Marrow Transplant 2014; 20 (12): 1996–2003. DOI: 10.1016/j.bbmt.2014.08.020Burroughs L.M., Nemecek E.R., Torgerson T.R., Storer B.E., Talano J.-A., Domm J., et al. Treosulfan-based conditioning and hematopoietic cell transplantation for nonmalignant diseases: A prospective multicenter trial. Biol Blood Marrow Transplant 2014; 20 (12): 1996–2003. DOI: 10.1016/j.bbmt.2014.08.02018. Moiseev I.S., Pirogova O.V., Alyanski A.L., Babenko E.V., Gindina T.L., Darskaya E.I., et al. Risk-adapted GvHD prophylaxis with post-transplantation cyclophosphamide in adults after related, unrelated, and haploidentical transplantations. Eur J Haematol 2018; 100 (5): 395–402. DOI: 10.1111/ejh.13030Moiseev I.S., Pirogova O.V., Alyanski A.L., Babenko E.V., Gindina T.L., Darskaya E.I., et al. Risk-adapted GvHD prophylaxis with post-transplantation cyclophosphamide in adults after related, unrelated, and haploidentical transplantations. Eur J Haematol 2018; 100 (5): 395–402. DOI: 10.1111/ejh.1303019. Paina O.V., Kozhokar P.V., Borovkova A.S., Frolova A.S., Ekushov K.A., Bykova T.A., et al. Ten-year experience of allogeneic haploidentical hematopoietic stem cell transplantation with non-manipulated grafts in children and adolescents with high-risk acute leukemia. Cell Ther Transplant 2018; 7 (2): 20–7.Paina O.V., Kozhokar P.V., Borovkova A.S., Frolova A.S., Ekushov K.A., Bykova T.A., et al. Ten-year experience of allogeneic haploidentical hematopoietic stem cell transplantation with non-manipulated grafts in children and adolescents with high-risk acute leukemia. Cell Ther Transplant 2018; 7 (2): 20–7.20. Rodgers N.J., Kaizer A.M., Miller W.P., Rudser K.D., Orchard P.J., Braunlin E.A., et al. Mortality after hematopoietic stem cell transplantation for severe mucopolysaccharidosis type I: the 30-year University of Minnesota experience. J Inherit Metab Dis 2017; 40 (2): 271–80. DOI: 10.1007/s10545-016-0006-2Rodgers N.J., Kaizer A.M., Miller W.P., Rudser K.D., Orchard P.J., Braunlin E.A., et al. Mortality after hematopoietic stem cell transplantation for severe mucopolysaccharidosis type I: the 30-year University of Minnesota experience. J Inherit Metab Dis 2017; 40 (2): 271–80. DOI: 10.1007/s10545-016-0006-221. Donati M.A., Pasquini E., Spada M., Polo G., Burlina A. Newborn screening in mucopolysaccharidoses. Ital J Pediatr 2018; 44 (Suppl 2): 126. DOI: 10.1186/s13052-018-0552-3Donati M.A., Pasquini E., Spada M., Polo G., Burlina A. Newborn screening in mucopolysaccharidoses. Ital J Pediatr 2018; 44 (Suppl 2): 126. DOI: 10.1186/s13052-018-0552-322. Arunkumar N., Langan T.J., Stapleton M., Kubaski F., Mason R.W., Singh R., et al. Newborn screening of mucopolysaccharidoses: past, present, and future. J Hum Genet 2020. DOI: 10.1038/s10038-020-0744-8Arunkumar N., Langan T.J., Stapleton M., Kubaski F., Mason R.W., Singh R., et al. Newborn screening of mucopolysaccharidoses: past, present, and future. J Hum Genet 2020. DOI: 10.1038/s10038-020-0744-823. Семенова Е.В., Станчева Н.В., Алянский А.Л., Бабенко Е.В., Вавилов В.Н., Морозова Е.В. и др. Аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток с режимами кондиционирования со сниженной интенсивностью доз у детей и подростков с прогностически неблагоприятными формами острого лимфобластного лейкоза. Онкогематология 2011; 6 (4): 19–26.Семенова Е.В., Станчева Н.В., Алянский А.Л., Бабенко Е.В., Вавилов В.Н., Морозова Е.В. и др. Аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток с режимами кондиционирования со сниженной интенсивностью доз у детей и подростков с прогностически неблагоприятными формами острого лимфобластного лейкоза. Онкогематология 2011; 6 (4): 19–26.24. Semenova E. Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation (allo-HSCT) with Different Intensity Conditioning Regimens in Children with Very High Risk Acute Lymphoblastic Leukemia (VHR ALL): A Single-Center Experience. Blood 2019.Semenova E. Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation (allo-HSCT) with Different Intensity Conditioning Regimens in Children with Very High Risk Acute Lymphoblastic Leukemia (VHR ALL): A Single-Center Experience. Blood 2019.25. Быкова Т.А., Боровкова А.С., Осипова А.А., Овечкина В.Н., Шевелева П.В., Наджафова К.Ю. и др. Использование профилактики острой реакции «трансплантат против хозяина» на основе посттрансплантационного циклофосфамида у пациентов с незлокачественными заболеваниями системы кроветворения и наследственными синдромами, имеющими показания к выполнению аллогенной трансплантации костного мозга. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2018; 17 (2): 51–8. DOI: 10.24287/1726-1708-2018-17-2-51-58Быкова Т.А., Боровкова А.С., Осипова А.А., Овечкина В.Н., Шевелева П.В., Наджафова К.Ю. и др. Использование профилактики острой реакции «трансплантат против хозяина» на основе посттрансплантационного циклофосфамида у пациентов с незлокачественными заболеваниями системы кроветворения и наследственными синдромами, имеющими показания к выполнению аллогенной трансплантации костного мозга. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2018; 17 (2): 51–8. DOI: 10.24287/1726-1708-2018-17-2-51-58