Pediatric Hematology/Oncology and ImmunopathologyPediatric Hematology/Oncology and ImmunopathologyВопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии1726-17082414-9314Fund Doctors, Innovations, Science for Children42510.24287/1726-1708-2020-19-4-102-106ORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИResults of extended phenotyping of von Willebrand disease in the remote diagnostic program in childrenРезультаты расширенного фенотипирования болезни Виллебранда в рамках программы дистанционной диагностики у детейhttps://orcid.org/0000-0001-5209-2099PoletaevA. V.ПолетаевА. В.
Russian Federation

Alexander V. Poletaev, head of the Laboratory of Clinical Hemostasis

1 Samory Mashela St., Moscow 117997

Полетаев Александр Владимирович, заведующий лабораторией клинического гемостаза

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1 

poletaev_alexandr@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7534-3863SereginaE. A.СерегинаЕ. А.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0002-2057-2036PshonkinA. V.ПшонкинА. В.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0002-9865-527XKaramyanN. A.КарамянН. А.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0003-4567-1871FedorovaD. V.ФедороваД. В.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0003-4384-6754ZharkovP. A.ЖарковП. А.
Russian Federation

Moscow

Москва

Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава РоссииCenter for Theoretical Problems of Physical and Chemical Pharmacology, Russian Academy of SciencesФГБУН «Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии» РАН081220201941021062112202021122020Copyright ©; 2025, «D. Rogachev NMRCPHOI»Copyright ©; 2025, ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России2025«D. Rogachev NMRCPHOI»ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава Россииhttps://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://hemoncim.com/jour/article/view/425

In the course of our earlier data obtained in remote diagnosis of von Willebrand disease (vWD) program, 16 samples were identified for extended laboratory work up in order to clarify a specific subtype of vWD. Purpose of the study: extended phenotyping of blood samples with suspected type 2 vWD. This study is supported by the Independent Ethics Committee and approved by the Academic Council of the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology, and Immunology. Using 16 aliquoted frozen samples, collagen-binding (vWF:CB) and fVIII-binding activity of vWF (vWF:FVIIIB) tests were performed, as well as multimeric analysis of vWF. Isolated fVIII deficiency with no laboratory signs of 2N vWD subtype were detected in 7 (44%) of 16 patients with an initial decrease in the ratio of fVIII activity to vWF antigen. In the remaining 9 patients, vWF:CB was assessed, which showed a decrease in association with collagen in 6 patients, which allows one to suspect type 2A or 2B. In the remaining 3 with normal vWF:CB patients, type 2M was suspected. MA helped to further identify patients with suspected type 2B vWD. The use of remote diagnostics technologies allows phenotyping most forms of vWD even in patients living in regions with limited laboratory capabilities.

В ходе ранее проведенного нами анализа в рамках программы дистанционной диагностики болезни Виллебранда (БВ) было выявлено 16 образцов крови, требующих расширенной диагностики в целях уточнения конкретного подтипа заболевания. Цель исследования: провести расширенное фенотипирование образцов крови пациентов с подозрением на 2-й тип БВ. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России. С использованием 16 аликвотированных замороженных образцов выполнены исследования коллаген-связывающей (vWF:СВ) и fVIIIсвязывающей активности фактора Виллебранда (vWF) (vWF:fVIIIВ), а также мультимерный анализ vWF (МА). У 7 (44%) из 16 пациентов с первоначальным снижением соотношения активности fVIII к антигену vWF не было выявлено лабораторных признаков подтипа 2N БВ и был диагностирован изолированный дефицит fVIII. У оставшихся 9 пациентов оценена vWF:СВ, которая показала снижение связи с коллагеном у 6 пациентов, что позволяет заподозрить тип 2А или 2В. У оставшихся 3 больных с нормальной vWF:СВ заподозрен тип 2М. МА дополнительно помог выделить пациентов с подозрением на тип 2В БВ. Применение технологий дистанционной диагностики позволяет проводить фенотипирование большинства форм БВ даже у пациентов, проживающих в отдаленных регионах с ограниченными лабораторными возможностями.

von Willebrand diseasechildrenfactordiagnosishemorrhagic syndromeболезнь Виллебрандадетифактордиагностикагеморрагический синдром1. Reininger A.J., Heijnen H.F., Schumann H., Specht H.M., Schramm W., Ruggeri Z.M. Mechanism of platelet adhesion to von Willebrand factor and microparticle formation under high shear stress. Blood 2006; 107 (9): 3537–45. DOI: 10.1182/blood-2005-02-0618Reininger A.J., Heijnen H.F., Schumann H., Specht H.M., Schramm W., Ruggeri Z.M. Mechanism of platelet adhesion to von Willebrand factor and microparticle formation under high shear stress. Blood 2006; 107 (9): 3537–45. DOI: 10.1182/blood-2005-02-06182. Wang J.-W., Bouwens E.A., Pintao M.C., Voorberg J., Safdar H., Valentijn K.M., et al. Analysis of the storage and secretion of von Willebrand factor in blood outgrowth endothelial cells derived from patients with von Willebrand disease. Blood 2013; 121 (14): 2762–72. DOI: 10.1182/blood-2012-06-434373Wang J.-W., Bouwens E.A., Pintao M.C., Voorberg J., Safdar H., Valentijn K.M., et al. Analysis of the storage and secretion of von Willebrand factor in blood outgrowth endothelial cells derived from patients with von Willebrand disease. Blood 2013; 121 (14): 2762–72. DOI: 10.1182/blood-2012-06-4343733. Moake J.L., Turner N.A., Stathopoulos N.A., Nolasco L.H., Hellums J.D. Involvement of large plasma von Willebrand factor (vWF) multimers and unusually large vWF forms derived from endothelial cells in shear stress-induced platelet aggregation. J Clin Invest 1986; 78 (6): 1456–61. DOI: 10.1172/JCI112736Moake J.L., Turner N.A., Stathopoulos N.A., Nolasco L.H., Hellums J.D. Involvement of large plasma von Willebrand factor (vWF) multimers and unusually large vWF forms derived from endothelial cells in shear stress-induced platelet aggregation. J Clin Invest 1986; 78 (6): 1456–61. DOI: 10.1172/JCI1127364. Sadler J.E., Budde U., Eikenboom J.C., Favaloro E.J., Hill F.G., Holmberg L., et al. Update on the pathophysiology and classification of von Willebrand disease: a report of the Subcommittee on von Willebrand Factor. J Thromb Haemost 2006; 4 (10): 2103–14. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2006.02146Sadler J.E., Budde U., Eikenboom J.C., Favaloro E.J., Hill F.G., Holmberg L., et al. Update on the pathophysiology and classification of von Willebrand disease: a report of the Subcommittee on von Willebrand Factor. J Thromb Haemost 2006; 4 (10): 2103–14. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2006.021465. Tosetto A., Castaman G. How I treat type 2 variant forms of von Willebrand disease. Blood 2015; 125 (6): 907–14. DOI: 10.1182/blood-2014-08-551960Tosetto A., Castaman G. How I treat type 2 variant forms of von Willebrand disease. Blood 2015; 125 (6): 907–14. DOI: 10.1182/blood-2014-08-5519606. Sanders Y.V., Giezenaar M.A., Larosvan Gorkom B.A., Meijer K., van der Bom J.G., Cnossen M.H., et al. von Willebrand disease and aging: an evolving phenotype. J Thromb Haemost 2014; 12 (7): 1066–75. DOI: 10.1111/jth.12586Sanders Y.V., Giezenaar M.A., Larosvan Gorkom B.A., Meijer K., van der Bom J.G., Cnossen M.H., et al. von Willebrand disease and aging: an evolving phenotype. J Thromb Haemost 2014; 12 (7): 1066–75. DOI: 10.1111/jth.125867. Tosetto A., Castaman G., Rodeghiero F. Bleeders, bleeding rates, and bleeding score. J Thromb Haemost 2013; 11 Suppl 1: 142–50. DOI: 10.1111/jth.12248Tosetto A., Castaman G., Rodeghiero F. Bleeders, bleeding rates, and bleeding score. J Thromb Haemost 2013; 11 Suppl 1: 142–50. DOI: 10.1111/jth.122488. Полетаев А.В., Серегина Е.А., Федорова Д.В., Жарков П.А. Современные возможности дистанционной диагностики болезни Виллебранда у детей, проживающих на территории РФ. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2020; 19 (3): 54–60. DOI: 10.24287/1726-1708-2020-19-3-54-60Полетаев А.В., Серегина Е.А., Федорова Д.В., Жарков П.А. Современные возможности дистанционной диагностики болезни Виллебранда у детей, проживающих на территории РФ. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2020; 19 (3): 54–60. DOI: 10.24287/1726-1708-2020-19-3-54-609. Nichols W.L., Hultin M.B., James A.H., Manco-Johnson M.J., Montgomery R.R., Ortel T.L., et al. Von Willebrand disease (VWD): evidence-based diagnosis and management guidelines, the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) Expert Panel report (USA). Haemophilia 2008; 14 (2): 171–232. DOI: 10.1111/j.1365-2516.2007.01643.xNichols W.L., Hultin M.B., James A.H., Manco-Johnson M.J., Montgomery R.R., Ortel T.L., et al. Von Willebrand disease (VWD): evidence-based diagnosis and management guidelines, the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) Expert Panel report (USA). Haemophilia 2008; 14 (2): 171–232. DOI: 10.1111/j.1365-2516.2007.01643.x10. Румянцев А.Г., Масчан А.А., Вдовин В.В., Свирин П.В. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению детей с гемофилией А, гемофилией В и болезнью Виллебранда. 2015. [Электронный ресурс]. URL: https://library.mededtech.ru/rest/documents/16%20Koagulopatii_16/#ФЕДЕРАЛЬНЫЕ_КЛИНИЧЕСКИЕ_РЕКОМЕНДАЦИИ_по_диагностике_и_лечению_детей_с_ темофилией_А_гемофилией_В_и_болезнью_Виллебранда_у_детей (Дата обращения 23.11.2020)Румянцев А.Г., Масчан А.А., Вдовин В.В., Свирин П.В. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению детей с гемофилией А, гемофилией В и болезнью Виллебранда. 2015. [Электронный ресурс]. URL: https://library.mededtech.ru/rest/documents/16%20Koagulopatii_16/#ФЕДЕРАЛЬНЫЕ_КЛИНИЧЕСКИЕ_РЕКОМЕНДАЦИИ_по_диагностике_и_лечению_детей_с_ темофилией_А_гемофилией_В_и_болезнью_Виллебранда_у_детей (Дата обращения 23.11.2020)11. Laffan M.A., Lester W., O’Donnell J.S., Will A., Tait R.C., Goodeve A., et al. The diagnosis and management of von Willebrand disease: a United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organization guideline approved by the British Committee for Standards in Hematology. Br J Haematol 2014; 167 (4): 453–65. DOI: 10.1111/bjh.13064Laffan M.A., Lester W., O’Donnell J.S., Will A., Tait R.C., Goodeve A., et al. The diagnosis and management of von Willebrand disease: a United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organization guideline approved by the British Committee for Standards in Hematology. Br J Haematol 2014; 167 (4): 453–65. DOI: 10.1111/bjh.1306412. Pérez-Rodríguez A., Batlle J., Corrales I., Borràs N., Rodríguez-Trillo A., Lourés E., et al. Role of multimeric analysis of von Willebrand factor (VWF) in von Willebrand disease (VWD) diagnosis: Lessons from the PCM-EVW-ES Spanish project. PLoS One 2018; 13 (6): e0197876. DOI: 10.1371/journal.pone.0197876Pérez-Rodríguez A., Batlle J., Corrales I., Borràs N., Rodríguez-Trillo A., Lourés E., et al. Role of multimeric analysis of von Willebrand factor (VWF) in von Willebrand disease (VWD) diagnosis: Lessons from the PCM-EVW-ES Spanish project. PLoS One 2018; 13 (6): e0197876. DOI: 10.1371/journal.pone.019787613. Schneppenheim R., Budde U., Krey S., Drewke E., Bergmann F., Lechler E., et al. Results of a screening for von Willebrand disease type 2N in patients with suspected haemophilia A or von Willebrand disease type 1. Thromb Haemost 1996; 76 (4): 598–602.Schneppenheim R., Budde U., Krey S., Drewke E., Bergmann F., Lechler E., et al. Results of a screening for von Willebrand disease type 2N in patients with suspected haemophilia A or von Willebrand disease type 1. Thromb Haemost 1996; 76 (4): 598–602.14. Mazurier C., Meyer D. Factor VIII binding assay of von Willebrand factor and the diagnosis of type 2N von Willebrand disease. Results of an international survey. Thromb Haemost 1996; 76 (2): 270–4.Mazurier C., Meyer D. Factor VIII binding assay of von Willebrand factor and the diagnosis of type 2N von Willebrand disease. Results of an international survey. Thromb Haemost 1996; 76 (2): 270–4.15. Tagliaferri A., Rivolta G.F., Biasoli C., Valdré L., Rodorigo G., D'Incá M., et al. A web-based registry of in- herited bleeding disorders in the Region of Emilia-Romagna: results at three and a half years. Haemophilia 2008; 14 (2): 343–54. DOI: 10.1111/j.1365-2516.2007.01623.xTagliaferri A., Rivolta G.F., Biasoli C., Valdré L., Rodorigo G., D'Incá M., et al. A web-based registry of in- herited bleeding disorders in the Region of Emilia-Romagna: results at three and a half years. Haemophilia 2008; 14 (2): 343–54. DOI: 10.1111/j.1365-2516.2007.01623.x16. Iorio A., Olivecchio E., Morfini M., Mannucci P.M.; Association of Italian Haemophilia Centres Directors. Italian registry of haemophilia and allied disorders. Objectives, methodology and data analysis. Haemophilia 2008; 14 (3): 444–53. DOI: 10.1111/j.1365-2516.2008.01679.xIorio A., Olivecchio E., Morfini M., Mannucci P.M.; Association of Italian Haemophilia Centres Directors. Italian registry of haemophilia and allied disorders. Objectives, methodology and data analysis. Haemophilia 2008; 14 (3): 444–53. DOI: 10.1111/j.1365-2516.2008.01679.x17. Favaloro E.J., Mohammed S., Koutts J. Identification and prevalence of von Willebrand disease type 2N (Normandy) in Australia. Blood Coagul Fibrinolysis 2009; 20 (8): 706–14. DOI: 10.1097/MBC.0b013e328332d022Favaloro E.J., Mohammed S., Koutts J. Identification and prevalence of von Willebrand disease type 2N (Normandy) in Australia. Blood Coagul Fibrinolysis 2009; 20 (8): 706–14. DOI: 10.1097/MBC.0b013e328332d02218. Ghosh K., Trasi S., Shetty S., Mohanty D. Use of a new enzyme-linked immunosorbent assay for the detection of type 2N von Willebrand disease and its prevalence in an Indian population. Blood Coagul Fibrinolysis 2006; 17 (1): 7–11. DOI: 10.1097/01.mbc.0000198048.42634.5aGhosh K., Trasi S., Shetty S., Mohanty D. Use of a new enzyme-linked immunosorbent assay for the detection of type 2N von Willebrand disease and its prevalence in an Indian population. Blood Coagul Fibrinolysis 2006; 17 (1): 7–11. DOI: 10.1097/01.mbc.0000198048.42634.5a19. Casonato A., Pontara E., Zerbinati P., Zucchetto A., Girolami A. The evaluation of factor VIII binding activity of VWF by means of an ELISA method. Significance and practical applications. Am J Clin Pathol 1998; 109 (3): 347–52. DOI: 10.1093/ajcp/109.3.347Casonato A., Pontara E., Zerbinati P., Zucchetto A., Girolami A. The evaluation of factor VIII binding activity of VWF by means of an ELISA method. Significance and practical applications. Am J Clin Pathol 1998; 109 (3): 347–52. DOI: 10.1093/ajcp/109.3.34720. Ribba A.S., Loisel I., Lavergne J.M., Juhan-Vague I., Obert B., Cherel G., et al. Ser968Thr mutation within the A3 domain of von Willebrand factor (VWF) in two related patients leads to a defective binding of VWF to collagen. Thromb Haemost 2001; 86 (3): 848–54.Ribba A.S., Loisel I., Lavergne J.M., Juhan-Vague I., Obert B., Cherel G., et al. Ser968Thr mutation within the A3 domain of von Willebrand factor (VWF) in two related patients leads to a defective binding of VWF to collagen. Thromb Haemost 2001; 86 (3): 848–54.