Pediatric Hematology/Oncology and ImmunopathologyPediatric Hematology/Oncology and ImmunopathologyВопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии1726-17082414-9314Fund Doctors, Innovations, Science for Children47610.24287/1726-1708-2021-20-1-14-26PROMISING STUDIESПЕРСПЕКТИВНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯAcute lymphoblastic leukemia in children with Down syndrome: “Moscow–Berlin” experienceОстрый лимфобластный лейкоз у детей с синдромом Дауна: опыт группы «Москва–Берлин»SuprunR. N.СупрунР. Н.
Russian Federation

Krasnodar

Краснодар

https://orcid.org/0000-0001-9670-3728RoumiantsevaYu. V.РумянцеваЮ. В.
Russian Federation

Moscow

Москва

BydanovO. I.БыдановО. И.
Belarus

Moscow;

Minsk region, Borovlyany

Москва;

Минский р-н, д. Боровляны

https://orcid.org/0000-0002-1105-8676ZharikovaL. I.ЖариковаЛ. И.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0002-3793-104XLagoikoS. N.ЛагойкоС. Н.
Russian Federation

Moscow

Москва

LebedevV. V.ЛебедевВ. В.
Russian Federation

Krasnodar

Краснодар

KondratchikK. L.КондратчикК. Л.
Russian Federation

Moscow

Москва

AslanyanK. S.АсланянК. С.
Russian Federation

Rostov-on-Don

Ростов-на-Дону

https://orcid.org/0000-0003-0143-1921AleynikovaO. V.АлейниковаО. В.
Russian Federation

Moscow

Москва

FechinaL. G.ФечинаЛ. Г.
Russian Federation

Yekaterinburg

Екатеринбург

BykovaG. V.БыковаГ. В.
Russian Federation

Stavropol

Ставрополь

PonomarevaN. I.ПономареваН. И.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0002-4779-1896MyakovaN. V.МяковаН. В.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0002-0889-6986PopovA. M.ПоповА. М.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0002-2352-7716OlshanskayaYu. V.ОльшанскаяЮ. В.
Russian Federation

Moscow

Москва

KazakovaA. N.КазаковаА. Н.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0002-0016-6698MaschanA. A.МасчанА. А.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0002-2322-5734NovichkovaG. A.НовичковаГ. А.
Russian Federation

Moscow

Москва

KarachunskiyA. I.КарачунскийА. И.
Russian Federation

Moscow

д-р мед. наук, профессор, заместитель генерального директора – директор Института онкологии, радиологии и ядерной медицины;

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1

alexandr.karachunski@fccho-moscow.ruRegional Children Clinical HospitalГБУЗ «Детская краевая клиническая больница» Министерства здравоохранения Краснодарского краяDmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and ImmunologyФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава РоссииPirogov Russian National Research Medical UniversityФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава РоссииDmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and ImmunologyФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, Москва ГУ «Республиканский научно-практический центр детской онкологии, гематологии и иммунологии»Belarusian Research Center for Pediatric Oncology, Hematology and ImmunologyФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава РоссииDmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and ImmunologyФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава РоссииPirogov Russian National Research Medical UniversityФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава РоссииDmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and ImmunologyГБУЗ «Детская краевая клиническая больница» Министерства здравоохранения Краснодарского краяRegional Children Clinical HospitalФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава РоссииPirogov Russian National Research Medical UniversityГБУЗ г. Москвы «Морозовская детская городская клиническая больница Департамента здравоохранения г. Москвы»Morozov Children City Clinical HospitalГБУ РО «Областная детская клиническая больница»Regional Children Clinical HospitalФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава РоссииDmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and ImmunologyГАУЗ СО «Областная детская клиническая больница»Regional Children Clinical HospitalГБУЗ СК «Краевая детская клиническая больница»Pirogov Russian National Research Medical University2104202120114261404202114042021Copyright ©; 2021, «D. Rogachev NMRCPHOI»Copyright ©; 2021, ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России2021«D. Rogachev NMRCPHOI»ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава Россииhttps://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://hemoncim.com/jour/article/view/476

Down syndrome (DS) is one of the most common chromosomal abnormalities. Children with DS are more likely to develop acute lymphoblastic leukemia (ALL). Standard therapy is usually used to treat DS-ALL, but children with DS-ALL have an inferior outcome compared to non-DS patients, mainly due to increased therapy toxicity. The purpose of the study: in this study we aimed to analyze our experience of treating DS-ALL according to original protocol “Moscow–Berlin”. This study is supported by the Independent Ethics Committee and approved by the Academic Council of the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology. The analysis included primary ALL patients, aged 1 to 18 years, who received therapy in Russian and Belarusian clinics participating in the “Moscow–Berlin” study from January 2008 to December 2020. To analyze the treatment results of SD-ALL patients, a comparison group was formed from all patients with ALL registered in the database, using the matched-pair method. A total of 8296 ALL patients were registered in the database, of which 135 (1.63%) were patients with DS-ALL. The predominant age group of DS-ALL patients is 3–10 years. Among them there was no T-cell ALL patient, and both favorable and unfavorable genetic abnormalities were significantly less common. There were no differences in early response between DS-ALL and non-DS-ALL patients. The event-free (61 ± 6%) and overall survival (74 ± 4%) of DS-ALL patients was significantly lower than in the comparison group (84 ± 3% and 89 ± 3% respectively; p < 0.001). No differences were found in relapse rate, while the treatment-related mortality (TRM) was higher in DS-ALL group (19.3 ± 3.5% versus 3.9 ± 1.2%; p˂0.001) in all treatment phase. The treatment results for DS-ALL patients remain unsatisfactory; therefore, new approaches to optimizing therapy are needed. High toxicity and associated TRM are the main problem. Future strategies to improve outcome in DS-ALL should include improved supportive care, the use of targeted drugs and immunotherapy, as well as the identification of new molecular genetic features. 

Синдром Дауна (СД) является одним из наиболее распространенных хромосомных нарушений. Дети с СД имеют повышенный риск развития острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ). При СД-ОЛЛ обычно используется стандартная терапия, однако результат лечения больных с данной патологией хуже, чем таковой в общей популяции. Особую проблему составляет высокая токсичность терапии. Цель: представить опыт лечения ОЛЛ у больных с СД по оригинальному отечественному протоколу «Москва–Берлин». Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России. В анализ включены первичные пациенты с ОЛЛ в возрасте от 1 года до 18 лет, получавшие терапию в клиниках России и Белоруссии, участвующих в исследовании «Москва–Берлин» с января 2008 г. по декабрь 2020 г. Для оценки результатов терапии группы пациентов с СД была сформирована группа сравнения из всех пациентов с ОЛЛ, зарегистрированных в базе данных (БД). Для минимизации различий между группами был применен метод подбора пар (matched-pair method) с помощью специально написанной программы. Всего в БД за указанный промежуток времени зарегистрировано 8296 пациентов с ОЛЛ. Из них пациентов с СД было 135 (1,63%). Преобладающая возрастная группа пациентов с СД-ОЛЛ ‒ 3–10 лет. Среди них не было ни одного пациента с Т-клеточным ОЛЛ и значимо реже встречались как благоприятные, так и неблагоприятные генетические аномалии. Не обнаружено различий в раннем ответе на терапию между пациентами с СД-ОЛЛ и не-СД-ОЛЛ. Бессобытийная (61 ± 6%) и общая (74 ± 4%) выживаемость пациентов с СД-ОЛЛ была существенно ниже, чем в группе сравнения (84 ± 3% и 89 ± 3% соответственно; р < 0,001). Не обнаружено различий в риске развития рецидивов, тогда как летальность, связанная с терапией, выше у пациентов с СД-ОЛЛ (19,3 ± 3,5% против 3,9 ± 1,2%; р < 0,001), причем на всех этапах терапии. Результаты лечения пациентов с СДОЛЛ на сегодняшний день остаются неудовлетворительными, что диктует необходимость новых подходов к оптимизации терапии. Основной проблемой у этих пациентов остается высокая токсичность терапии и связанная с ней летальность. Дальнейший прогресс в лечении СД-ОЛЛ может быть связан с разработкой новых подходов к сопроводительной терапии, использованием таргетных препаратов и иммунотерапии, а также с изучением молекулярногенетических особенностей этой подгруппы пациентов. 

acute lymphoblastic leukemiachildrenDown syndrometherapysurvivaltoxicityострый лимфобластный лейкоздетисиндром ДаунатерапиявыживаемостьтоксичностьSeewald L., Taub J.W., Maloney K.W., McCabe E.R.B. Acute leukemias in children with Down syndrome. Mol Genet Metab 2012; 107 (1–2): 25–30. DOI: 10.1016/j.ymgme.2012.07.011. PMID: 22867885Ross J.A., Spector L.G., Robison L.L., Olshan A.F. Epidemiology of leukemia in children with Down syndrome. Pediatr Blood Cancer 2005; 44 (1): 8–12. DOI: 10.1002/pbc.20165. PMID: 15390275Vis J.C., Duff els M.G., Winter M.M., Weijerman M.E., Cobben J.M., Huisman S.A., et al. Down syndrome: a cardiovascular perspective. J Intellect Disabil Res 2009; 53 (5): 419– 25. DOI: 10.1111/j.1365-2788.2009.01158.x. PMID: 19228275Watt T., Robertson K., Jacobs R.J. Refractive error, binocular vision and accommodation of children with Down syndrome. Clin Exp Optom 2015; 98 (1): 3–11. DOI: 10.1111/cxo.12232. PMID: 25395109Ferreira-Vasques A.T., Lamônica D.A.C. Motor, linguistic, personal and social aspects of children with Down syndrome. J Appl Oral Sci 2015; 23 (4): 424–30. DOI: 10.1590/1678-775720150102. PMID: 26398516Lange B. The management of neoplastic disorders of haematopoiesis in children with Down's syndrome. Br J Haematol 2000; 110 (3): 512–24. DOI: 10.1046/j.1365-2141.2000.02027.x. PMID: 10997960Hasle H., Clemmensen I.H., Mikkelsen M. Risks of leukaemia and solid tumours in individuals with Down's syndrome. Lancet 2000; 355 (9199): 165–9. DOI: 10.1016/S0140-6736(99)05264-2. PMID 10675114Yang Q., Rasmussen S.A., Friedman J.M. Mortality associated with Down's syndrome in the USA from 1983 to 1997: a population-based study. Lancet 2002; 359 (9311): 1019–25. DOI: 10.1016/s0140-6736(02)08092-3. PMID: 11937181Langebrake C., Creutzig U., Reinhardt D. Immunophenotype of Down syndrome acute myeloid leukemia and transient myeloproliferative disease differs significantly from other diseases with morphologically identical or similar blasts. Klin Padiatr 2005; 217 (3): 126–34. DOI: 10.1055/s-2005-836510. PMID: 15858703Wechsler J., Greene M., McDevitt M.A., Anastasi J., Karp J.E., Le Beau M.M., et al. Acquired mutations in GATA1 in the megakaryoblastic leukemia of Down syndrome. Nat Genet 2002; 32 (1): 148–52. DOI: 10.1038/ng955.; PMID: 12172547Caldwell J.T., Ge Y., Taub J.W. Prognosis and management of acute myeloid leukemia in patients with Down syndrome. Expert Rev Hematol 2014; 7 (6): 831–40. DOI: 10.1586/17474086.2014.959923. PMID: 25231553Creutzig U., van den Heuvel-Eibrink M.M., Gibson B., Dworzak M.N., Adachi S., de Bont E., et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in children and adolescents: recommendations from an international expert panel. Blood 2012; 120 (16): 3187–205. DOI: 10.1182/blood2012-03-362608. PMID: 22879540Taga T., Watanabe T., Tomizawa D., Kudo K., Terui K., Moritake H., et al. Preserved High Probability of Overall Survival with Significant Reduction of Chemotherapy for Myeloid Leukemia in Down Syndrome: A Nationwide Prospective Study in Japan. Pediatr Blood Cancer 2016; 63 (2): 248–54. DOI: 10.1002/pbc.25789. PMID: 26481183Ge Y., Stout M.L., Tatman D.A., Jensen T.L., Buck S., Thomas R.L., et al. GATA1, cytidine deaminase, and the high cure rate of Down syndrome children with acute megakaryocytic leukemia. J Natl Cancer Inst 2005; 97 (3): 226–31. DOI: 10.1093/jnci/dji026. PMID: 15687366Maloney K.W., Carroll W.L., Carroll A.J., Devidas M., Borowitz M.J., Martin P.L., et al. Down syndrome childhood acute lymphoblastic leukemia has a unique spectrum of sentinel cytogenetic lesions that influences treatment outcome: a report from the Children's Oncology Group. Blood 2010; 116 (7): 1045–50. DOI: 10.1182/blood-2009-07-235291. PMID: 20442364Zeller B., Gustafsson G., Forestier E., Abrahamsson J., Clausen N., Heldrup J., et al. Acute leukaemia in children with Down syndrome: a population-based Nordic study. Br J Haematol 2005; 128 (6): 797–804. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2005.05398.x. PMID: 15755283Buitenkamp T.D., Izraeli S., Zimmermann M., Forestier E., Heerema N.A., van den Heuvel-Eibrink M.M., et al. Acute lymphoblastic leukemia in children with Down syndrome: a retrospective analysis from the Ponte di Legno study group. Blood 2014; 123 (1): 70–7. DOI: 10.1182/blood-2013-06-509463. PMID: 24222333Arico M., Ziino O., Valsecchi M.G., Cazzaniga G., Baronci C., Messina C., et al. Acute lymphoblastic leukemia and Down syndrome: presenting features and treatment outcome in the experience of the Italian Association of Pediatric Hematology and Oncology (AIEOP). Cancer 2008; 113 (3): 515–21. DOI: 10.1002/cncr.23587. PMID: 18521927Zwaan C.M., Kaspers G.J., Pieters R., Hahlen K., Janka-Schaub G.E., van Zantwijk C.H., et al. Diff erent drug sensitivity profi les of acute myeloid and lymphoblastic leukemia and normal peripheral blood mononuclear cells in children with and without Down syndrome. Blood 2002; 99 (1): 245–51. DOI: 10.1002/cncr.23587. PMID: 11756178Maloney K.W., Wood B., Whitlock J.A., Loh M., Raetz E.A., Winick N., et al. Event free (EFS) and overall survival (OS) for children with Down syndrome (DS) and B-lymhoblastic leukemia in Children's Oncology Group (COG) trials AALL0232 and AALL0331. Pediatric Blood Cancer 2014; 61 (S1): S4, abstract #4009.Buitenkamp T.D., Mathot R.A., de Haas V., Pieters R., Zwaan C.M. Methotrexate-induced side effects are not due to differences in pharmacokinetics in children with Down syndrome and acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 2010; 95 (7): 1106– 13. DOI: 10.3324/haematol.2009.019778. PMID: 20418240Bene M., Castoldi G., Knapp W., Ludwig W.D., Matutes E., Orfao A., et al. Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL). Leukemia 1995; 9 (10): 1783‒6. PMID: 7564526Новикова И.А., Вержбицкая Т.Ю., Мовчан Л.В., Цаур Г.А., Белевцев М.В., Попов А.М. Стандарт российско-белорусской кооперативной группы по иммунофенотипированию острого лимфобластного лейкоза у детей. Онкогематология 2018; 13 (1): 73–82. DOI: 10.17650/1818-8346-2018-13-1-73-82Kaplan E.L., Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc 1958; 53: 457–81.Mantel N. Evaluation of survival data and two new rank order statistics arising in its consideration. Cancer Chemother Rep 1966; 50 (3): 163‒70. PMID: 5910392Kalbfleisch J., Prentice R. The Statistical Analysis of Failure Time Data. Wiley, New York; 2002.Cortese G., Andersen P.K. Competing risks and time-dependent covariates. Biom J 2010; 52 (1): 138‒58. DOI: 10.1002/bimj.200900076. PMID: 20029852Dordelmann M., Schrappe M., Reiter A., Zimmermann M., Graf N., Schott G., et al. Down's syndrome in childhood acute lymphoblastic leukemia: clinical characteristics and treatment outcome in four consecutive BFM trials. Berlin–Frankfurt–Munster Group. Leukemia 1998; 12 (5): 645‒51. DOI: 10.1038/sj.leu.2400989. PMID: 9593260Chessells J.M., Harrison G., Richards S.M., Bailey C.C., Hill F.G., Gibson B.E., et al. Down’s syndrome and acute lymphoblastic leukaemia: clinical features and response to treatment. Arch Dis Child 2001; 85 (4): 321–5. DOI: 10.1136/adc.85.4.321. PMID: 11567943Whitlock J.A., Sather H.N., Gaynon P., Robison L.L., Wells R.J., Trigg M., et al. Clinical characteristics and outcome of children with Down syndrome and acute lymphoblastic leukemia: a Children’s Cancer Group study. Blood 2005; 106 (13): 4043–9. DOI: 10.1182/blood-2003-10-3446. PMID: 16109782Conter V., Arico M., Valsecchi M.G., Basso G., Biondi A., Madon E., et al. Long-term results of the Italian Association of Pediatric Hematology and Oncology (AIEOP) acute lymphoblastic leukemia studies, 1982– 1995. Leukemia 2000; 14 (12): 2196–204. DOI: 10.1038/sj.leu.2401963. PMID: 11187911Lejeune J., Rethore M.O., de Blois M.C., Maunoury-Burolla C., Mir M., Nicolle L., et al. Metabolism of monocarbons and trisomy 21: sensitivity to methotrexate. Ann Genet 1986; 29 (1): 16‒9. PMID: 2940958Garre M.L., Relling M.V., Kalwinsky D., Dodge R., Crom W.R., Abromowitch M., et al. Pharmacokinetics and toxicity of methotrexate in children with Down syndrome and acute lymphocytic leukemia. J Pediatr 1987; 111 (4): 606‒12. DOI: 10.1016/s0022- 3476(87)80131-2. PMID: 2958611Ueland P.M., Refsum H., Christensen B. Methotrexate sensitivity in Down’s syndrome: a hypothesis. Cancer Chemother Pharmacol 1990; 25 (5): 384‒6. DOI: 10.1007/BF00686245. PMID: 2137726Belkov V.M., Krynetski E.Y., Scheutz J.D., Yanishevski Y., Masson E., Matthew S., et al. Reduced folate carrier expression in acute lymphoblastic leukemia: a mechanism for ploidy but not lineage differences in methotrexate accumulation. Blood 1999; 93 (5): 1643‒50. PMID: 10029593