Pediatric Hematology/Oncology and ImmunopathologyPediatric Hematology/Oncology and ImmunopathologyВопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии1726-17082414-9314Fund Doctors, Innovations, Science for Children58510.24287/1726-1708-2022-21-1-12-18ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯAnalysis of genetic aberrations in pediatric low-grade gliomas: the experience of the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and ImmunologyАнализ молекулярно-генетических аберраций у пациентов с глиомами низкой степени злокачественности: опыт НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачеваhttps://orcid.org/0000-0001-7750-5216PapushaL. I.ПапушаЛ. И.
Russian Federation

Ludmila I. Papusha, Cand. Med. Sci., a pediatric oncologist, Head of the Department of Pediatric Neurooncology

1 Samory Mashela St., Moscow 117997 

Папуша Людмила Ивановна, канд. мед. наук, врач-детский онколог, заведующая отделом оптимизации терапии опухолей центральной нервной системы

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1

ludmila.mur@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2015-5790ZaytsevaM. A.ЗайцеваМ. А.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0002-8580-3499PanferovaA. V.ПанфероваА. В.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0002-2977-665XValiakhmetovaА. F.ВалиахметоваЭ. Ф.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0001-7578-9657VoroninK. A.ВоронинК. А.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0002-9846-2793SalnikovaE. A.СальниковаЕ. А.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0001-6296-4305VilesovaI. G.ВилесоваИ. Г.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0003-1308-8622DruyA. E.ДруйА. Е.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0002-9300-198XKarachunskiyA. I.КарачунскийА. И.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0002-2322-5734NovichkovaG. A.НовичковаГ. А.
Russian Federation

Moscow

Москва

Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России3003202221112182703202227032022Copyright ©; 2022, «D. Rogachev NMRCPHOI»Copyright ©; 2022, ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России2022«D. Rogachev NMRCPHOI»ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава Россииhttps://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://hemoncim.com/jour/article/view/585

Low grade gliomas (LGGs) are the most common brain tumors in children. Our retrospective-prospective study of biological characteristics of sporadic LGGs (not associated with neurofibromatosis type I) included 233 patients aged 0 to 18 years who had been diagnosed and/or treated at the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology, and Immunology in the period from 2009 to 2021. The study was approved by the Independent Ethics Committee and the Scientific Council of the D. Rogachev NMRCPHOI. The median age at the diagnosis was 5 years 4 months (2 months – 17 years). Among the LGGs, the following histological variants were identified: pilocytic astrocytoma (n = 191; 82%), pleomorphic xanthoastrocytoma (n = 16; 7%), ganglioglioma (n = 7; 3%), desmoplastic infantile ganglioglioma (n = 4; 2%), diffuse leptomeningeal glioneuronal tumor (n = 5; 2%), dysembryoplastic neuroepithelial tumor (n = 2, 1%), and diffuse astrocytoma (n = 1; 0,5%). The tumors were located in: the suprasellar region (n = 98; 42%), the brainstem (n = 40; 17%), the cerebellum (n = 35; 15%), the hemispheres (n = 34; 15%) etc. The KIAA1549-BRAF fusion was the most common molecular genetic alteration (n = 107; 46%). The second most frequent genetic aberration was the BRAF V600E mutation (n = 44; 19%). Rare molecular genetic events leading to the activation of the MAPK signaling pathway were detected in 13 (6%) patients. The H3 K27M mutation associated with an aggressive clinical course was identified in three patients with brainstem LGGs (1%). These findings point to the importance of molecular profiling of pediatric LGGs for the selection of an effective strategy for molecular diagnosis and optimal clinical care.

Глиомы низкой степени злокачественности (ГНСЗ) преобладают в структуре опухолей головного мозга у детей и представляют собой гетерогенную группу опухолей, которая требует дифференциального подхода к диагностике и лечению. В работе представлены результаты комплексного молекулярно-генетического исследования образцов ткани опухоли 233 пациентов в возрасте от 0 до 18 лет, проходивших обследование и/или лечение в НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева в период с 2009 г. по 2021 г. с патоморфологическим диагнозом ГНСЗ. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. Медиана возраста на момент постановки диагноза составила 5 лет 4 месяца (2 месяца – 17 лет). Исследуемая группа детских ГНСЗ включала следующие гистологические варианты: пилоцитарная астроцитома (n = 191; 82%), плеоморфная ксантоастроцитома (n = 16; 7%), ганглиоглиома (n = 7; 3%), инфантильная десмопластическая ганглиоглиома (n = 4; 2%), диффузная лептоменингеальная глионейрональная опухоль (n = 5; 2%), дизэмбриопластическая нейроэпителиальная опухоль (n = 2; 1%) и диффузная астроцитома (n = 1; 0,5%). По локализации первичного очага: хиазмально-селлярная область (n = 98; 42%), ствол головного мозга (n = 40; 17%), мозжечок (n = 35; 15%), большие полушария головного мозга (n = 34; 15%) и др. Основным молекулярно-генетическим драйвером в подавляющем большинстве случаев являлся химерный транскрипт KIAA1549–BRAF (n = 107; 46%). Второй по частоте встречаемости определена мутация BRAF V600E (n = 44; 19%). Редкие молекулярно-генетические события, приводящие к активации сигнального пути MAPK, обнаружены у 13 (6%) больных. У 3 (1%) пациентов с ГНСЗ ствола головного мозга выявлена замена H3 K27M, определяющая неблагоприятное течение заболевания. Полученные данные свидетельствуют о значимости изучения генетического профиля детских ГНСЗ для определения тактики ведения пациентов и использования препаратов персонализированной терапии, а также позволяют разработать оптимальный алгоритм молекулярно-генетической диагностики ГНСЗ у детей.

low grade gliomaspilocytic astrocytomaKIAA1549-BRAFBRAF V600Eглиомы низкой степени злокачественностипилоцитарная астроцитомаKIAA1549–BRAFBRAF V600EИсследование выполнено при спонсорской поддержке фонда «Наука – Детям».1. Ostrom Q.T., Cioffi G., Waite K., Kruchko C., Barnholtz-Sloan J.S. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2014–2018. Neuro Oncol 2021; 23 (12 Suppl 2): III1– III105. DOI:10.1093/neuonc/noab200Ostrom Q.T., Cioffi G., Waite K., Kruchko C., Barnholtz-Sloan J.S. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2014–2018. Neuro Oncol 2021; 23 (12 Suppl 2): III1– III105. DOI:10.1093/neuonc/noab2002. Louis D.N., Perry A., Wesseling P., Brat D.J., Cree I.A., FigarellaBranger D., et al. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro Oncol 2021; 8 (23): 1231–51.Louis D.N., Perry A., Wesseling P., Brat D.J., Cree I.A., FigarellaBranger D., et al. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro Oncol 2021; 8 (23): 1231–51.3. Ryall S., Tabori U., Hawkins C. Pediatric low-grade glioma in the era of molecular diagnostics. Acta Neuropathol Commun 2020; 1 (8): 1–22. DOI: 10.1186/s40478-020-00902-zRyall S., Tabori U., Hawkins C. Pediatric low-grade glioma in the era of molecular diagnostics. Acta Neuropathol Commun 2020; 1 (8): 1–22. DOI: 10.1186/s40478-020-00902-z4. Ryall S., Zapotocky M., Fukuoka K., Nobre L., Stucklin A.G., Bennet J., et al. Integrated Molecular and Clinical Analysis of 1, 000 Article Integrated Molecular and Clinical Analysis. Cancer Cell 2020; 4 (37): 569–83. DOI: 10.1016/j.ccell.2020.03.011Ryall S., Zapotocky M., Fukuoka K., Nobre L., Stucklin A.G., Bennet J., et al. Integrated Molecular and Clinical Analysis of 1, 000 Article Integrated Molecular and Clinical Analysis. Cancer Cell 2020; 4 (37): 569–83. DOI: 10.1016/j.ccell.2020.03.0115. Зайцева М.А., Ясько Л.А., Папуша Л.И., Друй А.Е. Молекулярно-генетические характеристики глиом у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2019; 18 (4): 109–17. DOI: 10.24287/1726-1708-2019-18-4-109-117Зайцева М.А., Ясько Л.А., Папуша Л.И., Друй А.Е. Молекулярно-генетические характеристики глиом у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2019; 18 (4): 109–17. DOI: 10.24287/1726-1708-2019-18-4-109-1176. Папуша Л.И., Валиахметова Э.Ф., Друй А.Е., Ясько Л.А., Воронин К.А., Зайцева М.А. и др. Глиомы низкой степени злокачественности с мутацией V600E в гене BRAF у детей: особенности клинического течения и возможности терапии. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2020; 19 (4): 58–65. DOI: 10.24287/1726-1708-2020-19-4-58-65Папуша Л.И., Валиахметова Э.Ф., Друй А.Е., Ясько Л.А., Воронин К.А., Зайцева М.А. и др. Глиомы низкой степени злокачественности с мутацией V600E в гене BRAF у детей: особенности клинического течения и возможности терапии. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2020; 19 (4): 58–65. DOI: 10.24287/1726-1708-2020-19-4-58-657. Валиахметова Э.Ф., Ясько Л.А., Папуша Л.И., Друй А.Е., Карачунский А.И. Перспективы таргетной терапии глиом низкой степени злокачественности у детей. Успехи молекулярной онкологии 2019; 6 (2): 28–41. DOI: 10.17650/2313-805X-2019-6-2-28-41Валиахметова Э.Ф., Ясько Л.А., Папуша Л.И., Друй А.Е., Карачунский А.И. Перспективы таргетной терапии глиом низкой степени злокачественности у детей. Успехи молекулярной онкологии 2019; 6 (2): 28–41. DOI: 10.17650/2313-805X-2019-6-2-28-418. Louis D.N., Perry A., Reifenberger G., von Deimling A., FigarellaBranger D., Cavenee W.K., et al. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol 2016; 131 (6): 1–18. DOI: 10.1007/s00401-016-1545-1Louis D.N., Perry A., Reifenberger G., von Deimling A., FigarellaBranger D., Cavenee W.K., et al. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol 2016; 131 (6): 1–18. DOI: 10.1007/s00401-016-1545-19. Tian Y., Rich B.E., Vena N., Craig J.M., Macconaill L.E., Rajaram V., et al. Detection of KIAA1549- BRAF fusion transcripts in formalin-fixed paraffin-embedded pediatric low-grade gliomas. J Mol Diagn 2011; 13 (6): 669–77. DOI: 10.1016/j.jmoldx.2011.07.002Tian Y., Rich B.E., Vena N., Craig J.M., Macconaill L.E., Rajaram V., et al. Detection of KIAA1549- BRAF fusion transcripts in formalin-fixed paraffin-embedded pediatric low-grade gliomas. J Mol Diagn 2011; 13 (6): 669–77. DOI: 10.1016/j.jmoldx.2011.07.00210. Schreck K.C., Grossman S.A., Pratilas C.A. BRAF Mutations and the Utility of RAF and MEK Inhibitors in Primary Brain Tumors. Cancers (Basel) 2019; 11 (9): 1262. DOI: 10.3390/cancers11091262Schreck K.C., Grossman S.A., Pratilas C.A. BRAF Mutations and the Utility of RAF and MEK Inhibitors in Primary Brain Tumors. Cancers (Basel) 2019; 11 (9): 1262. DOI: 10.3390/cancers1109126211. Lassaletta A., Zapotocky M., Mistry M., Ramaswamy V., Honnorat M., Krishnatry R., et al. Therapeutic and prognostic implications of BRAF V600E in pediatric lowgrade gliomas. J Clin Oncol 2017; 35 (25): 2934–41. DOI: 10.1200/JCO.2016.71.8726Lassaletta A., Zapotocky M., Mistry M., Ramaswamy V., Honnorat M., Krishnatry R., et al. Therapeutic and prognostic implications of BRAF V600E in pediatric lowgrade gliomas. J Clin Oncol 2017; 35 (25): 2934–41. DOI: 10.1200/JCO.2016.71.872612. Jones D.T., Hutter B., Jäger N., Korshunov A., Kool M., Warnatz H.J., et al. Recurrent somatic alterations of FGFR1 and NTRK2 in pilocytic astrocytoma. Nat Genet 2013; 45 (8): 927–32. DOI: 10.1038/ng.268Jones D.T., Hutter B., Jäger N., Korshunov A., Kool M., Warnatz H.J., et al. Recurrent somatic alterations of FGFR1 and NTRK2 in pilocytic astrocytoma. Nat Genet 2013; 45 (8): 927–32. DOI: 10.1038/ng.268